專利名稱：生產(chǎn)具有選定尺寸、形狀、形態(tài)和組成的聚合物顆粒的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般涉及形成顆粒的方法、設(shè)備和系統(tǒng)，在某些方面，涉及用于形成基本單分散和基于聚合物的顆粒的系統(tǒng)和方法。在一些情況下，本發(fā)明一般涉及生成具有預(yù)定形狀、尺寸、形態(tài)和/或組成的顆粒的方法，在一些情況下，本發(fā)明涉及能夠生成所述顆粒的微流體反應(yīng)器。
背景技術(shù)：
具有尺寸為5～1000μm的聚合物膠體廣泛地用于離子交換和色譜柱、各種生物和醫(yī)藥的應(yīng)用中，作為校準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)、調(diào)色劑、涂料和催化劑載體。在許多這些應(yīng)用中，顆粒尺寸和尺寸分布是關(guān)鍵性的。制備具有預(yù)定的表面和堆積性能的單分散亞微米尺寸聚合物珠體是沿用已久的方法。對比而言，合成具有窄尺寸分布的較大顆粒是綜合挑戰(zhàn)它或者是材料特殊，或者是耗時(即，它需要多個過程)，或者沒有提供充分窄的尺寸分布的所得顆粒。而且，傳統(tǒng)的聚合反應(yīng)中微珠形狀的控制通常是限于球形顆粒的制備。
近來在發(fā)展新微型制造技術(shù)和微反應(yīng)技術(shù)中的進步使得在反應(yīng)工程中出現(xiàn)了新機會。微反應(yīng)器提供了高的傳熱和傳質(zhì)速率、安全和快速合成并提供了開發(fā)新反應(yīng)途徑的可能性，這對于傳統(tǒng)反應(yīng)器是很困難的。
典型地，微流體方法輔助的聚合物顆粒的制備已經(jīng)通過兩級方法實現(xiàn)。在第一級中，單體或者液體聚合物被乳化以獲得具有窄尺寸分布的微滴。在下一級中，所得到的微滴在成批(即，非連續(xù))處理中硬化．舉幾個例子來講，為了流體輸送、產(chǎn)品制備、分析的目的，處理液體以形成所需構(gòu)形、分散體等的流體流已經(jīng)有良好的歷史記錄了。例如，采用被稱為毛細(xì)流體聚焦的技術(shù)可以生成單分散氣泡，直徑小于100微米。在該技術(shù)中，氣體被迫從毛細(xì)管流出進入到液浴中，該管放置在小孔上，外部液體流通過該孔收縮使氣體聚焦成為細(xì)射流，然后由于毛細(xì)管不穩(wěn)定性而分裂為氣泡。
微流體技術(shù)是涉及非常小規(guī)模的控制流體流的領(lǐng)域。典型地，微流體設(shè)備包含非常小的通道，在其中流體流被分支或者被安排使流體相互合并而將流體傳輸?shù)讲煌恢?，以在流體間產(chǎn)生層流、稀釋流體等。已經(jīng)對“芯片實驗室”微流體技術(shù)進行大量的研究，其中研究人員尋求在“芯片”上或者微流體設(shè)備上實施非常小規(guī)模的已知化學(xué)或生物反應(yīng)。另外，開發(fā)了在宏觀尺度上未必已知的利用微流體的新技術(shù)。以微流體尺度研究或開發(fā)的技術(shù)實例包括高通量篩分、藥物輸送、化學(xué)動力學(xué)測量，以及在物理、化學(xué)和工程領(lǐng)域的基本問題研究。
微流體反應(yīng)器在組合化學(xué)(其中希望能夠快速檢驗化學(xué)反應(yīng)、化學(xué)親和力或微結(jié)構(gòu)構(gòu)成)、生物化學(xué)和有機化學(xué)合成、催化劑快速篩分和無機顆粒合成(例如，硅石或半導(dǎo)體量子點)方面都表現(xiàn)出有前景的應(yīng)用?？焖賯鳠岷蛡髻|(zhì)、高產(chǎn)量和重復(fù)性導(dǎo)致已有化學(xué)反應(yīng)效率的提高，并允許人們探究在傳統(tǒng)反應(yīng)器中是難題的新的反應(yīng)途徑。
提供生產(chǎn)具有預(yù)定尺寸、形狀、形態(tài)和組成的聚合顆粒的方法是非常有利。這些顆粒能夠用于從藥物輸送、細(xì)胞研究、流式細(xì)胞術(shù)、色譜柱，催化劑和校準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)到很少被提及的許多應(yīng)用當(dāng)中。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供生產(chǎn)具有預(yù)定尺寸和/或形狀、和/或形態(tài)的聚合物顆粒的方法，所述方法包括以下步驟a)將包含能夠硬化的組分的第一流體注入到微流體通道中；b)將至少第二流體注入微流體通道中，促使第一流體在所述至少第二流體中形成流體微滴，促使流體微滴流過微流體通道，該微流體通道足夠長以使流體微滴在流過通道時硬化為預(yù)定尺寸和/或形狀的顆粒；和c)從微流體通道收集預(yù)定尺寸和/或形狀的硬化顆粒。
本發(fā)明還提供用于生產(chǎn)具有預(yù)定尺寸和/或形狀的聚合物顆粒的設(shè)備，所述設(shè)備包含微反應(yīng)器，具有包括一個或多個流體入口輸入的輸入端和微流體通道，所述微流體通道足夠長，以使位于微流體通道內(nèi)的流體微滴具有足夠長的停留時間來在微流體通道內(nèi)聚合；和微反應(yīng)器由合適材料制成，以使當(dāng)向微反應(yīng)器中注入含有可聚合成分的流體時，流體在微流體通道內(nèi)形成微滴。
附圖簡述現(xiàn)在將參考附圖來示例性描述根據(jù)本發(fā)明生產(chǎn)的微流體反應(yīng)器，其中

圖1a示出了微流體反應(yīng)器顯微圖；圖1b示出了孔中單體(液體2)的自聚焦和單體微滴的形成。中間水相含有染料；圖1c示出了單體微滴(苯乙烯，甲基丙烯酸氧丙基二甲基硅氧烷(MAOP-DMS)和三丙二醇二丙烯酸酯(TPGDA))體積隨水相和單體相流量比率的變化。單體相流量為0.04ml/h?？招姆柺潜P狀微滴；實心符號是球形微滴；圖1d示出了球形聚合物顆粒的尺寸分布，該顆粒通過在微流體反應(yīng)器中UV引發(fā)的單體微滴聚合而獲得。
圖1e示出了盤形聚合物顆粒的尺寸分布，該顆粒通過在微流體反應(yīng)器中UV引發(fā)的單體微滴聚合而獲得。
圖1f示出了棒狀聚合物顆粒的尺寸分布，該顆粒通過在微流體反應(yīng)器中UV引發(fā)的單體微滴聚合而獲得。
圖2示出了在微流體反應(yīng)器中通過UV引發(fā)聚合而產(chǎn)生不同形狀的聚合物顆粒的方法示意圖；
圖2a示出了生產(chǎn)聚合物微球體的示意圖；圖2b示出了生產(chǎn)聚合物橢圓體的示意圖；圖2c示出了生產(chǎn)聚合物盤狀體的示意圖；圖2d示出了生產(chǎn)聚合物棒狀體的示意圖；圖3(a)示出在微流體反應(yīng)器中通過UV引發(fā)聚合而獲得的球狀聚TPGDA顆粒的掃描電子顯微圖；圖3(b)示出在微流體反應(yīng)器中通過UV引發(fā)聚合而獲得的球狀聚TPGDA顆粒的典型膠體晶體陣列；圖3(c)示出在微流體反應(yīng)器中通過UV引發(fā)聚合而獲得的棒狀聚TPGDA顆粒；圖3(d)示出在微流體反應(yīng)器中通過UV引發(fā)聚合而獲得的盤狀聚TPGDA顆粒；圖3(e)示出在微流體反應(yīng)器中通過UV引發(fā)聚合而獲得的橢圓形聚TPGDA顆粒；圖4示出了不同組成的顆粒典型圖；圖4(a)示出了聚TPGDA顆粒的掃描電子顯微圖；圖4(b)是聚TPGDA顆粒的光學(xué)熒光鏡圖，以4-氨基-7-硝基苯并-2-氧雜-1，3-二唑(NBD)熒光染料標(biāo)記，λexc＝488nm；圖4(c)是與CdSe量子點混合的聚TPGDA顆粒的光學(xué)熒光顯微圖，λexc＝454nm；圖4(d)是包含與液晶4-氰基-4’-戊基二苯基(5CB)混合的聚TPGDA的微球體的偏振顯微圖。插圖示出了具有核-殼形態(tài)的聚合物-液晶微珠；圖4(e)是多孔聚TPGDA顆粒的掃描電子顯微圖；圖4(f)示出了羧化聚TPGDA-丙烯酸顆粒的掃描電子顯微圖；圖4(g)示出了生物共軛的聚TPGDA-丙烯酸顆粒的光學(xué)熒光顯微圖。
圖5示出了微流體裝置的一部分，該裝置用于生產(chǎn)核-殼或多核顆粒和具有不同形狀的顆粒；
圖6示出了微流體反應(yīng)器的光學(xué)顯微圖，該反應(yīng)器用于生產(chǎn)核-殼或多核顆粒和具有不同形狀的顆粒；圖7示出了形成核-殼微滴的光學(xué)顯微圖；圖8a示出了實驗(○)和計算(□)的同軸油單體射流的平均直徑作為連續(xù)相流速函數(shù)的變化圖；圖8b示出了實驗(○)和計算(□)的核-殼微滴平均直徑作為連續(xù)相流速的函數(shù)圖；圖9示出了在微流體流體聚焦裝置中獲得的微滴的核與核-殼微滴的尺寸分布；圖10a示出了核(○)、核-殼微滴(□)直徑和殼厚度(Δ)作為水流量函數(shù)的變化；圖10b示出了核(○)、核-殼微滴(□)直徑和殼厚度(Δ)作為單體流量函數(shù)的變化；圖10b示出了核(○)、核-殼微滴(□)直徑和殼厚度(Δ)作為油流量函數(shù)的變化；圖11示出了具有受控核數(shù)的核-殼微滴形成的示意圖；圖12示出了具有受控核數(shù)的核-殼微滴的光學(xué)顯微圖；圖12a示出了具有兩個核的核-殼微滴；圖12b示出了具有三個核的核-殼微滴；圖12c示出了具有四個核的核-殼微滴；圖12d示出了具有多核的核-殼微滴；圖12e示出了流經(jīng)微流體裝置下游通道的具有兩個核的核-殼微滴；圖12f示出了由同軸射流穩(wěn)定形成核-殼微粒。
圖13示出了具有多核的核-殼微滴和具有不同形態(tài)的微滴形成的擬相圖。
圖14示出了通過使微滴中TPGDA聚合得到的聚合物微珠的掃描電子顯微圖，其中所述微滴是在去除硅油后在圖13)中A、B、C、D狀態(tài)下分別獲得的。插圖示出了核-殼顆粒的橫截面。(f)是通過使具有三核的核-殼微滴聚合而獲得具有三核的聚TPGDA顆粒(圖6中狀態(tài)1)的截面。顆粒嵌入環(huán)氧膠中。標(biāo)尺是40μm；圖15示出了聚(乙二醇)二丙烯酸酯水凝膠顆粒的光學(xué)顯微圖，所述顆粒是在圖1所示設(shè)計的微流體裝置中由UV引發(fā)的聚合而合成的。
圖16示出了用于制備藻酸鹽凝膠顆粒的微流體裝置的光學(xué)顯微圖的部分光學(xué)顯微圖；圖17示出了圖16所示的微流體裝置中藻酸鹽凝膠顆粒形成的光學(xué)顯微圖；圖18示出了圖16所示的微流體裝置中獲得的藻酸鹽凝膠顆粒的光學(xué)顯微圖；圖19示出了圖18中所示藻酸鹽凝膠顆粒尺寸的變化；圖20示出了雙孔微流體裝置的示意圖；圖21示出了微流體流體-聚焦裝置中微滴形成的兩種不同機理的示意圖；圖21(a)示出了微流體流體-聚焦裝置的部分示意圖；圖21(b)示出了通過孔中兩個液線流體聚焦形成微滴的示意圖；圖21(c)示出了在孔中通過剪斷連續(xù)相而形成微滴的示意圖；圖22示出了在雙孔微流體流體-聚焦裝置中形成核-殼微滴和Janus微滴的示意圖；圖22(a)示出了在雙孔微流體流體-聚焦裝置中形成核-殼微滴示意圖；圖22(b)示出了在雙孔微流體流體-聚焦裝置中形成Janus微滴的示意圖；圖23示出了在雙孔微流體流體-聚焦裝置中形成不同數(shù)量微滴的示意圖；圖24示出了聚合之前和之后在雙孔微流體裝置中獲得的單體盤形微滴緊湊點陣光學(xué)顯微圖；圖24(a)示出了在雙孔微流體裝置中獲得的單體盤形微滴的二維點陣光學(xué)顯微圖；圖24(b)示出了通過光聚合在圖24(a)中微滴而獲得的盤形顆粒的二維點陣光學(xué)顯微圖；圖24(c)示出了通過光聚合在圖24(a)中微滴而獲得的盤形顆粒的二維點陣SEM圖；圖25示出了從在圖20的雙孔微流體裝置中生成的兩組微滴而獲得的滑移二維點陣的光學(xué)顯微圖；和圖26(a-c)示出了分散在水相中的包裹在單體液體中的水性TiO2顆粒的光學(xué)顯微圖。

發(fā)明內(nèi)容
定義本文所用的短語“芯片實驗室”是指含有微反應(yīng)器并能夠進行不同化合物的高效高產(chǎn)量合成的微裝置。
本文所用的短語“微反應(yīng)器”是指通過至少部分采用微技術(shù)和精密工程的方法制造的小型化的反應(yīng)系統(tǒng)。微反應(yīng)器內(nèi)部結(jié)構(gòu)如流體通道的特征尺寸典型的是從亞微米到亞毫米。
本發(fā)明的一些方面涉及包括一個或多個微流體部件的設(shè)備，例如，一個或多個微流體通道，其可用于產(chǎn)生流體微滴和/或顆粒。本文所用的“微流體”是指包括至少一個流體通道的設(shè)備，該通道具有小于約1mm的橫截面尺寸，且通道的長與最大橫截面尺寸的比率至少為10∶1，本文所使用的“微流體通道”是符合這些標(biāo)準(zhǔn)的通道。通道的“橫截面尺寸”是垂直于通道內(nèi)流體流動方向上測定的。
本文所用的術(shù)語“通道”是指能夠在基材上或基材中至少部分引導(dǎo)液體流動的特征。通道可以具有任意的橫截面形狀(圓狀、橢圓形、三角形、不規(guī)則形、正方形或矩形等等)，且至少部分被覆蓋。通道還可以具有至少約10∶1的長寬比(長度與平均橫截面尺寸之比)。
當(dāng)使用術(shù)語“單分散”時，是指以下情況。如果至少90％的分布在中值尺寸的5％以內(nèi)，可認(rèn)為顆粒的分散是單分散的(Particle Size Characterization，SpecialPublication 960-961，January 2001)。
微流體反應(yīng)器使用液體介質(zhì)，其可沿微反應(yīng)器的通道移動。
本發(fā)明公開了采用“芯片實驗室”合成聚合物顆粒的通用方法，所述顆粒具有預(yù)設(shè)尺寸、形狀、形態(tài)和組成。這種新方法的固有特征是能夠以固態(tài)捕集高度不平衡形狀和形態(tài)的固液滴，該液滴在微通道的受限幾何形狀內(nèi)獲得和/或通過介入介質(zhì)(intervening medium)流動作用而獲得。發(fā)明者通過合成高度單分散聚合物微球體證實了本方法的多功能性，其中所述微球體具有不同形狀、形態(tài)和結(jié)構(gòu)，包括圓球體、橢圓珠、半球體、中空顆粒、多孔珠、核-殼顆粒、盤狀體和棒狀體。
本文公開的本發(fā)明提供一種用于生產(chǎn)具有預(yù)選形狀和/或尺寸的聚合物顆粒的方法。該方法包括以受控流量將包含可聚合組分的第一液體注入到微流體通道中，并在控制流量下將第二流體注入微流體通道中，其中第二流體與第一流體不混溶，以使第一流體在微流體通道中形成微滴。微流體通道具有預(yù)選尺寸，以提供預(yù)選尺寸和形狀的微滴。在第二流體中的第一流體的微滴混合物被注入到縱向通道的第一輸入端，該通道足夠長以使微滴在縱向通道中具有足夠的停留時間，使得它們聚合成具有預(yù)選尺寸和形狀的顆粒。在縱向通道的第二輸出端收集具有預(yù)選尺寸和形狀的聚合微滴。
在本方法中，可聚合組分是單體、低聚物或液體聚合物。作為替代，第一液體可以是氣體，可聚合組分是單體、低聚物或液體聚合物。
使用以上方法，本發(fā)明者合成了用熒光染料改良、摻雜無機納米顆粒(磁性納米顆粒、金屬納米顆粒或半導(dǎo)體量子點)以及與液晶混合的聚合物和共聚物微珠。得到的顆?？梢宰陨韱为毷褂?例如，用于生物標(biāo)記或生物分離)或作為制造具有周期結(jié)構(gòu)、組分和功能的復(fù)合材料結(jié)構(gòu)單元。
參考圖1a，生產(chǎn)具有預(yù)定形狀和/或尺寸的聚合物顆粒的設(shè)備通常如120所示，并包括具有輸入端124和輸出端部分132的微反應(yīng)器122，所述輸入端124包含三個獨立的輸入126、128和130，而所述輸出端部分132與包含長管138的微流體通道136的輸入134相連。管138包含輸出端140。管138的長度足夠長，以使位于微流體通道136內(nèi)的流體微滴能夠在微流體通道內(nèi)聚合。
通道的高度為10-200μm，而孔寬為15-100μm。使用兩個數(shù)字控制注射泵，將表面活性劑(十二烷基硫酸鈉，SDS，2wt％)的水溶液150導(dǎo)入到外通道126和130，將液體單體152導(dǎo)入到內(nèi)通道128并且使用兩個數(shù)控注射泵(Harvard ApparatusPhD2000)。在改變?nèi)魏瘟鲄?shù)后，系統(tǒng)至少需要3分鐘平衡。水150和單體152液體在孔里上游形成界面。單體細(xì)流的頂端在孔里破裂，并釋放出單體微滴(圖1b)。單體微滴在下游通道后的波形微流體通道138內(nèi)聚合(圖1a)。使用PhotometriesCoolSNAR ES(Roper Scientific)的具有高速照相機的Olympus BX51光學(xué)顯微鏡來捕捉圖像，并使用Olympus圖像分析軟件來測定單體微滴和聚合物顆粒的尺寸。
許多非極性單體三丙二醇二丙烯酸酯(TPGDA)、乙二醇二丙烯酸酯(EGDMA)二甲基丙烯酸氧丙基二甲基硅氧烷(MAOP-DMS)、三丙烯酸季戊四醇酯(PETA-3)、四丙烯酸季戊四醇酯、二乙烯基苯(DVB)和它們與其它單體或多種添加劑的混合物被用于在聚氨酯微流體反應(yīng)器中微滴的形成。
圖1b示出了微流體裝置中產(chǎn)生的高度單分散的DVB微滴。圖1c示出了對于TPGDA、MAOP-DMS和DVB單體，微滴體積隨水溶液/單體相流量比增加而降低。微滴形狀還依賴于流量比當(dāng)流量比不超過50-60時，形成類盤狀體微滴(即，它們的直徑超過微流體通道的高度)(圖1c空心標(biāo)記)，而在高流量比時，獲得球形微滴(實心標(biāo)記)。盤狀體體積依賴于單體的宏觀特性(粘性和單體與水相的表面張力)；然而對于高的流動比，這個差別較不重要。觀察到有多個微滴形成的位置，其中形成了具有不同尺寸和多分散性的微滴在孔內(nèi)(中等流量的液體，形成中等尺寸的微滴)；在孔后部，但接近孔(低流量，在“滴落”狀態(tài)下緩慢形成大微滴)；在孔后部，且遠(yuǎn)離孔(“噴射”狀態(tài)，快速形成小微滴)。
在這個實施例中，單體相流量在0.01ml/h-0.35ml/h范圍內(nèi)產(chǎn)生了高度單分散微滴。在這些結(jié)果的基礎(chǔ)上，對于特定幾何形狀的微流體裝置(通道寬度和形狀，孔的高度和寬度)，可以產(chǎn)生具有特定尺寸和單分散性的模型單體微滴的表面能。
UV引發(fā)單體微滴的聚合(UVAPRINT 40C/CE，Dr.K.Hnle GmbHUV-Technologie，Germany，λfrom 330 to 380 nm，400 W)。以(3.5±0.5 wt.％)的濃度將UV-引發(fā)劑光引發(fā)劑1-羥基環(huán)氧己基苯基酮引入到的單體中。只有波狀的微通道(圖1a)暴露在UV輻射下。聚合時間由微滴流量控制典型的為3-800s，且顆粒產(chǎn)生速度為250個顆粒/s。具有15-200μm尺寸的微珠在出口處在水溶液中收集(通過改變微通道幾何形狀可以進一步降低微球體的尺寸)。單體的轉(zhuǎn)化接近為100％。
原位聚合防止了微滴合并，并能夠生成單分散固體珠。微球體的多分散性(定義為標(biāo)準(zhǔn)偏差σ除以平均顆粒直徑D)不超過3％(多分散系數(shù)小于1.005)。
圖2a-2d示出了生產(chǎn)具有不同形狀微滴的微流體反應(yīng)器。無變形微滴的直徑(d)與孔后通道尺寸(如圖1中)的關(guān)系決定了微滴的形狀。當(dāng)d值大于至少一個通道尺寸時形成非球形微滴。在圖2a中，對于w＞d和h＞d(w和h分別為通道的寬度和通道的高度)，微滴獲得球形。在連續(xù)相的高流量下，球形微滴呈現(xiàn)橢圓形(圖2b)。對于w＜d和h＞d，微滴呈現(xiàn)盤形(圖2c)，和對于w＜d，h＜d，微滴呈現(xiàn)棒形(圖2d)。這些非球形微滴的長寬比可以方便地通過改變微滴體積和微流體流體-聚焦裝置的尺寸之間的比率而改變。
參考圖2的示意圖，圖3(a，c-e)示出了具有不同形狀(球體、棒體、盤狀體和橢圓體)顆粒的典型SEM圖。微滴的形狀在微流體反應(yīng)器的蜿蜒通道中以固態(tài)被捕集(圖1a)。微球體、盤狀體和棒體是高度單分散的(圖1(d-f))。聚合物微球體的高單分散性允許膠體晶體的形成(圖3(b))。顆粒體積比相應(yīng)的微滴體積稍小(約5-7％)，防止顆粒在蜿蜒通道中堵塞。
微流體通道中微滴相對流量是控制顆粒形狀的第二個因素。例如，在水相流量為0.96cm/s(流量比8.3)時，球形(微滴)轉(zhuǎn)化為橢圓體，且得到的微珠具有“蛋狀”結(jié)構(gòu)(圖3b)。同樣，盤狀體可轉(zhuǎn)化成橢圓盤狀體。
圖4示出了在微流體反應(yīng)器中聚合而成的具有不同組成的球形聚TPGDA微球體的典型SEM圖。聚合物顆粒的直徑為15-200μm，且其可以通過改變微反應(yīng)器的設(shè)計和/或微滴生成的流體動力條件而進一步改變。染料標(biāo)記的聚合物顆粒通過使UV、可見光或近IR標(biāo)記的單體與寄主單體共聚而合成(Pham，H.；Gourevich，I.；Oh，J.K.；Jonkman，J.E.N.；Kumacheva，E.；A Multidye Nanostructured Material forOptical Data Storage and Security Data Encryption.Advanced Materials 16，516-520(2004))。圖2b示出了通過0.01％熒光染料標(biāo)記單體，4-氨基-7硝基苯并-2-氧雜-1，3-二唑甲基甲基丙烯酸酯(NBD-MMA)與TPGDA共聚而生成的微球體的光學(xué)熒光顯微圖(Kalinina，O.；Kumacheva，E.；A″Core-shell″Approach to Producing 3DPolymer Nanocomposites.Macromolecules 32，4122-4129(1999))。而且，通過使與半導(dǎo)體、金屬或磁性納米顆?；旌系腡PGDA聚合而得到雜化聚合物無機微珠。圖4c示出了經(jīng)0.3ppm的4.0nm大小的CdSe量子點摻雜的微球體光學(xué)熒光顯微圖，所述量子點由三正辛基膦和三正辛基氧膦的混合物覆蓋(Murray，C B.，D J Norris，M GBawendi，J.Am.Chem.Soc.1993，115，8706)。液晶(LC)聚合物復(fù)合微珠是通過使與4-氰基-4′-戊基二苯基(5-20wt％)混合的TPGDA聚合而合成。圖4d示出了LC-聚合物珠的極化顯微圖。當(dāng)聚合很快時，低分子晶體均勻的與聚TPGDA混合，然而，當(dāng)聚合(或微滴流量)慢時，LC被分隔到微球體核中，而聚合物形成殼(圖4d，插圖)。TEM圖表明納米顆粒在聚合物珠中保持良好的分散，且更重要的是，如圖4c所示，在聚合物點陣基質(zhì)中保持了它們的熒光。通過混合鄰苯二甲酸二辛酯(dioctylphalate)(DOP)和TPGDA(1/4wt.比率)、使TPGDA聚合、然后用丙酮去除DOP，從而合成多孔微球體。在圖4e中，微球體中孔尺寸約為0.90μm.I。
共聚物顆粒通過不同單體共聚而合成。例如，帶有羧基或氨基基團的微球體(對進一步的生物耦聯(lián)重要)通過TPGDA分別與丙烯酸(AA)或丙烯酸氨基酯共聚而獲得。圖4f示出了聚(TPGDA-AA)微球體通過光聚合而合成。TPGDA與5wt％的AA混合。珠體的多分散性小于2％。丙烯酸的表面濃度為12.3mol％。
共聚物微珠表面上的羧基基團量足以使生物分子固定。在微流體反應(yīng)器中合成的聚(TPGDA-AA)顆粒的生物耦聯(lián)是用異硫氰酸熒光素共價標(biāo)記的牛血清白蛋白(FITC-BSA)來證實的。生物耦聯(lián)的獲得首先要通過將FITC-BSA在30℃加到在pH＝6.0的磷酸鹽緩沖液中聚合物顆粒上1h。這個步驟之后，1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳二亞胺氫氯化物被加入到具有FITC-BSA的聚(TPGDA/AA)微珠分散體；然后系統(tǒng)在30℃混合1h。在聲波處理和沉淀得到的微珠后重新將它們懸浮在去離子水中。做一系列對照實驗來證明FITC-BSA附著在微珠表面上我們加熱具有(i)FITC-BSA，、(ii)EDC和(iii)EDC和FITC-BSA的微珠。只有在(iii)的情況下，熒光FITC-BSA附著在微珠表面。圖4g示出了典型的使用微流體反應(yīng)器合成并與FITC-牛血清白蛋白耦聯(lián)的共聚物微珠的熒光顯微圖。
其它無機化學(xué)品如無機顏料可以加入到可聚合液體流中，以使它們結(jié)合到最終顆粒中。流體還可以包含具有預(yù)選磁性的無機顆粒、或具有預(yù)選電和/或半導(dǎo)體性質(zhì)的無機顆粒、或具有希望的導(dǎo)電性質(zhì)的無機顆粒，以使這些類型的顆粒結(jié)合到具有預(yù)選尺寸、組成、形態(tài)和形狀的聚合物顆粒中。
最終顆粒還可以具有結(jié)合到其中的碳納米管。另外，聚合物顆?？梢陨a(chǎn)為具有不可聚合的液體，該液體結(jié)合到可聚合流體中以使該液體結(jié)合入顆粒。例如，不可聚合液體是液晶。
顆粒還可以生產(chǎn)為具有生物相容性的產(chǎn)物，如結(jié)合到可聚合流體中的淀粉、含有3-羥基丁酸酯及其衍生物的聚合物、含有3-戊酸酯及其衍生物的聚合物、蛋白質(zhì)、核酸(DNA，RNA)、氨基酸肽、脂質(zhì)體、磷酸鹽、多糖、藥物和它們的衍生物。
可以對微流體裝置中的微滴施加外場來改變微滴形狀和組成。外場可以是磁場、電場、光或其它一些形式的輻射。
連續(xù)相/點陣基質(zhì)流體可以是水、無機化學(xué)品或表面活性劑或聚合物或其它有機化學(xué)品的水溶液、或非極性油液體，如油或表面活性劑或聚合物的油溶液。單體或低聚物可以是具有一個或多個乙烯基基團的含有乙烯基的單體、具有一個或多個丙烯酸酯基團的含有丙烯酸酯的單體、具有一個或多個酰胺基團的含有酰胺的單體。流體可以含有反應(yīng)性化學(xué)品，其會導(dǎo)致在兩種流體間的表面上的反應(yīng)。管中流體的聚合可以通過化學(xué)反應(yīng)、UV或等離子體輻射或通過施加電場來進行。
圖5示出了在155處，微流體反應(yīng)器的另一個實施方案的部分示意圖，所述微流體反應(yīng)器用于生產(chǎn)聚合物膠囊或核/殼結(jié)構(gòu)和具有不對稱形狀的顆粒。圖6示出了整個微流體反應(yīng)器的光學(xué)顯微照片，其部分結(jié)構(gòu)如圖5所示。在圖5中，有三種液體A、B和C供給微流體流體聚焦裝置。重要的是，相鄰液體是不混溶的，且至少其中的一種如液體B含有可聚合組分。所使用液體的典型例子為水、單體和油液體。典型地，將2wt％的十二烷基硫酸鈉(液體C)162注入到兩個外通道156，單體相(液體B)166和油(液體A)164注入到內(nèi)通道。
當(dāng)沿微流體裝置155的長軸169方向作用的壓力梯度迫使三種液體進入窄孔168時，單體流164從PU模的頂壁和底壁離開，這是由于水相162對PU彈性體的較強親和力和高加速外部相的強收縮。因而，連續(xù)水相包圍單體-油線，其為圓形橫截面。同軸油-單體射流延伸到下游通道，并破碎成片段。在界面張力的作用下，這些片段獲得了球形，并形成核-殼微滴(圖7)。微滴中單體單元是通過在微流體通道內(nèi)將它們暴露于UV輻射下聚合的(圖6)。
在這個實施例中，由于Rayleigh-Plateau流體動力不穩(wěn)定性，從液體圓柱形射流形成微滴在界面張力作用下，射流對波長比其圓周大的擾動變得不穩(wěn)定，并且通過破裂為球形片段而降低它的表面積。平衡區(qū)域同軸射流的平均直徑d通過連續(xù)方程計算，d＝[(4/□)(Qdrop/vx，cont)]1/2(1)，其中vx，cont是管道中心連續(xù)相的流速，vx，cont＝1.5Qcont/Achannel，Qdrop和Qcont分別是微滴和連續(xù)相的流量，而Achannel是下游通道的橫截面積。通過射流破裂形成的微滴直徑d0由界面毛細(xì)管波長值決定，口破裂，d0＝(1.5λbreakupd2)1/3(2)，其中，界面毛細(xì)管波長是在同軸射流破裂為微滴之前同軸射流內(nèi)的最后波的長度。圖8示出了隨連續(xù)液相流量增加(單體和油相流量是恒定的)，射流直徑和核-殼微滴直徑的變化。同軸射流的平均直徑在10-80μm變化，與從方程(1)計算的值一致(圖8，上部)。核-殼微滴平均直徑在20-150μm變化(圖8，底部)，接近從方程(2)獲得的d0值。
微滴核和核-殼微滴都具有很高的單分散性(圖9)。核的尺寸、殼的厚度和核-殼顆粒的尺寸可以通過改變一種液體的流量同時保持其它兩種液體流量不變而精確控制(圖10)。
圖11示出了具有多核的微滴獲得方法圖。每個微滴的核數(shù)是通過改變液體相對流量來控制的我們改變界面毛細(xì)管波長λm和λo，并使毛細(xì)管波(波動)相位相互改變。采用這種方式，我們產(chǎn)生了具有不同核數(shù)(n)的核-殼微滴。當(dāng)單體和油線的界面毛細(xì)管波長λm和λo29值分別接近且“同相”時，同軸射流的破裂生成具有位于微滴中心的單油核微滴。當(dāng)毛細(xì)管波長“相位移”時，核相對于微滴中心不對稱排列；這種結(jié)構(gòu)在光聚合過程中不會松弛。
圖12示出了如圖11所示生成具有不同油核數(shù)的獨立的單體微滴的典型光學(xué)顯微圖，同軸射流破裂為核-殼微滴，每個微滴具有兩個核。流體核在它們被單體殼吞沒時不會結(jié)合。
使用流體動力條件的三“相”圖，生成具有不同形態(tài)的核-殼微滴。為了達到圖13中三相圖(即，三個變量的和是恒定的，并等于1)要求，我們在每個軸上繪制特殊液體(水，油或單體相)流量與三種液體總流量的比率。我們通過使用Qo′＝240Qo，Q′m＝120Qm，Qtotal＝Qo′+Q′m+Qw，覆蓋了該圖上整個范圍的流量比率，其中Q′o、Q′m和Qw是油、單體和水相的流量。
在單體微滴演變的早期階段(并在油微滴接近完成出現(xiàn)之后)，射流破裂生成具有鄰近油微滴表面的小單體內(nèi)含物的微滴(區(qū)域A)。在單體微滴形成的后期階段，單體內(nèi)含物尺寸逐漸增加(區(qū)域B)。最終，具有典型核-殼形態(tài)的單核微滴在很寬范圍內(nèi)的液體流量比率中發(fā)展(區(qū)域D)。在油微滴發(fā)展的早期階段，射流破裂生成具有接近單體微滴表面的小油內(nèi)含物的微滴(區(qū)域C)。微滴形態(tài)還可以通過流量比率Qo`/Qtotal`的降低控制在這些條件下，核-殼微滴內(nèi)的油核關(guān)于微滴中心是方向偏離的(區(qū)域E)。具有多核的微滴在狀態(tài)F-I中得到。
具有不同形狀和形態(tài)的聚合物顆粒是通過單體在核-殼微滴內(nèi)原位光聚合并在某些條件下用丙酮去除硅油而獲得的。聚合時間通常為2-800s。單體轉(zhuǎn)化為聚合物接近100％。與相應(yīng)的微滴比較，聚合后微滴的尺寸降低約5-7％。在波形通道中沒有發(fā)生聚合顆粒堵塞。微流體反應(yīng)器的生產(chǎn)率為200-1000s-1。顆粒多分散性不超過2.5％，接近相應(yīng)的微滴多分散性。
圖14(a-f)示出了聚TPGDA顆粒的典型SEM圖。斜截微球體、半球體、具有“孔”的顆粒和球形膠囊(圖14(a-e))分別從在圖13中三相圖的A、B、C和D區(qū)域得到的顆粒而獲得。具有三核的微球體(圖14f)通過在區(qū)域I中得到的顆粒聚合而獲得。與微滴形態(tài)的熱動力學(xué)驅(qū)動控制相比，在我們的研究中，獲得具有各種形狀和形態(tài)的顆粒不需要改變液體的宏觀性能(例如，他們的粘度和界面張力)。
在圖1中的微流體反應(yīng)器中獲得聚(乙二醇)二丙烯酸酯的聚合物水凝膠。與非極性單體相比，在這種情況下，微流體反應(yīng)器用PDMS制造。將硅油中的表面活性劑Span-80(粘度5cSt)溶液導(dǎo)入外通道，而將表面活性劑十六烷基三甲基溴化銨、聚(乙二醇)二丙烯酸酯和光引發(fā)劑2-羥基-2-甲基苯丙酮的水溶液供給到中心通道。
這些液體流過孔后形成微滴。然后，微滴中聚(乙二醇)二丙烯酸酯通過將流經(jīng)波形通道的微滴暴露在UV輻射下而光交聯(lián)。微凝膠顆粒的多分散性低于2％(圖15)。
本發(fā)明涉及通過使用離子締合而在微流體反應(yīng)器的另一個實施例中快速制備單分散水凝膠珠。水凝膠珠的尺寸為10-1000微米。水凝膠顆粒的尺寸可以通過改變?nèi)芤簼舛取⒁后w流量和液體流量比率以及微流體裝置設(shè)計而方便地控制。
用于制備水凝膠珠的代表性材料是生物聚合物，如蛋白質(zhì)和多糖，如藻酸鹽和脫乙酰殼多糖。圖16示出了在171處部分微流體反應(yīng)器的示意圖。將由單體、低聚物或聚合物或它們的溶液(液體A)190組成的流體供給到中心通道176。典型聚合物包含藻酸鹽或脫乙酰殼多糖(chitosane)。將交聯(lián)劑溶液(液體B，通常為CaCl2溶液)188供給到通道190兩側(cè)的中間通道174。將連續(xù)相(液體C，通常為礦物油)186供給到外通道172。在相應(yīng)管道182和176出口，液體A和B混合形成溶液，當(dāng)該液體流經(jīng)位置178時，被從通道180排出的液體C剪切，使混合溶液破碎為微滴。在下游通道184中，這些微滴形成微凝膠珠。
圖17示出了在下游通道184中微凝膠珠的形成。這些微凝膠顆粒的多分散性大約為2-3％，并在反應(yīng)器出口收集時是穩(wěn)定的，如圖18所示。微凝膠顆粒的尺寸是通過改變連續(xù)油相的流量來控制的。圖19示出了顆粒尺寸對連續(xù)油相流量的圖。典型地，微凝膠顆粒的尺寸為約15-約250μm圖20是雙孔微流體裝置201的示意圖。流體由微流體裝置方向從左流到右。將兩種不混溶液體A198和B196分別供給到微流體裝置的中心和外通道194和192。當(dāng)受迫流經(jīng)孔202時，液體A198線以類似于圖1a中的方式形成分散在液體B中的微滴。與液體B不混溶的液體C208從微流體裝置兩側(cè)經(jīng)通道206供給。液體C可以與液體A不同或相同。當(dāng)液體A、B和C受迫流經(jīng)第二孔212進入微流體通道214時，液體C形成分散在液體B中的微滴，或液體C成為連續(xù)相，而液體B吞沒液體A的微滴，或液體A和B形成Janus微滴。Janus微滴或顆粒是由兩個不同半球體結(jié)合成球體而形成的。
圖21a和21b是使用圖1的微流體反應(yīng)器120通過兩種不同機理形成微滴的說明示意圖。不混溶的液體L1和L2(例如，油和水相)受迫進入窄孔。圖21a示出了供給到中心通道的液體通過流體-聚焦機理生成微滴的代表性示意圖。在這種機理中，供給到外通道的連續(xù)相具有比分散劑相更高的濕潤微流體裝置材料的能力。圖21b是供給到外通道的液體在孔邊角處通過剪切機理而生成微滴的示意圖。在這種機理中，分散相具有比連續(xù)相更高的濕潤微流體裝置材料的能力。
圖22a和22b示出了圖20中微流體反應(yīng)器201實施方案中的微滴形成。圖22a中，液體L3可以與液體L2相同或不同，但應(yīng)該與液體L1不同。液體L1和L2不混溶，并具有適中的界面張力。當(dāng)液體L1和L2通過第一孔202時，在液體L1連續(xù)相中的液體L2微滴形成。在注入液體L3后，液體L1吞沒液體L2以形成核-殼微滴，而液體L3成為連續(xù)相。在圖22b中，微滴生成過程與圖22a中的類似，但液體L1和L2不混溶，并具有高的界面張力。L3與L1和L2都不同。在這些條件下，液體L2和L3形成由部分液體L2和L3組成的Janus球形微滴。
圖23示出了使用圖20的裝置201形成兩組微滴230和232的示意圖，根據(jù)選擇的工藝條件，所述兩組微滴230和232在尺寸和/或組成上可以不同或類似，或者在尺寸和組成上都非常不同。第一組微滴232通過使兩種不混溶液體L1和L2流過第一孔202而產(chǎn)生。當(dāng)供給到中心通道(L2)194的液體比供給到中間通道192的連續(xù)相液體L1具有更低的微流體裝置材料潤濕性時，它形成分散在L1中的微滴。然后，這種分散體受迫流經(jīng)第二孔212。同時，液體L3從外通道208供給到微流體裝置。如果液體L3具有比L2更低的微流體裝置材料潤濕性，它會形成第二組分散在L1中的微滴。這些微滴可以與由L2形成的微滴具有相同或不同的尺寸和組成。
圖24示出了二甲基丙烯酸氧丙基二甲基硅氧烷(MAOP-DMS)微滴的二維點陣光學(xué)顯微圖和SEM圖。分別以0.0030ml/hr和0.1000ml/hr的流量將濃度為2wt％十二烷基硫酸鈉水溶液和與3.5±0.5wt％1-羥基環(huán)己基苯基酮混合的MAOP-DMS引入以聚氨酯制造的微流體裝置(圖1)中。當(dāng)兩種液體受迫流過孔時，MAOP-DMS形成微滴。微滴流量比連續(xù)相流量低，它們開始堆積為二維滑移點陣，具有高度的序列性和對稱性。典型地，與微流體裝置壁平行排列的柱數(shù)為高達20。圖24a示出了MAOP-DMS微滴的典型點陣(圖24(a))。點陣暴露在UV輻射下30-60s，聚合為MAOP-DMS。在固化后，微滴收縮約5-7％，并得到如圖24(b)中所示的形狀。盤狀體的體積分?jǐn)?shù)從99.5％減小到92.4％。圖24(c)示出了聚(MAOP-DMS)盤狀體的典型SEM圖，長寬比為3.50。微滴的2D點陣的高度周期性結(jié)構(gòu)在固態(tài)中保持。圖25示出了在如圖20所示的雙孔微流體裝置中生成的二元點陣的光學(xué)顯微圖。
在如圖20所示設(shè)計的微流體裝置中生成二元點陣，在圖23示意圖之后。圖25示出了從硅油和己烷微滴獲得的典型點陣。無形變直徑為95-400μm的己烷微滴包含熒光染料，并表現(xiàn)為黑色。無形變直徑為90-250μm的硅油微滴表現(xiàn)為較輕的微滴。連續(xù)相(L3)是由十二烷基硫酸鈉水溶液形成的。通過改變?nèi)N液體的流量，點陣的結(jié)構(gòu)可以細(xì)微的調(diào)節(jié)。液體的流量具有三方面的作用它們控制微滴的尺寸，它們決定微滴生成的頻率，且它們決定下游通道中不同組的微滴的堆積能力。
圖26示出了圖20中微流體裝置201實施方案中核-殼微滴形成。1-5％濃度的TiO2的水分散體是在2wt％SDS或0.1wt％CTAB溶液中獲得的。將該分散體供給到中心通道(液體A)。單體TPGDA供給到側(cè)通道(液體B)。當(dāng)液體A和B受迫通過第一孔后，水包裹TiO2顆粒的微滴形成。通過外通道注入濃度為2wt％的SDS水溶液(液體C)，且迫使液體A、B和C通過孔，導(dǎo)致包裹TiO2顆粒的TPGDA微滴形成，其分散在SDS水溶液中。
用于制造微流體反應(yīng)器的兩種材料是Sylgard 184 PDMS(Dow Corning，通常用在軟平板印刷術(shù)中)和彈性聚氨酯共聚物。彈性聚氨酯共聚物的典型組成(PU-5，重量比AirthaneR PET 60D/聚(乙二醇)，Mn＝400/丙三醇100/20.70/2.07)。該聚合物有類似Sylgard 184 PDMS(Dow Corning，通常用在軟平板印刷術(shù)中)的透明度，并提高了拉伸強度和抗撕裂性。聚氨酯模的機械性能和透明度與PDMS的相近；然而，SDS溶液與模表面的接觸角是85°，與其成對照的是在PDMS表面上測量的100°的接觸角。
親水性單體微滴在由聚(二甲基硅氧烷)制造的疏水性微流體反應(yīng)器中生成和聚合。非極性單體微滴在聚氨酯微流體反應(yīng)器中生成和聚合。用于制造微流體反應(yīng)器的聚氨酯聚合物通過將一種或多種具有數(shù)均分子量為300-30,000道爾頓的多元醇與具有兩個或多個官能團的一種或多種異氰酸酯以及添加劑混合而制備，其中所述添加劑包含至少一種交聯(lián)劑和至少一種催化劑。
多元醇可以是直鏈或支鏈多醚，即通過烯化氧聚合加成生成的聚醚，如具有至少兩個官能羥基基團的環(huán)氧丙烷、環(huán)氧乙烷、環(huán)氧丁烷、四氫呋喃、環(huán)氧丁烷、表氯醇或氧化苯乙烯。聚氨酯可以具有一種多元醇，所述多元醇是具有至少兩個官能羥基基團的直鏈或支鏈聚酯，該產(chǎn)物可以通過多官能羧酸和羥基化合物縮聚獲得，或通過環(huán)酯開環(huán)聚合獲得。
聚氨酯可以具有一種多元醇，所述多元醇是具有至少兩個官能羥基基團的直鏈或支鏈聚碳酸酯，該物質(zhì)可以通過二醇(如1，4-丁二醇和/或1，6-己二醇)與數(shù)均分子量為800-5000道爾頓的二芳基碳酸酯(如碳酸二苯酯)、碳酸二烷基酯(如碳酸二甲酯或光氣)反應(yīng)而生成。聚氨酯可以具有帶至少兩個官能羥基基團的聚二烯多元醇，且聚二烯是聚丁二烯和聚異戊二烯。多元醇可以是具有至少兩個官能羥基基團的氫化聚二烯多元醇，聚二烯是聚丁二烯和聚異戊二烯或它們的衍生物。
多元醇可以是具有至少兩個官能羥基基團的聚烯烴，聚烯烴是聚乙烯、聚丙烯、聚丁烯、聚己烯、聚辛烯和它們的共聚物。多元醇可以是具有至少兩個官能羥基基團的聚環(huán)烯烴多元醇。多元醇可以是具有至少兩個官能羥基基團的聚硅氧烷多元醇，即甲醇(羥基)封端的聚硅氧烷，其中聚硅氧烷是含有硅氧烷單元的均聚物或共聚物。多元醇可以是含有鹵素例如氟化物、氯化物、溴化物并且具有至少兩個官能羥基基團的脂族多元醇，即甲醇(羥基)封端的氟化物多元醇，其是含有氟化物單元的均聚物或共聚物。多元醇可含有氮、磷酸鹽、硅、硫、硼、金屬元素，并具有至少兩個官能羥基基團，如甲醇(羥基)封端的多元醇。
如上面提到的，用于制造微流體反應(yīng)器的聚氨酯聚合物是通過混合一種或多種數(shù)均分子量為300-30,000道爾頓的多元醇、或一種或多種異氰酸酯而制備的。異氰酸酯可以是在其分子中具有兩個或多個異氰酸酯基團的化合物。分子骨架可以是芳基的、脂族的或脂環(huán)族的。
異氰酸酯可以是甲苯二異氰酸酯(TDI)、二苯基甲烷二異氰酸酯(MDI)、萘二異氰酸酯(NDI)、亞苯基二異氰酸酯(PDI)、異佛爾酮二異氰酸酯(IPDI)、己烷二異氰酸酯(HDI)、四亞甲基二異氰酸酯、氫化二苯基甲烷二異氰酸酯(亞甲基雙(環(huán)己基-4-異氰酸酯)，HMDI)、環(huán)己烯二異氰酸酯、三甲基環(huán)六亞甲基二異氰酸酯(trimethylhexamthylene diisocyanate)、三苯基甲烷三異氰酸酯、四亞甲基二異氰酸酯、甲基亞戊基二異氰酸酯、十二亞甲基二異氰酸酯、1-異氰酸基-3，3，5-三甲基-5-異氰酸甲基環(huán)己烷、三-(4-異氰酸苯基)-硫代磷酸酯、聚合異氰酸酯。異氰酸酯可以是包含至少兩個異氰酸酯基團的預(yù)聚物，其由上文列舉的異氰酸酯與上文和下文列舉的多元醇、或下文列舉的聚胺來制備，不按化學(xué)計量比率。
交聯(lián)劑/鏈擴展劑可以是具有70-500分子量以及至少兩個羥基基團的脂肪族或芳香族多元醇。多元醇包括但不限于乙二醇、1，4-丁二醇、丙三醇、三甲醇丙烷、無水山梨糖醇、蓖麻油及其衍生物、大豆油及其衍生物、對苯二酚、雙(羥乙基)對苯二酚、間苯二酚、臨苯二酚、2，2-雙(4-羥苯基)丙烷(雙苯酚A)。
交聯(lián)劑/鏈擴展劑可以是具有70-500分子量和至少兩個氨基基團以及肼或水合肼的脂肪族或芳香族聚胺。聚胺可以包含二氨基二苯甲烷、間亞苯基二胺、，3，3′-二氯-4，4′-二氨基-二苯基甲烷(MBOCA)、3，5-二氨基-4-氯-苯甲酸酯(benzoat)、二乙基甲苯二胺(DETDA)、1，2-乙烷二胺、1，6-己二胺、1-氨基-3，3，5三甲基-5-氨甲基-環(huán)己烷(異佛爾酮二胺)、哌嗪、1，4-二氨基環(huán)己烷、雙(4-氨基環(huán)己基)甲烷、己二酸二酰肼或二乙烯三胺、N-(2-氨己乙基)-2-氨乙烷磺酸。
催化劑可以包含親核催化劑例如胺、弱酸鹽和親電子催化劑如有機金屬化合物以及其它催化劑，如羧酸鹽、金屬螯合物、氫化物、磷化氫、季胺、醇化物。其它添加劑包含填充物、阻燃劑、抗老化劑、著色劑、增塑劑、抗氧化劑、UV吸收劑。
用于微通道的聚氨酯可以是輻射-或光-固化的聚氨酯低聚物/樹脂。微通道可以使用原型(protyping)法來制造，在基材(晶片和玻璃)上的設(shè)計模板暴露于UV固化樹脂或壓縮成型。聚硅氧烷或聚氨酯通道是通過鑄造、然后通過壓縮或UV交聯(lián)后固化而形成的。適合的基材可以由硅(晶片)、玻璃和塑料制成，如苯乙烯共聚物，如ASA(丙烯腈-苯乙烯-丙烯酸酯)或ASA共混物、ABS(丙烯腈-丁二烯-苯乙烯)、ABS共混物，如ABS聚碳酸酯、聚碳酸酯(PC)和PC/PBTP(聚丁烯對苯二酸酯)、PA(聚酰氨)/ABS和聚氨酯，其通過RIM(＝反應(yīng)注入成型)或RRIM(＝加強RIM)方法生成。
聚硅氧烷或聚氨酯的表面可以改良，以改進聚合物和基材之間的粘附力。表面處理可以通過化學(xué)試劑、等離子體、輻射、光來進行。
雖然利用流體一般性描述了本發(fā)明，其中所述流體含有可聚合組分如單體、聚合物和低聚物，并且流體微滴聚合，但是應(yīng)該理解的是，可以使用基于非聚合物的材料。在這種情況下，微滴在流過微流體通道的過程中硬化。當(dāng)流體含有聚合或單體組分時，這種硬化通常是由于聚合或物理交聯(lián)。物理交聯(lián)過程可以包括例如離子交聯(lián)、氫鍵結(jié)合、螯合或絡(luò)合。圖16中藻酸鹽微凝膠給出了離子交聯(lián)的實例，這種液體可以是藻酸鹽或脫乙酰殼多糖。
當(dāng)過程涉及三種或更多液體注入微流體通道時，除了球形、棒形、盤形和橢圓形之外，還可以生成出各種形狀的顆粒。例如如圖14中所示，可以通過本文公開的方法獲得其它形狀的顆粒，如板形、斜截球形、半球形和碗形。
顆粒物可以通過引入作為微滴相聚合物并經(jīng)歷可逆凝膠化的液體來獲得這種液體在受迫進入孔時剪切變稀(如降低粘性)，而在形成微滴后，它們凝膠化并形成微凝膠顆粒。
在微流體反應(yīng)器中的顆粒物形成過程可以在微流體通道下游部分的一系列連續(xù)步驟中發(fā)生。當(dāng)微滴包含超過一種可聚合成分時，其中一種可以通過UV輻射硬化(即可以聚合)，另一種通過化學(xué)過程硬化，這可以使用或不使用催化劑，或通過使用不同類型輻射，或通過電化學(xué)過程。
本方法還允許人們制造具有穿插網(wǎng)絡(luò)的顆?；瘜W(xué)過程(如前面所述)直到我們開始第二個過程UV輻射時才發(fā)生。吸收光和放熱反應(yīng)增加了微滴的溫度，并使化學(xué)反應(yīng)加快。因而，兩種聚合同時發(fā)生，結(jié)果形成穿插聚合物網(wǎng)絡(luò)。每個反應(yīng)的速度可以控制顆粒的形態(tài)。
本方法可以設(shè)計為連續(xù)過程，即，顆粒的產(chǎn)生是在連續(xù)微流體反應(yīng)器中連續(xù)物料通過過程中完成的。作為選擇，聚合可以在顆粒排出微流體裝置后完成。
本方法提供了從單組微滴、或具有不同尺寸和/或組成的雙或多組微滴制造點陣的方法，如圖24和25所示。這些點陣可以通過聚合這些微滴或連續(xù)相來硬化，如圖24c。
本方法還可以包裹所選擇的組分。例如，生物細(xì)胞可以被包裹入微凝膠(如藻酸鹽)珠體，并可以控制放入珠體中的細(xì)胞數(shù)。
對于核/殼結(jié)構(gòu)，核可以是固體顆粒，例如聚合物顆粒，或它們可以是液體核，以使核/殼結(jié)構(gòu)基本是膠囊，或固體或液體核，其在這些核/殼顆粒的核和/或殼中包裹其它顆粒(如圖26中所示)。
實施例實施例1聚[三(丙二醇丙烯酸酯)]微顆粒在如圖1a設(shè)計的微流體反應(yīng)器中獲得，該反應(yīng)器高92μm，、孔寬60μm和波形通道寬160μm。2wt％十二烷基硫酸鈉(SDS)水溶液以2.0mL/hr的流量注入到外通道。含有4wt％光引發(fā)劑1-羥基環(huán)己基苯基酮(HCPK)的單體三(丙二醇)二丙烯酸酯以0.12mL/hr的流量注入中心通道。微滴形成后，單體被暴露在UV輻射下聚合。顆粒平均尺寸為76μm，多分散性為3％。
實施例2聚合物聚TPGDA微棒體是在如圖1a設(shè)計的微流體反應(yīng)器中獲得，該反應(yīng)器高92μm、孔寬60μm和波形通道寬160μm。2wt％十二烷基硫酸鈉(SDS)水溶液以1.0mL/hr的流量注入到外通道。含有4wt％光引發(fā)劑1-羥基環(huán)己基苯基酮(HCPK)的單體三(丙二醇)二丙烯酸酯以0.40mL/hr的流速注入中心通道。微滴形成后，單體被暴露在UV輻射下聚合。棒體平均長度為745μm，平均寬度為150μm。
實施例3藻酸鹽微凝膠是在如圖16設(shè)計的微流體反應(yīng)器中獲得。外和中間通道的寬度Wc為145μm，中心通道的寬度Wm為50μm.孔的寬度Wo為從50μm起。下游通道的寬度Wd從600μm變化。寬度WL1和WL2為50μm。將濃度從0.1wt％起的藻酸鹽水溶液引入中心通道(流體A，圖16)。將濃度從0.0.08wt％起的交聯(lián)劑氯化鈣引入兩個中間通道(流體B，圖16)。將礦物油引入兩個外通道(流體C，圖16)。藻酸鹽溶液的流量為0.4mL/hr，CaCl2溶液的流量為0.2mL/hr，礦物油的流量為2.2mL/hr。生物聚合物和交聯(lián)劑溶液在內(nèi)和中間管道出口處混合，并在流過孔后被礦物油剪切形成微滴。在微滴中，藻酸鹽與離子Ca2+離子性交聯(lián)形成微凝膠顆粒，直徑為25μm，多分散性為1.2％。分散的微凝膠顆粒在下游通道出口收集。
實施例4硅油(粘度50.0cP)或二甲基丙烯酸氧丙基二甲基硅氧烷(粘度20cP)被供給到圖1a所示微流體裝置的外通道。2wt％十二烷基硫酸鈉(SDS)水溶液被供給到圖1a所示微流體裝置的中心通道?？椎膶挾葹?0μm，下游微通道的高度和寬度分別為87±1.0和1000μm。水相的流量為0.010-0.170ml/hr；油相的流量為0.02mL/hr。乳化過程是通過加在微滴相剪切應(yīng)力來控制的。微滴的體積隨毛細(xì)管數(shù)增加而降低，Ca＝μv/γ，其中v是水相特征速度，γ是油和水流體之間界面張力值，γ≈2.71 mN/m，13和μ是油或單體的粘度。當(dāng)Ca值從1×10-4增加到5×10-4時，微滴體積從11×10-6變化到2×10-6ml。體積低于10.6×10-6的微滴具有尺寸分布(定義為微滴直徑d的標(biāo)準(zhǔn)偏差除以平均直徑)低于3％。MFFD的下游通道中微滴的速度比連續(xù)相的速度慢。低于Ca＝1.6×10-4，盤形的微滴組合成二維緊密堆積的點陣，充滿下游微通道的整個體積。圖24示出了硅油微滴點陣的典型光學(xué)顯微圖。
實施例5如實施例4所述生成二甲基丙烯酸氧丙基二甲基硅氧烷(粘度20cP)與3.5±0.5wt％光引發(fā)劑1-羥基環(huán)己基苯基酮混合的微滴。在二甲基丙烯酸氧丙基二甲基硅氧烷流量為0.0030ml/hr和水相流量為0.1000ml/hr下生成二甲基丙烯酸氧丙基二甲基硅氧烷的盤形微滴的點陣。微滴的排列通過將其暴露在UV光下輻照30-180s(UV燈，UVAPRINT40C/CE，Dr.K.Hnle GmbH UV-Technologie，在波長330-380nm下輸出功率為400W)而光化聚合。圖24(a)和(b)分別示出了聚合前和聚合后盤形的盤狀體的點陣。圖24(c)示出了聚(二甲基丙烯酸氧丙基二甲基硅氧烷)盤狀體的典型掃描顯微圖點陣，單體聚合后的長寬比為3.50。聚合后，盤狀體的體積分?jǐn)?shù)從99.5％降低到92.4％。
實施例7二元點陣在如圖20所示設(shè)計的微流體裝置中生成。微流體裝置的高度為95-100μm。第一孔寬度為40μm，第二孔寬度為50μm。第一出口(下游通道)寬度為170μm，第二下游通道寬度為430μm。
將硅油(粘度10cP)引入中心通道，將十二烷基硫酸鈉水溶液供給外通道。當(dāng)兩種液體受迫流過第一孔時，硅油流線破裂為微滴，遵循如圖21a示意圖所示機理。直徑在115-220μm的硅油微滴形成，分散在連續(xù)水相中。這種分散體受迫流過第二孔，同時通過側(cè)通道將己烷添加到第一出口。當(dāng)三種液體受迫流過第二孔時，己烷流線破裂為微滴，遵循如圖21c示意圖所示機理。己烷微滴直徑為95-400μm。在第二下游通道內(nèi)，硅油的微滴和己烷堆積為二元點陣，具有高度的有序性和對稱性。圖25示出了從硅油和己烷微滴獲得的典型點陣。水相/己烷/硅油的流量為0.6/0.4/0.4(圖25a)；0.1/0.1/0.2ml/h(圖25b)；0.4/0.6/0.4ml/h(圖25c)；和0.1/0.1/0.01ml/h(圖25d)。
實施例8聚[(乙二醇)苯基醚丙烯酸酯-季戊四醇三丙烯酸酯]的生物相容性共聚物顆粒在如圖1的微流體反應(yīng)器中獲得，反應(yīng)器高度92μm，孔寬度60μm。2wt％的十二烷基硫酸鈉水溶液以4.0mL/hr的流量注入外通道。含有4wt％光引發(fā)劑2-羥基-2甲基苯丙酮的(乙二醇)苯基醚丙烯酸酯和季戊四醇丙烯酸酯(重量比率為9/1)的混合物以0.10mL/hr的流量注入中心通道。微滴形成后，單體暴露在UV輻射下聚合。微球體的尺寸為70μm，顆粒的多分散性為1.5％。
實施例9我們使用圖5中微流體流體聚焦裝置來獲得具有單核的聚TPGDA膠囊。具有橫截面的矩形孔布置在五個同軸的入口液體流的下游Hf＝400μm的距離?？讓挾葹镈＝60μm。上游通道總寬度為Wu＝1300μm。下游通道寬度為Wd＝650μm。中心通道寬度為Wo＝100μm，兩個中間通道寬度為Wm＝150μm。兩個外通道寬度為Ww＝150μm。通道統(tǒng)一深度為200μm。
三種不混溶液體與0.2wt％的表面活性劑失水山梨糖醇單油酸酯SPAN80混合的硅油(SO，粘度10cSt)、含有4wt％光引發(fā)劑1-羥基環(huán)己基苯基酮(HCPK)的三丙二醇二丙烯酸酯(TPGDA)和2wt％的十二烷基硫酸鈉水溶液分別供給到微流體裝置的中心、中間和外通道。油相流量為0.045mL/hr。單體相流量為0.30mL/hr。水相流量為52.0mL/hr。
在這些條件下，形成具有單核的單體微滴。聚合后，得到具有單油核的聚TPGDA膠囊(圖14e)。膠囊直徑為60μm，多分散性為1.8％。
實施例10我們使用圖5中的微流體流體聚焦裝置來獲得具有多核的聚TPGDA膠囊。微流體反應(yīng)器、液體和實驗配置同實施例9一樣。油相流量為0.052mL/hr。單體相流量為Qm＝0.11mL/hr。水相流量為24mL/hr。
通過打破同軸TPGDA/油射流產(chǎn)生具有多油核的TPGDA膠囊，其中所述同軸TPGDA/油射流是以流量為0.05mL/hr的硅油、流量為0.32mL/hr單體和外通道中流量為24.0mL/hr的2wt％十二烷基硫酸鈉水溶液而獲得的。
TPGDA/硅油膠囊中單體通過將微滴暴露在UV輻射下而光聚合。典型的顆粒直徑為40-70μm，多分散性低于2.3％。
實施例11聚TPGDA板狀體是在圖5中所示設(shè)計的微流體裝置中獲得的。微流體反應(yīng)器、液體和實驗配置同實施例9一樣。與0.2wt％Span-80混合的硅油(粘度10cSt)以0.2mL/hr的流量注入，與4wt％1-羥基環(huán)己基苯基酮混合的三(丙二醇)二丙烯酸酯具有0.05mL/hr的總流速，2wt％十二烷基硫酸鈉水溶液具有12.0mL/hr的總流速。通過將硅油和TPGDA相形成的微滴暴露在UV輻射下并單體聚合，從而形成微滴。然后用丙酮去除硅油。圖14a示出了聚TPGDA板狀體的典型SEM圖。板狀體高為35μm，直徑為135μm實施例12具有包裹大量TiO2顆粒水的核的TPGDA微滴在圖20所示的微流體反應(yīng)器中獲得。兩個孔的寬度和微流體反應(yīng)器的高度分別為40.0和65.3μm。反應(yīng)器以聚氨酯彈性體制造。將在0.1wt％十六烷基三甲基溴化銨水溶液中分散的5％濃度的TiO2供給到中心通道，流量為0.01ml/h。TPGDA以0.10ml/h的流量供給到外通道。當(dāng)水和單體液體受迫流入窄孔時，形成含有TiO2顆粒的單分散水微滴。2wt％十二烷基硫酸鈉溶液以4.00ml/h的流速注入，且三種液體通過第二孔后，包含帶有TiO2顆粒的水核和TPGDA殼的核-殼微滴形成，分散在2wt％十二烷基硫酸鈉水溶液形成的連續(xù)相中。
總而言之，本發(fā)明提供了一種方法，該方法開辟了生成具有不同尺寸、組成、形狀和結(jié)構(gòu)的聚合物顆粒的新途徑。如本文所第一次公開的，已經(jīng)表明可以合成那些在傳統(tǒng)聚合物合成中不能容易和重復(fù)生成的具有不同形狀的顆粒。因為微流體通道的典型面積約為2×5cm，尺寸為8×5cm玻璃板可以容納多達4個微流體反應(yīng)器，獲得較高效的聚合，或者可在利用微流體反應(yīng)器的顆粒合成中采用組合方法，以增加該方法的產(chǎn)率，或者可在顆粒合成中采用組合方法。
當(dāng)用于本文中時，術(shù)語“包含”“包含著”“包括著”和“包括”被解釋為包含性和開放性的，而不是排他性的。特別是，當(dāng)用在包括權(quán)利要求的說明時，術(shù)語“包含”“包含著”“包括著”和“包括”和它們的變化意味著被包括的特定特性、步驟或部件。這些術(shù)語不能解釋為排除其它特征、步驟或部件的存在。
本發(fā)明前述的優(yōu)選實施方案的描述是用以解釋本發(fā)明的原理，而不是將本發(fā)明限制為所示的特定實施方案。本發(fā)明的范圍由所附權(quán)利要求所包含的所有實施方案及其等價物來限定。
權(quán)利要求
1.一種用于生產(chǎn)預(yù)定尺寸和/或形狀和/或形態(tài)的聚合物顆粒的方法，包括以下步驟a)將含有可硬化組分的第一流體注入微流體通道；b)將至少第二流體注入微流體通道中，使第一液體在至少第二流體內(nèi)形成流體微滴，使流體微滴流過微流體通道，微流體通道足夠長以使流體微滴在流過通道時硬化為預(yù)定尺寸和/或形狀的顆粒；和c)從微流體通道收集預(yù)定尺寸和/或形狀的硬化顆粒。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中流體微滴通過離子交聯(lián)、氫鍵結(jié)合、螯合、絡(luò)合及其組合的任意一種來硬化。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中第一流體包含可聚合的組分，且其中所述流體微滴通過聚合為聚合物顆粒而硬化。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3的方法，其中構(gòu)建和配置微流體通道，以產(chǎn)生具有預(yù)選尺寸和或形狀的流體微滴。
5.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3或4的方法，其中微流體通道具有圓形、橢圓形、三角形、無規(guī)則形、正方形和矩形中任意一種的橫截面形狀。
6.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3、4或5的方法，其中微流體通道的長寬比(長度對平均橫截面尺寸)至少為約10∶1。
7.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3、4或6的方法，其中第一和第二流體各自以受控流量注入到微流體通道內(nèi)。
8.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3、4、5、6或7的方法，其中在步驟b)中形成的流體微滴的直徑通過以下過程來控制控制第一和第二流體的流量和流量比率，控制所述微流體通道的尺寸，控制所述第一和第二流體的性質(zhì)，包括粘度和第一與第二流體之間的表面張力，控制可聚合組分的性質(zhì)，且其中所述微流體通道包括以預(yù)選橫截面形狀和尺寸構(gòu)建的部分，當(dāng)所述流體微滴流過所述流體通道的所述部分時，使所述流體微滴得到所需的形狀。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項的方法，其中所述流體微滴具有直徑d，其中微流體通道的所述部分以預(yù)選橫截面形狀和所選尺寸構(gòu)建，以使d大于微流體通道的至少一個尺寸，使得當(dāng)流過具有預(yù)選橫截面形狀和尺寸的微流體通道的所述部分時形成非球形形狀的流體微滴，以使所述收集的聚合物顆粒具有非球形形狀。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中所述非球形微滴的長寬比通過改變流體微滴體積和微流體通道的所述尺寸之間的比率來變化。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項的方法，其中所述流體微滴具有直徑d，和其中微流體通道的所述部分具有寬度w和高度h，其中構(gòu)建微流體通道的所述部分以使w＞d和h＞d，且流體微滴通過微流體通道的流量選擇為足夠低，使得流體微滴保持球形形狀，以使所述收集的聚合物顆粒具有球形形狀。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項的方法，其中所述流體微滴具有直徑d，和其中微流體通道的所述部分具有寬度w和高度h，其中構(gòu)建微流體通道的所述部分以使w＞d和h＞d，且流體微滴通過微流體通道的流量選擇為足夠高，使得流體微滴獲得橢圓形形狀，以使所述收集的聚合物顆粒具有橢圓形形狀。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項的方法，其中所述流體微滴具有直徑d，和其中微流體通道的所述部分具有寬度w和高度h，其中當(dāng)構(gòu)建微流體通道的所述部分以使w＜d和h＞d時，微滴獲得盤狀形狀，以使所述收集的聚合物顆粒具有盤狀形狀。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項的方法，其中所述流體微滴具有直徑d，和其中微流體通道的所述部分具有寬度w和高度h，其中當(dāng)構(gòu)建微流體通道的所述部分以使w＜d和h＜d時，微滴獲得棒狀，以使所述收集的聚合物顆粒具有棒狀。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-8和11-14任一項的方法，其中所述至少第二流體包括至少兩種不混溶流體，和其中將所述兩種不混溶流體和所述第一流體注入到鄰近的微流體通道入口，且其中所述兩種不混溶流體中的一種包裹與其它不混溶流體混合的第一流體，由此形成同軸流，其在流過所述微流體通道期間破碎為片段，其中所述片段形成被殼包裹的球形流體核，從而形成核/殼顆粒。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，包括調(diào)整各個所述第一流體和所述至少兩種不混溶流體的流量，以選擇性地控制核的尺寸、殼的厚度、核-殼顆粒的尺寸和每個顆粒的核數(shù)。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中存在至少有五個相鄰的微流體通道入口，包括中間微流體通道入口、兩個內(nèi)微流體通道和兩個外微流體通道入口，所述中間微流體通道入口位于所述兩個內(nèi)微流體通道入口之間，一個外微流體通道入口相鄰于一個內(nèi)微流體通道入口，另一個外微流體通道入口相鄰于另一個內(nèi)微流體通道入口，和其中將所述第一流體注入到所述中間微流體通道入口，將至少兩種不混溶流體的一種注入到兩個內(nèi)微流體通道入口，將至少兩種不混溶流體的另一種注入到兩個外微流體通道入口。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其中注入到兩個內(nèi)微流體通道入口的不混溶流體是油，其中注入到兩個外微流體通道入口的不混溶流體是含水流體。
19.根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其中所述同軸流對于波長大于所述同軸流圓周的擾動變得不穩(wěn)定，導(dǎo)致同軸流破碎為片段。
20.根據(jù)權(quán)利要求16、17、18或19的方法，包括通過調(diào)節(jié)所述第一流體和所述至少兩種流體的相對流量和改變界面毛細(xì)管波長λm和λo來控制每個流體微滴的核數(shù)，其中λm是所述單體的界面毛細(xì)管波長，λo是所述第二流體的的界面毛細(xì)管波長。
21.根據(jù)權(quán)利要求1-20任一項的方法，其中可硬化的組分是包括兩種或多種單體、低聚物、液體聚合物或它們組合的混合物的可聚合組分，以使所述聚合物顆粒是共聚物顆粒。
22.根據(jù)權(quán)利要求1-20任一項的方法，其中可硬化的組分是包括單體或低聚物或液體聚合物的可聚合組分。
23.根據(jù)權(quán)利要求1-22任一項的方法，其中第二流體與第一流體不混溶，以使第一流體形成流體微滴。
24.根據(jù)權(quán)利要求1-23任一項的方法，其中收集的具有預(yù)選尺寸和/或形狀和/或形態(tài)的硬化顆粒形成為產(chǎn)物。
25.根據(jù)權(quán)利要求1-24任一項的方法，其中所述微流體通道在微反應(yīng)器內(nèi)形成。
26.根據(jù)權(quán)利要求25的方法，其中所述微反應(yīng)器包含疏水材料，其中所述第一和第二流體表現(xiàn)出不同程度的疏水性，其中第一和第二流體中較少疏水的一種在另一種中形成流體微滴。
27.根據(jù)權(quán)利要求25的方法，其中所述微反應(yīng)器包含親水材料，其中所述第一和第二流體表現(xiàn)出不同程度的親水性，其中第一和第二流體中較少親水的一種在另一種中形成流體微滴。
28.根據(jù)權(quán)利要求25的方法，其中所述微反應(yīng)器包含適度疏水材料。
29.根據(jù)權(quán)利要求1-28任一項的方法，其中所述第一流體包含一種或多種有機染料、發(fā)色團、非線性光學(xué)化合物、熒光染料、無機化學(xué)品、無機顆粒、無機顏料、熒光無機顆粒、半導(dǎo)體納米顆粒(量子點)、具有預(yù)選磁性的無機顆粒、具有預(yù)選抗磁性的無機顆粒、具有預(yù)選導(dǎo)電性和/或半導(dǎo)體性能的無機顆粒、碳納米管、液體如液晶，這些物質(zhì)結(jié)合到所述硬化顆粒中，其中所述硬化顆粒是復(fù)合硬化顆粒。
30.根據(jù)權(quán)利要求1-29任一項的方法，其中預(yù)定尺寸和/或形狀和/或形態(tài)的所述硬化顆粒是單分散的。
31.根據(jù)權(quán)利要求30的方法，其中不超過約5％的硬化顆粒的尺寸大于平均尺寸約5％。
32.根據(jù)權(quán)利要求30的方法，其中所述不超過約3％硬化顆粒的尺寸大于平均尺寸約10％。
33.根據(jù)權(quán)利要求1-32任一項的方法，其中硬化顆粒具有小于約100微米的平均尺寸。
34.根據(jù)權(quán)利要求1-32任一項的方法，其中硬化顆粒的形狀選自球形、盤狀、棒狀、卵形、橢圓形、板形，斜截球形、半球形和碗形。
35.根據(jù)權(quán)利要求1-34任一項的方法，其中硬化顆粒是中空的。
36.根據(jù)權(quán)利要求1-34任一項的方法，其中硬化顆粒具有核/殼結(jié)構(gòu)，所述核/殼結(jié)構(gòu)具有受控的核數(shù)。
37.根據(jù)權(quán)利要求1-36任一項的方法，其中第一流體包含包括碳或碳壁納米管的可聚合組分，以使硬化顆粒是其中結(jié)合有碳或碳壁納米管的聚合物顆粒。
38.根據(jù)權(quán)利要求1-37任一項的方法，包括隨第一和第二流體將不可聚合液體注入到微流體通道，其中一些所述不可聚合液體結(jié)合到聚合物顆粒中。
39.根據(jù)權(quán)利要求1-37任一項的方法，其中所述第一流體包含包括不可聚合液體的可聚合組分，其中一些所述不可聚合液體用于生產(chǎn)具有結(jié)合到聚合物顆粒中的不可聚合液體的聚合物顆粒。
40.根據(jù)權(quán)利要求38或39的方法，其中不可聚合液體是液晶、成孔劑、無機或有機顆粒分散體的任何一種。
41.根據(jù)權(quán)利要求1任一項的方法，包括隨第一和第二流體將不可聚合流體注入到微流體通道，其中所述硬化顆粒具有結(jié)合到聚合物顆粒中用于生產(chǎn)多孔聚合物顆粒的不可聚合流體。
42.根據(jù)權(quán)利要求1-41任一項的方法，其中所述第一流體包括兩種或多種單體，其中所述聚合物顆粒包括核和包裹所述核的殼，所述核通過所述兩種或多種聚合物中的一種聚合而形成，所述殼通過所述兩種或多種聚合物的另外的至少一種聚合而形成。
43.根據(jù)權(quán)利要求25的方法，其中所述第一流體包括兩種或多種單體，其中所述聚合物顆粒包括一個或多個核和包裹所述核的殼，所述一個或多個核通過所述聚合物的一種或多種聚合而形成，所述殼通過所述兩種或多種聚合物中另外的至少一種聚合而形成。
44.根據(jù)權(quán)利要求1-43任一項的方法，其中所述第一流體包含生物相容性產(chǎn)物，所述產(chǎn)物包括淀粉、衍生物、包含3-羥基丁酸酯及其衍生物的聚合物、含有3-羥基戊酸酯及其衍生物的聚合物、蛋白質(zhì)、核酸(DNA，RNA)、氨基酸(肽)、脂質(zhì)體、agaroze及其衍生物、脫乙酰殼多糖及其衍生物、藻酸鹽及其衍生物、果膠以及衍生物、纖維素衍生物、藥物及其衍生物的一種或多種，所述產(chǎn)物所包括的這些物質(zhì)結(jié)合到所述硬化顆粒中，其中所述硬化顆粒是復(fù)合顆粒。
45.根據(jù)權(quán)利要求1-43任一項的方法，包括使所述微流體通道中的所述流體微滴暴露于聚合劑，以使所述流體微滴聚合。
46.根據(jù)權(quán)利要求45的方法，其中所述聚合劑是熱、紫外光(UV)、等離子體、輻射中的一種。
47.根據(jù)權(quán)利要求1-46任一項的方法，包括使所述微流體通道中的所述流體液滴暴露于外部場，所述場包括磁場、電場、光或其它輻射形式中的任意一種或多種。
48.根據(jù)權(quán)利要求1-47任一項的方法，其中所述第一流體包括當(dāng)化學(xué)或物理交聯(lián)時硬化的凝膠前體材料，以使在流體微滴凝膠硬化時形成微凝膠顆粒。
49.根據(jù)權(quán)利要求1-48任一項的方法，其中所述第一流體包括生物細(xì)胞，以使所述硬化顆粒包含生物細(xì)胞。
50.根據(jù)權(quán)利要求1-49任一項的方法，其中所述第一流體包括兩種或多種單體、聚合物或低聚物組分，其中微流體微滴逐步硬化，包括按預(yù)選順序、沿所述微流體通道在不同位置使所述微流體微滴至少暴露于聚合劑，以在不同時間順序聚合不同組分。
51.根據(jù)權(quán)利要求1-50任一項的方法，其中硬化顆粒的生產(chǎn)在連續(xù)物料通過過程中完成。
52.根據(jù)權(quán)利要求15-20任一項的方法，其中核是固體。
53.根據(jù)權(quán)利要求15-20任一項的方法，其中核是被所述殼包裹的液體。
54.根據(jù)權(quán)利要求1-53任一項的方法，其中從微流體通道收集預(yù)定尺寸和/或形狀的硬化顆粒的步驟c)包括生產(chǎn)具有所述硬化顆粒的點陣結(jié)構(gòu)。
55.根據(jù)權(quán)利要求1-43任一項的方法，其中所述硬化顆粒包括兩種或多種具有預(yù)定尺寸和/或形狀和/或形態(tài)的硬化顆粒的單分散性組，其中每一組都與其它組具有不同尺寸。
56.根據(jù)權(quán)利要求55的方法，其中收集硬化顆粒的兩種或多種單分散性組的步驟c)包括生產(chǎn)具有硬化顆粒的所述兩種或多種單分散性組的點陣結(jié)構(gòu)。
57.根據(jù)權(quán)利要求1-33任一項的方法，其中硬化顆粒是多孔的。
58.根據(jù)權(quán)利要求1-57任一項的方法，其中所述第一流體包括凝膠材料，和包括控制所述微流體通道內(nèi)所述第一和第二流體的流動條件，使第一流體被第二流體剪切，以使其剪切變稀、液化和破裂成微滴，所述微滴在所述微流體通道內(nèi)硬化并形成微凝膠顆粒。
59.根據(jù)權(quán)利要求1-58任一項的方法，其中所述微流體通道在由聚氨酯材料制成的微流體反應(yīng)器內(nèi)形成，且其中所述聚氨酯材料是使用有機金屬或/和含胺催化劑由多元醇、或多元醇與多異氰酸酯的組合或多異氰酸酯的組合來合成。
60.一種生產(chǎn)具有預(yù)定尺寸和或形狀的聚合顆粒的設(shè)備，包含微反應(yīng)器，具有包括一個或多個流體入口輸入的輸入端和微流體通道，所述微流體通道足夠長，以使位于微流體通道內(nèi)的流體微滴具有足夠長的停留時間來在微流體通道內(nèi)聚合和由適當(dāng)材料制作微反應(yīng)器，使得當(dāng)將包含可聚合組分的流體注入到微反應(yīng)器內(nèi)時，流體在微流體通道內(nèi)形成微滴。
61.根據(jù)權(quán)利要求60的設(shè)備，其中微反應(yīng)器通過軟平板印刷術(shù)而產(chǎn)生。
62.根據(jù)權(quán)利要求60或61的設(shè)備，其中適當(dāng)材料是疏水材料，其中將親水可聚合組分注入到設(shè)備內(nèi)，形成聚合的微滴。
63.根據(jù)權(quán)利要求60、61或62的設(shè)備，其中適當(dāng)材料是疏水材料，其中將親水可聚合組分注入到設(shè)備內(nèi)，形成聚合的微滴。
64.根據(jù)權(quán)利要求63的設(shè)備，其中疏水材料是聚硅氧烷和聚氨酯中的一種。
65.根據(jù)權(quán)利要求64的設(shè)備，其中所述聚氨酯材料是使用有機金屬或/和含胺催化劑由多元醇、或多元醇與多異氰酸酯的組合或多異氰酸酯的組合來合成。
66.聚氨酯材料，使用有機金屬或/和含胺催化劑由多元醇、或多元醇與多異氰酸酯的組合或多異氰酸酯的組合來合成。
全文摘要
本發(fā)明提供了用于生產(chǎn)具有預(yù)設(shè)尺寸、形狀、形態(tài)和組成的聚合物顆粒的方法和設(shè)備，更具體地，本發(fā)明使用微流體聚合反應(yīng)器生產(chǎn)所述聚合物顆粒。這里公開的本發(fā)明提供了用于生產(chǎn)具有預(yù)選形狀的聚合物顆粒的方法。該方法包括以受控流量將包含可聚合組分的第一流體注入微流體通道并以受控流量將包含可聚合組分的第二流體注入微流體通道，在微流體通道中，第二流體與第一流體混合，第二流體與第一流體不混溶，以使第一流體在微流體通道內(nèi)形成微滴。微流體通道具有預(yù)選尺寸，以使微滴具有預(yù)選尺寸、形態(tài)和形狀。微流體通道足夠長，以使微滴在通道中有足夠長的停留時間，這樣它們聚合或以其他方式硬化為預(yù)選尺寸和形狀的微滴。
文檔編號C08L75/04GK101018816SQ200580016523
公開日2007年8月15日 申請日期2005年4月25日 優(yōu)先權(quán)日2004年4月23日
發(fā)明者尤金妮亞·庫馬切瓦, 徐勝清, 聶志鴻, 徐民錫, 帕特里克·卡梅倫·劉易斯, 章宏 申請人:尤金妮亞·庫馬切瓦, 徐勝清, 聶志鴻, 徐民錫, 帕特里克·卡梅倫·劉易斯, 章宏