專利名稱：用于生物醫(yī)學器件的聚硅氧烷預聚物的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及可用于形成生物醫(yī)學器件，尤其是包括接觸鏡、人工晶狀體和眼內(nèi)植入物的眼科器件的聚硅氧烷預聚物。本發(fā)明還涉及由該預聚物形成的共聚物，特別是水凝膠共聚物。
背景技術(shù)：
水凝膠代表一類用來制造各種生物醫(yī)學器件，包括眼科器件如接觸鏡的理想的材料。水凝膠是水合交聯(lián)聚合物體系，其在平衡狀態(tài)下含有水。水凝膠透鏡具有想要的生物相容性和舒適度。有機硅水凝膠是一類已知的水凝膠，其特征在于包括含有機硅的材料。通常，含有機硅的單體與親水性單體通過自由基聚合進行共聚合，其中或者含有機硅的單體或者親水性單體用作交聯(lián)劑(交聯(lián)劑定義為含有多個可聚合官能度的單體)，或者可使用單獨的交聯(lián)劑。有機硅水凝膠與非有機硅水凝膠相比的優(yōu)點在于由于包括含有機硅的單體而使有機硅水凝膠通常具有較高的透氧性。
已經(jīng)公開了多種含有脲或氨基甲酸酯聯(lián)接的基于聚硅氧烷的預聚物作為用于有機硅水凝膠的潛在含有機硅的單體。這些各種預聚物在其制備方法和物理特征/性質(zhì)上可以不同，并因此可以在與用于水凝膠共聚物的其它單體結(jié)合時顯示出不同的性質(zhì)。
一類含氨基甲酸酯或含脲的聚硅氧烷預聚物涉及由具有異氰酸酯基的烯鍵式不飽和單體如甲基丙烯酸異氰酸根合乙酯(IEM)封端的聚硅氧烷-二醇或聚硅氧烷-二胺。例如，通過使IEM與羥基封端的聚二甲基硅氧烷反應而形成預聚物。通常，該類預聚物作為不含氨基甲酸酯聯(lián)接的相應預聚物顯示出與親水性單體類似的相容性，尤其是對于較高分子量預聚物。此外，這些預聚物在室溫下通常為液體。該類預聚物的實例可在美國專利4,605,712(Mueller等)中找到。
第二類含氨基甲酸酯的聚硅氧烷預聚物使用二異氰酸酯以產(chǎn)生氨基甲酸酯聯(lián)接。通常，這些預聚物通過使2摩爾二異氰酸酯與羥基封端的聚二甲基硅氧烷反應，然后用甲基丙烯酸2-羥乙酯(HEMA)封端而制備。這類預聚物根據(jù)聚硅氧烷的分子量而在與親水性單體如N，N-二甲基丙烯酰胺(DMA)相容性上顯示出輕微的改進。此外，這類預聚物在室溫下通常為液體。該類預聚物的實例可在美國專利4,136,250(Mueller等)中找到。
美國專利5,034,461(Lai等)公開了多種含聚硅氧烷的氨基甲酸酯或脲預聚物。通常，這些預聚物衍生于短鏈二醇、羥基封端的聚二甲基硅氧烷和二異氰酸酯，從而使結(jié)構(gòu)類似于嵌段聚氨酯彈性體；這些預聚物用可聚合的烯鍵式不飽和基來封端，如HEMA與異氰酸酯反應。這些預聚物可以與親水性共聚單體進行共聚合以形成可用作接觸鏡材料或其它生物醫(yī)學器件應用的有機硅水凝膠共聚物。US5,034,461的優(yōu)選預聚物由軟聚硅氧烷鏈段(在該專利的分子式中由A表示)和極硬鏈段(在該專利的分子式中由*D*G*D表示)組成并且由可聚合的烯鍵式不飽和基封端。
本發(fā)明的含聚硅氧烷的預聚物包含如US5,034,461的柔鏈段和極硬鏈段。然而，本發(fā)明的預聚物除軟鏈段和極硬鏈段外還包含較不硬鏈段。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這導致幾個優(yōu)點。首先，本發(fā)明預聚物在室溫下趨于具有更低的粘度，這使它們與公開于US5,034,461中的預聚物相比在合成過程中和澆鑄生物醫(yī)學器件中更易于加工。第二，該排列允許形成具有更高有機硅含量的預聚物，從而允許形成比US4,136,250或4,605,712中公開的預聚物具有更高的透氧性的共聚物，而同時保持與親水性單體良好的相容性并形成透明的水凝膠。第三，由于各種鏈段的排列，可以得到具有更高透氧性且沒有高模量的共聚物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供可用于形成生物醫(yī)學器件的聚硅氧烷預聚物。該預聚物包含嵌段(I)和(II)并且在每端由烯鍵式不飽和基封端(*Dii*Diol*Dii*PS)x(I)(*Dii*PS)y(II)其中每個Dii獨立地為二異氰酸酯的雙基殘基；每個Diol獨立地為具有1-10個碳原子的二醇的雙基殘基；
每個PS獨立地為聚硅氧烷-二醇或二胺的雙基殘基；每個*獨立地為-NH-CO-NH-、-NH-COO-或-OCO-NH-；x代表嵌段(I)的個數(shù)且至少為2，y代表嵌段(II)的個數(shù)且至少是1優(yōu)選的預聚物由以下通式表示M(*Dii*Diol*Dii*PS)x(*Dii*PS)y*Dii*M(III)或者M(*Dii*Diol*Dii*PS)x(*Dii*PS)y*Dii*Diol*Dii*M(IV)其中Dii、Diol、PS、*、x和y如上所定義，并且M獨立地為可聚合的烯鍵式不飽和基。
本發(fā)明還提供共聚物，其為包含所述預聚物與共聚單體的單體混合物的聚合產(chǎn)物。一個優(yōu)選的共聚單體為親水性單體，另一個優(yōu)選共聚單體為含有機硅的單官能單體。優(yōu)選的共聚物為水凝膠，即包含該預聚物的單體混合物與親水性共聚單體的水合聚合產(chǎn)物。特別優(yōu)選水凝膠共聚物含水量至少為20重量％，模量不大于100g/mm2和/或透氧性至少為100barrer。
本發(fā)明還提供包含所述共聚物的生物醫(yī)學器件，尤其是眼科器件如接觸鏡或人工晶狀體。
具體實施例方式
本發(fā)明的預聚物包含如上所示的式(I)和(II)的嵌段。通常式(I)的嵌段可以被表征為由極硬鏈段(由*Dii*Diol*Dii*代表)和軟鏈段(由PS代表)組成。通常，通常式(II)的嵌段可以被表征為由較不硬鏈段(由*Dii*代表)和軟鏈段(由PS代表)組成。這些較不硬鏈段和極硬嵌段(I)和(II)的分布可以為隨機的或交替的，其中x和y表示預聚物中各結(jié)構(gòu)的嵌段總數(shù)，換句話說，在式(III)和(IV)中所有式(I)的嵌段不需要相互直接聯(lián)接。這些嵌段的分布可以通過在預聚物制備過程中添加聚硅氧烷、二異氰酸酯和短鏈二醇組分的順序來控制。
該預聚物包括含聚硅氧烷的軟鏈段，其在式(I)、(II)、(III)和(IV)中由PS表示。更具體而言，該含聚硅氧烷的鏈段衍生于由羥基或氨基封端的聚硅氧烷
其中每個A為羥基或氨基；每個R獨立地選自具有1-10個碳原子的亞烷基，其中碳原子之間可以包括醚、氨基甲酸酯或脲聯(lián)接；每個R’獨立地選自氫、一價烴基或鹵素取代的一價烴基，其中烴基具有其間可以包括醚聯(lián)接的1-20個碳原子，和a至少為1。
優(yōu)選的R基為任選由醚基取代的亞烷基。優(yōu)選的R’基包括烷基、苯基、氟取代的烷基和烯基、任選取代的醚基。特別優(yōu)選的R’基包括烷基如甲基；或任選包括醚聯(lián)接的氟代烷基如-CH2-CH2-CH2-O-CH2-(CF2)z-H，其中z為1-6。
優(yōu)選a為約10-100，更優(yōu)選約15-80。PS的Mn為1000-8000，更優(yōu)選2000-6000。
各種聚硅氧烷-二醇和聚硅氧烷-二胺可以市購。此外，在本實施例中給出了聚硅氧烷的代表性合成。
該預聚物的極硬鏈段包括二醇的殘基，在式(I)、(III)和(IV)中由Diol表示。優(yōu)選的二醇基包括具有1-10個碳原子且在主鏈上可以含醚、硫醚或胺聯(lián)接的烷基二醇、環(huán)烷基二醇和烷基環(huán)烷基二醇、芳族二醇或烷基芳基二醇的雙基殘基。代表性二醇包括2，2-(4，4’-二羥基二苯基)丙烷(雙酚-A)、4，4’-異亞丙基二環(huán)己醇、乙氧基化及丙氧基化雙酚-A、2，2-(4，4’-二羥基二苯基)戊烷、1，1’-(4，4’-二羥基二苯基)-對二異丙基苯、1，3-環(huán)己烷二醇、1，4-環(huán)己烷二醇、1，4-環(huán)己烷二甲醇、新戊二醇、1，4-丁二醇、1，3-丙二醇、1，5-戊二醇、乙二醇、二甘醇和三甘醇。特別優(yōu)選具有1-10個碳原子的亞烷基二醇和醚化亞烷基二醇。
上述含聚硅氧烷的鏈段和二醇殘基鏈段經(jīng)由與含聚硅氧烷鏈段和二醇的羥基官能團或氨基官能團反應的二異氰酸酯而聯(lián)接。通常，可以使用任何二異氰酸酯。這些二異氰酸酯可以為脂族或芳族的，包括優(yōu)選在脂族或芳族部分中具有6-30個碳原子的烷基、烷基環(huán)烷基、環(huán)烷基、烷基芳基和芳基二異氰酸酯。具體實例包括異佛爾酮二異氰酸酯、六亞甲基-1，6-二異氰酸酯、4，4’-二環(huán)己基甲烷二異氰酸酯、甲苯二異氰酸酯、4，4’-二苯基二異氰酸酯、4，4’-二苯基甲烷二異氰酸酯、對亞苯基二異氰酸酯、1，4-亞苯基4，4’-二苯基二異氰酸酯、1，3-二(4，4’-異氰酸甲基)環(huán)己烷和環(huán)己烷二異氰酸酯。
通常，更高的x值導致預聚物具有更高數(shù)量的極性氨基甲酸酯/脲聯(lián)接，預聚物的極性對確保與親水性共聚單體的相容性是重要的。通常，更高的y值導致預聚物具有更高比例的硅，這導致更高的透氧性。然而，x和y的比例應該平衡。因此，x和y的比例優(yōu)選為至少0.6(即x∶y至少為0.6∶1)，更優(yōu)選至少0.75。
所述預聚物在兩端用在式(III)和(IV)中由M表示的可聚合的烯鍵式不飽和基封端。代表性的M基可以通過下式表示 其中R23為氫或甲基；每個R24為氫、具有1-6個碳原子的烷基或-CO-Y-R26基，其中Y為-O-、-S-或-NH-；R25為具有1-10個碳原子的二價亞烷基；R26為具有1-12個碳原子的烷基；Q表示-CO-、-OCO-或-COO-；X表示-O-或-NH-；Ar表示具有6-30個碳原子的芳基；b為0-6；c為0或1；d為0或1并且e為0或1。
形成M基的合適封端前體包括羥基封端的(甲基)丙烯酸酯，如甲基丙烯酸2-羥乙酯、丙烯酸2-羥乙酯和甲基丙烯酸3-羥丙酯；和氨基封端的(甲基)丙烯酸酯，如甲基丙烯酸叔丁基氨基乙酯和甲基丙烯酸氨基乙酯；和(甲基)丙烯酸(如這里所用，術(shù)語“(甲基)”表示任選的甲基取代基，因此術(shù)語如“(甲基)丙烯酸酯”表示甲基丙烯酸酯或丙烯酸酯，“(甲基)丙烯酸”表示甲基丙烯酸或丙烯酸)。
形成預聚物的第一代表性反應路線如下。首先使二異氰酸酯與二醇分別以2∶1的摩爾比反應。
2xOCN-Dii-NCO+xHO-Diol-OH→xOCN-Dii*Diol*Dii-NCO在該路線中，*表示尿烷基-NH-COO-或-OCO-NH-。通常該反應在催化劑如二月桂酸二丁基錫存在下并在溶劑如二氯甲烷中和在回流下進行。然后，加入二異氰酸酯和聚硅氧烷-二醇，總二異氰酸酯(x+y)對聚硅氧烷-二醇的比例至少為1.1(通常0＜x+y≤1；x＞0；y＞0)。
xOCN-Dii-*-Diol-*-Dii-NCO+(x+y-1)HO-PS-OH+yOCN-Dii-NCO→OCN-(Dii*Diol*Dii*PS)x(*Dii*PS)y*Dii-NCO最后，該產(chǎn)物由可聚合的烯鍵式不飽和基封端。
OCN-Dii*Diol*Dii*PS)x(*Dii*PS)y*Dii-NCO+2M-OH→M(*Dii*Diol*Dii*PS)x(*Dii*PS)y*Dii*M形成預聚物的第二種代表性反應路線如下。首先使二異氰酸酯與聚硅氧烷-二醇分別以如下所示的摩爾比反應，其中(1+1/m)優(yōu)選為1.05-1.9，最優(yōu)選1.2-1.5。
(m+1)OCN-Dii-NCO+mHO-PS-OH→OCN-(Dii*PS)m*Dii-NCO在該路線中，*再次表示尿烷基-NH-COO-或-OCO-NH-。通常該反應在催化劑如二月桂酸二丁基錫存在下并在溶劑如二氯甲烷中和在回流下進行。然后，加入二醇，摩爾比的選擇基于所需極硬鏈段和較不硬鏈段的比例，隨著回流的繼續(xù)，其中z1/z2等于或低于2但大于1。
z1OCN-(Dii-*-PS)m-*-Dii-NCO+z2HO-Diol-OH→OCN-Dii*Diol*Dii*PS)x(*Dii*PS)y*Dii-NCO最后，該產(chǎn)物由可聚合的烯鍵式不飽和基封端。
OCN-Dii*Diol*Dii*PS)x(*Dii*PS)y*Dii-NCO+2M-OH→M(*Dii*Diol*Dii*PS)x(*Dii*PS)y*Dii*M在以上反應路線中，二醇與二異氰酸酯的反應生成尿烷基(-NH-COO-或-OCO-NH-)?；蛘?，二胺與二異氰酸酯的反應生成脲基(NH-CO-NH-)。其它形`成氨基甲酸酯或脲聚合物的方法在現(xiàn)有技術(shù)中是已知的并且在本實施例中描述了代表性的合成。
本發(fā)明的共聚物通過使本發(fā)明的預聚物與一種或多種共聚單體共聚合而形成。由于預聚物由可聚合烯鍵式不飽和基封端，它們可通過自由基聚合進行聚合。用于本發(fā)明的單體混合物包括常規(guī)的形成透鏡的單體或形成器件的單體。(如這里所用，術(shù)語“單體”或“單體的”等表示可通過自由基聚合而聚合的低分子量化合物，而較高分子量的化合物也稱為“預聚物”，“大分子單體”等相關術(shù)語)。對于共聚物，單體混合物中包括5-95重量％，優(yōu)選20-70重量％的所述預聚物。
例如，若需要獲得更親水的共聚物或形成水凝膠共聚物，則可在含有所述預聚物的起始單體混合物中包括親水性共聚單體。代表性的親水性共聚單體包括不飽和羧酸，如甲基丙烯酸和丙烯酸；(甲基)丙烯酸取代的醇，如甲基丙烯酸2-羥乙酯、丙烯酸2-羥乙酯和甘油甲基丙烯酸酯；乙烯基內(nèi)酰胺，如N-乙烯基吡咯烷酮；和(甲基)丙烯酰胺，如甲基丙烯酰胺和N，N-二甲基丙烯酰胺。水凝膠為可以在平衡態(tài)吸收并保留水的交聯(lián)聚合物體系。對于水凝膠共聚物，單體混合物中包括20-60重量％，優(yōu)選25-50重量％的至少一種親水性單體。
另一類形成透鏡或形成器件的單體為含有機硅的單體。換句話說，例如，若需要獲得具有更高透氧性的共聚物，則除所述預聚物外在起始單體混合物中可以包括另外含有機硅的共聚單體。
一類合適的含有機硅的單體包括由式(V)代表的已知的大的單官能的聚硅氧烷基烷基單體 X表示-COO-、-CONR4-、-OCOO-或-OCONR4-，其中每個R4為H或低級烷基；R3表示氫或甲基；h為0-10；每個R2獨立地表示低級烷基或鹵代烷基、苯基或下式的基-Si(R5)3
其中每個R5獨立地為低級烷基或苯基。該大單體具體包括甲基丙烯酰氧丙基三(三甲基甲硅烷氧基)硅烷(TRIS)、五甲基二硅烷氧基甲基丙烯酸甲酯、三(三甲基甲硅烷氧基)甲基丙烯酰氧丙基硅烷、甲基二(三甲基甲硅烷氧基)甲基丙烯酰氧甲基硅烷、3-[三(三甲基甲硅烷氧基)甲硅烷基]丙基乙烯基氨基甲酸酯和3-[三(三甲基甲硅烷氧基)甲硅烷基]丙基乙烯基碳酸酯。
多種雙官能和多官能含有機硅的單體在現(xiàn)有技術(shù)中是已知的并且需要的話可以用作共聚單體。
存在的話，除所述預聚物外所述單體混合物還可以包括0-50重量％、優(yōu)選5-30重量％的有機硅共聚單體。
在有機硅水凝膠的情況下，單體混合物包括交聯(lián)單體(交聯(lián)單體定義為具有多個可聚合官能度的單體)。由于所述預聚物在兩端用可聚合基封端，該預聚物將起到交聯(lián)劑的作用。任選地，可以將補充交聯(lián)單體加入起始單體混合物中。代表性的交聯(lián)單體包括二乙烯基苯、甲基丙烯酸烯丙酯、乙二醇二甲基丙烯酸酯、四甘醇二甲基丙烯酸酯、聚乙二醇二甲基丙烯酸酯、二醇二甲基丙烯酸酯的乙烯基碳酸酯衍生物和甲基丙烯酰氧乙基乙烯基碳酸酯。在使用補充交聯(lián)劑時，在單體混合物中可以包括0.1-20重量％、更優(yōu)選0.2-10重量％的該單體材料。
在人工晶狀體的情況下，單體混合物還可以包括增加所得共聚物的折射率的單體。該單體的實例為芳族(甲基)丙烯酸酯，例如(甲基)丙烯酸苯酯、(甲基)丙烯酸苯基乙酯和(甲基)丙烯酸芐酯。
在起始單體混合物中可以包括有機稀釋劑。如這里所用，術(shù)語“有機稀釋劑”包括與起始混合物中的組分基本不反應的有機化合物，并且常用于將在該混合物中的單體組分的不相容性最小化。代表性的有機稀釋劑包括一元醇，例如C2-C10一元醇；二醇，例如乙二醇；多元醇，例如甘油；醚，例如二甘醇一乙醚；酮，例如甲乙酮；酯，例如庚酸甲酯；以及烴，例如甲苯。
在形成透鏡或其它生物醫(yī)學器件中，可以將單體混合物加入模具中，然后進行加熱和/或光照(如UV輻照)以實現(xiàn)模具中的單體混合物的固化或自由基聚合。在接觸鏡或其它生物醫(yī)學器件生產(chǎn)中用于固化單體混合物的多種方法是已知的，包括旋轉(zhuǎn)澆鑄和靜態(tài)澆鑄。旋轉(zhuǎn)澆鑄的方法涉及將單體裝入模具中并且以可控的方式使模具旋轉(zhuǎn)同時將單體混合物曝于光。靜態(tài)澆鑄的方法涉及將單體混合物裝入形成模具空穴的兩個模具部分之間，所述模具空穴提供所需物體形狀，并且通過曝于熱和/或光而使單體混合物固化。在接觸鏡的情況下，使一個模具部分成型以形成前透鏡表面并將另一模具部分成型以形成后透鏡表面。需要的話，在將模具中的單體混合物固化之后可以進行機器操作以產(chǎn)生接觸鏡或具有所需最終構(gòu)造的物體。該方法描述于美國專利3,408,429、3,660,545、4,113,224、4,197,266、5,271,875和5,260,000中，這些公開在此引入作為參考。此外，可以將單體混合物澆鑄成桿形或鈕扣形，然后將其車床切割成所需形狀，例如切割成透鏡形狀的物體。
所述預聚物的一個優(yōu)選應用為水凝膠接觸鏡。對于接觸鏡應用，優(yōu)選水凝膠共聚物在完全水合時含水量如重量測定的至少為20重量％。
此外，優(yōu)選水凝膠共聚物的拉伸模量不大于100g/mm2，更優(yōu)選模量為約40-80g/mm2。模量可以用Instron(型號4502)儀器根據(jù)ASTM D-1708a測量，其中將水凝膠共聚物膜樣品浸入在硼酸鹽緩沖鹽水中。膜樣品的合適尺寸為規(guī)格長度為22mm且寬度為4.75mm，其中樣品還具有形成狗骨(dogbone)形狀的末端以容下用Instron儀器的夾具夾住樣品，且具有厚度為200±50微米。
優(yōu)選水凝膠共聚物的透氧性至少為100barrer，更優(yōu)選至少150barrer。透氧性(也稱為Dk)通過以下程序進行測定。有機硅水凝膠的透氧性通過極譜法(ANSI Z80.20-1998)使用O2透氣量儀201T型儀器(Createch，Albany，CalifoniaUSA)測量，其中所述201T型儀器具有在其末端含有中心的環(huán)形金陰極和與陰極隔離的銀陽極的探測器。測量僅在已預檢測的無孔的平面聚硅氧烷水凝膠膜樣品上進行，所述樣品具有三個范圍為150-600微米的不同的中心厚度。膜樣品的中心厚度可以使用Rehder ET-1電子厚度儀測量。通常，膜樣品具有圓盤形狀。將膜樣品和探測器浸入含有在35℃+/-0.2°下平衡的循環(huán)磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)的浴中進行測量。在將探測器和膜樣品浸入PBS浴之前，將膜樣品放置在已用平衡PBS進行預潤濕的陰極的中心上，以確保在陰極和膜樣品之間沒有氣泡或過剩PBS存在，然后將膜樣品用固定帽固定在探測器上并僅使探測器的陰極部分接觸膜樣品。對于有機硅水凝膠膜，通常有用的是在探測器陰極和膜樣品之間使用例如具有圓盤形狀的Teflon聚合物膜。在這種情況下，首先將Teflon膜置于預潤濕的陰極上，然后將膜樣品置于Teflon膜上，以確保在Teflon膜或膜樣品下沒有氣泡或過剩PBS存在。一旦采集測量數(shù)據(jù)，僅相關系數(shù)值(R2)為0.97或更高的數(shù)據(jù)應進入Dk值的計算。對每個厚度獲得至少兩個滿足R2值的Dk測量。使用已知的回歸分析，由具有至少三個不同厚度的膜樣品計算透氧性(Dk)。首先將任何與不是PBS的溶液水合的膜樣品浸沒在純化水中并允許平衡至少24個小時，然后浸沒在PHB中并允許平衡至少另外12個小時。定期地清潔儀器并定期使用RGP標樣對其進行校準。通過計算由William J.Benjamin等人建立的貯存值(repository value)的+/-8.8％來建立上限和下限，The Oxygen Permeability of Reference Materials，Optom VisSci 7(12s)95(1997)，其中對所述貯存值的公開在此完整引入。

以下實施例說明本發(fā)明的各種優(yōu)選的實施方案。
實施例1 α，ω-二(4-羥丁基)聚二甲基硅氧烷的制備(Mn約5000)將以下化合物加入配有一個回流冷凝器的2升的三口圓底燒瓶中51.26g1，3-二羥丁基四甲基二硅氧烷；1085g二甲氧基二甲基硅烷；157.8g蒸餾水；和18.4mL濃鹽酸。將該混合物在60℃下加熱1小時。然后在5小時內(nèi)蒸餾出甲醇，并收集到了552mL。然后，加入349ml蒸餾水和349ml濃鹽酸，并將混合物在100℃下回流3小時。然后將粗產(chǎn)物與水層分離。然后，加入600mL乙醚(醚)和400mL去離子水，并將該溶液用400mL碳酸氫鈉溶液(0.5％)萃取兩次，然后用蒸餾水萃取直至洗液pH為中性。然后將產(chǎn)物(655.8g)緩慢加入甲醇/水(508.2g/147.97g)的混合物中。下面的有機層被分離，加入乙醚并用硫酸鎂干燥。然后在真空和室溫下反萃取醚，將剩余物在真空(0.07-mm torr)和80℃下進一步反萃取?；厥兆罱K產(chǎn)物。通過H-NMR測定的分子量(Mn)為4800。
實施例2 α，ω-二(4-羥丁基)聚二甲基硅氧烷的制備(Mn約2700)遵循實施例1的一般程序來制備該聚硅氧烷，不同之處為1，3-二羥丁基四甲基二硅氧烷對二甲氧基二甲基硅烷的摩爾比改為約1∶28。通過滴定測量的產(chǎn)物的分子量(Mn)為2730。
實施例3 使用實施例1的PDMS制備基于聚二甲基硅氧烷的預聚物將干燥的3口、500mL圓底燒瓶與氮氣入口管和回流冷凝器連接。一次性向該燒瓶中加入以下化合物異佛爾酮二異氰酸酯(2.111g，9.497mol)(IPDI)；二甘醇(0.498g，4.696mol)(DEG)；二月桂酸二丁基錫(0.161g)；和150mL二氯甲烷?；亓髟搩?nèi)容物。過夜后，通過滴定測得異氰酸酯的量減少至43.3％。然后，將實施例1的α，ω-二(4-羥丁基)聚二甲基硅氧烷(45.873g，9.557mmol)(PDMS)加入燒瓶中。將回流持續(xù)過夜，通過滴定測得沒有剩下未反應的異氰酸酯。然后加入IPD(1.261g，5.673mol)并將回流持續(xù)過夜。通過滴定測得異氰酸酯的量減少至22.9％。將內(nèi)容物冷卻至環(huán)境溫度。然后加入1，1’-二-2-萘酚(0.008g)和甲基丙烯酸2-羥乙酯(0.429g，3.296mmol)，并將內(nèi)容物在環(huán)境溫度下攪拌直至在2267cm-1處的異氰酸酯峰從產(chǎn)物的IR譜中消失(約20小時)。然后在減壓下反萃取溶劑并回收產(chǎn)物(44.55g)。理論上，該預聚物具有三個極硬鏈段，四個較不硬鏈段(x約為3，y約為4)。
實施例4 使用實施例1的PDMS制備基于聚二甲基硅氧烷的預聚物將干燥的3口、500mL圓底燒瓶與氮氣入口管和回流冷凝器連接。一次性向該燒瓶加入以下化合物異佛爾酮二異氰酸酯(7.825g，35.202mol)(IPDI)；實施例1的α，ω-二(4-羥丁基)聚二甲基硅氧烷(94.31g，19.648mmol)(PDMS)；二月桂酸二丁基錫(0.297g)；和250mL二氯甲烷。將內(nèi)容物回流。過夜后，通過滴定測得異氰酸酯的量減少至44.5％。然后將二甘醇(1.421g，13.391mmol)(DEG)加入燒瓶中。將回流持續(xù)過夜，通過滴定測得異氰酸酯的量降至起始的5.1％。然后將內(nèi)容物冷卻至環(huán)境溫度。然后加入1，1’-二-2-萘酚(0.013g)和甲基丙烯酸2-羥乙酯(0.819g，6.293mmol)，并將內(nèi)容物在環(huán)境溫度下攪拌直至在2267cm-1處的異氰酸酯峰從產(chǎn)物的IR譜中消失(約20小時)。然后在減壓下反萃取溶劑并回收82g產(chǎn)物。理論上，該預聚物具有四個極硬鏈段，三個較不硬鏈段(x約為4，y約為3)。
實施例5 使用實施例1的PDMS制備基于聚二甲基硅氧烷的預聚物制備了具有與實施例4類似摩爾比的組分的預聚物。該合成與實施例4相似，不同之處為使用了第二批約相同分子量的聚硅氧烷。組分的量為異佛爾酮二異氰酸酯(8.716g，39.209mol)(IPDI)；α，ω-二(4-羥丁基)聚二甲基硅氧烷(105.23g，21.923mmol)；二月桂酸二丁基錫(0.307g)；250mL二氯甲烷；二甘醇(1.496g，14.093mmol)；1，1’-二-2-萘酚(0.0146g)和甲基丙烯酸2-羥乙酯(1.033g，7.938mmol)。
實施例6 使用實施例2的PDMS制備基于聚二甲基硅氧烷的預聚物將干燥的3口、500mL圓底燒瓶與氮氣入口管和回流冷凝器連接。一次性向該燒瓶加入以下化合物IPDI(10.3311g，46.475mol)；實施例2的α，ω-二(4-羥丁基)聚二甲基硅氧烷(84.68g，31.023mmol)；二月桂酸二丁基錫(0.300g)；和200mL二氯甲烷。將內(nèi)容物回流。過夜后，通過滴定測得異氰酸酯的量減少至33.6％。然后將DEG(1.092g，10.288mmol)加入燒瓶中。將回流持續(xù)60小時，通過滴定測得異氰酸酯的量降至起始的11.4％。然后將內(nèi)容物冷卻至環(huán)境溫度。然后加入1，1’-二-2-萘酚(0.012g)和甲基丙烯酸2-羥乙酯(1.639g，12.595mmol)，并將內(nèi)容物在環(huán)境溫度下攪拌直至在2267cm-1處的異氰酸酯峰從產(chǎn)物的IR譜中消失(約20小時)。然后在減壓下反萃取溶劑以生成透明的液體產(chǎn)物(96.67g)。理論上，該預聚物具有六個PDMS嵌段和二個極硬鏈段(x約為2，y約為5)。
實施例7-12 由實施例3的預聚物制備共聚物通過將列于表1中的下列組分以重量計的量混合制備單體混合物實施例3和4的預聚物；甲基丙烯酰氧丙基三(三甲基甲硅烷氧基)硅烷(TRIS)；N，N-二甲基丙烯酰胺(DMA)；甲基丙烯酸2-羥乙酯(HEMA)；N-乙烯基吡咯烷酮(NVP)；和甲基丙烯酰氧乙基乙烯基碳酸酯(HemaVC)。此外，每個單體混合物包括1，4-二(2-甲基丙烯酰氨基乙氨基)蒽醌作為染色(150ppm)；己醇作為稀釋劑(10重量份)；和Darocur-1173TMUV引發(fā)劑(Ciba Specialty Chemical，Ardsley NY)(0.5重量％)。
將單體混合物澆鑄在用硅烷處理過的玻璃板之間，然后在UV光下固化1小時。將每種單體混合物澆鑄在三套玻璃板之間，每套玻璃板通過不同厚度的TeflonTM聚合物帶分隔，從而對每種單體混合物得到三套膜厚度為約200微米、400微米和600微米的膜樣品。然后用異丙醇萃取固化的膜過夜，隨后在去離子(DI)水中水合，在DI水中蒸煮4小時，然后在硼酸鹽緩沖鹽水或磷酸鹽緩沖鹽水中飽和以得到水凝膠膜。重量測定含水量。機械測試如以上討論在硼酸鹽緩沖鹽水中根據(jù)ASTM D-1708a進行。以Dk單位(或barrer)報導的透氧性如以上討論在磷酸鹽緩沖鹽水中使用具有三個不同厚度的可用膜在35℃下測量。
表1

在實施例8和9中制備的單體混合物為混濁的，因此沒有澆鑄膜。然而，在將更少HEMA用作親水性共聚單體(如在實施例9、10、11)或用NVP完全代替DMA(如在實施例6)時，混合物為透明的并且所有水凝膠膜為透明的。(1)沒有得到三個厚度數(shù)據(jù)點。(2)得到四個厚度數(shù)據(jù)點。
實施例13-18 由實施例4的預聚物制備共聚物遵循實施例7-12的一般程序，使用實施例4的預聚物制備單體混合物，澆鑄共聚物膜，并評價性能。結(jié)果總結(jié)于表2。
表2

在對比實施例3和實施例4的預聚物時，發(fā)現(xiàn)實施例4的預聚物可用于與5份HEMA配制，而與實施例3的預聚物配制的HEMA僅為2.5份。據(jù)信這是由于實施例4的預聚物比實施例3的預聚物具有更強的硬鏈段含量。
實施例19-24 由實施例5的預聚物衍生的共聚物遵循實施例7-12的一般程序，使用實施例5的預聚物制備單體混合物，澆鑄共聚物膜，并評價性能。結(jié)果總結(jié)于表3。
表3

實施例25-27 由實施例6的預聚物衍生的共聚物遵循實施例7-12的一般程序，使用實施例6的預聚物制備單體混合物，澆鑄共聚物膜，并評價性能。結(jié)果總結(jié)于表4。
表4

有了所描述的本發(fā)明的各種優(yōu)選實施方案，本領域技術(shù)人員在不背離所附權(quán)利要求中提出的本發(fā)明的精神和范圍的情況下應可以對本發(fā)明做各種改進、增加和變化。
權(quán)利要求
1.一種由以下通式表示的預聚物M(*Dii*Diol*Dii*PS)x(*Dii*PS)y*Dii*M或者M(*Dii*Diol*Dii*PS)x(*Dii*PS)y*Dii*Diol*Dii*M其中每個M獨立地為可聚合的烯鍵式不飽和基；每個Dii獨立地為二異氰酸酯的雙基殘基；每個Diol獨立地為具有1-10個碳原子的二醇的雙基殘基；每個PS獨立地為聚硅氧烷-二醇或聚硅氧烷-二胺的雙基殘基；每個*獨立地為-NH-CO-NH-、-NH-COO-或-OCO-NH-；x至少是2；和y至少是1。
2.權(quán)利要求1的預聚物，其中每個Dii獨立地為在脂族或芳族部分中具有6-30個碳原子的脂族或芳族二異氰酸酯的雙基殘基。
3.權(quán)利要求2的預聚物，其中每個Dii為選自以下組中的二異氰酸酯的雙基殘基異佛爾酮二異氰酸酯、六亞甲基-1，6-二異氰酸酯、4，4’-二環(huán)己基甲烷二異氰酸酯、甲苯二異氰酸酯、4，4’-二苯基二異氰酸酯、4，4’-二苯基甲烷二異氰酸酯、對亞苯基二異氰酸酯、1，4-亞苯基4，4’-二苯基二異氰酸酯、1，3-二(4，4’-異氰酸甲基)環(huán)己烷和環(huán)己烷二異氰酸酯。
4.權(quán)利要求1的預聚物，其中每個Diol獨立地選自具有1-10個碳原子且在主鏈上可以含醚、硫醚或胺聯(lián)接的烷基二醇、環(huán)烷基二醇和烷基環(huán)烷基二醇、芳基二醇或烷基芳基二醇。
5.權(quán)利要求4的預聚物，其中每個Diol獨立地選自2，2-(4，4’-二羥基二苯基)丙烷(雙酚-A)、4，4’-異亞丙基二環(huán)己醇、乙氧基化及丙氧基化的雙酚-A、2，2-(4，4’-二羥基二苯基)戊烷、1，1’-(4，4’-二羥基二苯基)-對二異丙基苯、1，3-環(huán)己烷二醇、1，4-環(huán)己烷二醇、1，4-環(huán)己烷二甲醇、新戊二醇、1，4-丁二醇、1，3-丙二醇、1，5-戊二醇、乙二醇、二甘醇和三甘醇。
6.權(quán)利要求1的預聚物，其中每個PS獨立地為由下式表示的聚硅氧烷的雙基殘基 其中每個A為羥基或氨基；每個R獨立地選自具有1-10個碳原子的亞烷基，其中碳原子之間可以包括醚、氨基甲酸酯或脲聯(lián)接；每個R’獨立地選自氫、一價烴基或鹵素取代的一價烴基，其中烴基具有其間可以包括醚聯(lián)接的1-20個碳原子；和a至少為1。
7.權(quán)利要求6的預聚物，其中每個R為亞烷基，每個R’獨立地為任選包括醚聯(lián)接的烷基或氟代烷基。
8.權(quán)利要求6的預聚物，其中PS的Mn為1000-8000。
9.權(quán)利要求1的預聚物，其中x對y的比例至少為0.6。
10.權(quán)利要求1的預聚物，其中每個M獨立地為下式的可聚合烯鍵式不飽和基 其中R23為氫或甲基；每個R24為氫、具有1-6個碳原子的烷基或-CO-Y-R26基，其中Y為-O-、-S-或-NH-；R25為具有1-10個碳原子的二價亞烷基；R26為具有1-12個碳原子的烷基；Q為-CO-、-OCO-或-COO-；X為-O-或-NH-；Ar為具有6-30個碳原子的芳基；b為0-6；c為0或1；d為0或1并且e為0或1。
11.權(quán)利要求1的預聚物，其中每個M為甲基丙烯酰氧乙基；每個Dii為異佛爾酮二異氰酸酯的雙基殘基；每個Diol為二甘醇的雙基殘基；每個PS為Mn至少為2000的聚二甲基硅氧烷-二醇的雙基殘基；和每個*為-NH-COO-或-OCO-NH-。
12.一種包含嵌段(I)和(II)并且在每個末端由可聚合烯鍵式不飽和基封端的預聚物(*Dii*Diol*Dii*PS)x(I)(*Dii*PS)y(II)其中每個Dii獨立地為二異氰酸酯的雙基殘基；每個Diol獨立地為具有1-10個碳原子的二醇的雙基殘基；每個PS獨立地為聚硅氧烷-二醇的雙基殘基；每個*獨立地為-NH-CO-NH-或-OCO-NH-；x代表嵌段(I)的個數(shù)且至少為2；y代表嵌段(II)的個數(shù)且至少是1。
13.一種共聚物，其為包含權(quán)利要求1的預聚物和共聚單體的單體混合物的聚合產(chǎn)物。
14.權(quán)利要求13的共聚物，其中所述單體混合物包含親水性共聚單體。
15.權(quán)利要求14的共聚物，其中所述單體混合物包含至少一種選自烯鍵式不飽和羧酸、(甲基)丙烯酸取代的醇、乙烯基內(nèi)酰胺及(甲基)丙烯酰胺的親水性單體。
16.權(quán)利要求15的共聚物，其中所述單體混合物包含至少一種選自甲基丙烯酸、丙烯酸、甲基丙烯酸2-羥乙酯、甘油甲基丙烯酸酯、N-乙烯基吡咯烷酮、甲基丙烯酰胺和N，N-二甲基丙烯酰胺的親水性單體。
17.權(quán)利要求14的共聚物，其中所述單體混合物還包含單官能的含有機硅的單體。
18.權(quán)利要求17的共聚物，其中所述單體混合物還包含甲基丙烯酰氧丙基三(三甲基甲硅烷氧基)硅烷。
19.一種水凝膠共聚物，其為包含權(quán)利要求1的預聚物和親水性共聚單體的單體混合物的水合聚合產(chǎn)物。
20.權(quán)利要求19的水凝膠共聚物，其含水量至少為20重量％。
21.權(quán)利要求19的水凝膠共聚物，其模量不大于100g/mm2。
22.權(quán)利要求21的水凝膠共聚物，其模量為約40-80g/mm2。
23.權(quán)利要求19的水凝膠共聚物，其透氧性至少為100barrer。
24.權(quán)利要求23的水凝膠共聚物，其透氧性至少為150barrer。
25.權(quán)利要求19的水凝膠共聚物，其含水量至少為20重量％，模量為約40-80g/mm2且透氧性至少為150barrer。
26.一種包含權(quán)利要求19的共聚物的生物醫(yī)學器件。
27.一種包含權(quán)利要求19的共聚物的眼科器件。
28.權(quán)利要求27的眼科器件，其為接觸鏡或人工晶狀體。
全文摘要
本發(fā)明涉及可用于形成生物醫(yī)學器件且包含嵌段(I)和(II)并且在每個末端由烯鍵式不飽和基封端的聚硅氧烷預聚物(
文檔編號C08F299/06GK101094879SQ200580045459
公開日2007年12月26日 申請日期2005年11月14日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月29日
發(fā)明者賴有進, W·郎, E·T·奎因 申請人:博士倫公司