專利名稱：陽離子親水性硅氧烷基單體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可用于制造生物相容醫(yī)療器件的聚合組合物。更具體地，本發(fā)明涉及特定的陽離子單體，該單體能夠聚合反應(yīng)以形成可用于制造眼用器件的、具有合乎需要的物理特性的聚合組合物。這樣的特性包括能夠用水提取該聚合的醫(yī)療器件。這樣避免了使用在本領(lǐng)域中常用的有機溶劑。該聚合組合物包括聚合的陽離子親水性硅氧烷基(siloxanyl)單體。

背景技術(shù)：
包括生物醫(yī)療器件的多種制品由包含有機硅的材料形成。一類可用于生物醫(yī)療器件如軟接觸鏡的有機硅材料為含硅水凝膠材料。水凝膠為包含處于平衡狀態(tài)的水的水合交聯(lián)的聚合體系。水凝膠接觸鏡表現(xiàn)出較高的氧滲透性以及合乎需要的生物相容性和舒適性。在水凝膠配制品中包含含硅材料通常提供了較高的氧滲透性，因為基于硅的材料具有比水更高的氧滲透性。
另一類有機硅材料是用于硬接觸鏡的剛性、氣體可滲透材料。此類材料通常由硅或氟硅共聚物形成。這些材料是氧可滲透的，其比用于軟接觸鏡的材料更硬?？捎糜诎ń佑|鏡的生物醫(yī)療器件的含有機硅材料公開于以下的美國專利中US 4,686,267(Ellis等)；US 5,034,461(Lai等)；和US5,070,215(Bambury等)。
此外，傳統(tǒng)硅氧烷型單體是疏水性的，由它們制得的鏡片常需要進行額外處理以提供親水表面。盡管不希望受特定理論限定，本發(fā)明人認為提供帶電的硅氧烷型單體，例如本文中公開的季銨(quaternary)硅氧烷型單體導(dǎo)致了親水性硅氧烷型單體產(chǎn)生。據(jù)相信親水性季銨基團與極性水分子的帶負電的部分會相互作用。
軟接觸鏡材料通過聚合和交聯(lián)親水性單體如甲基丙烯酸2-羥乙酯、N-乙烯基-2-吡咯烷酮及它們的組合而制得。通過聚合這些親水性單體而制得的聚合物本身表現(xiàn)出顯著的親水特性，并能在其聚合物基體中吸收大量的水。由于它們的吸水能力，這些聚合物常被稱作“水凝膠”。這些水凝膠是光學透明的，由于其高的水合含水量，它們是用作制造軟接觸鏡的特別有用的材料。硅氧烷型單體眾所周知難溶于水以及親水性溶劑和單體，因此難以進行共聚合及通過標準水凝膠工藝進行處理。所以，存在對用來制造水凝膠鏡片的以下新型硅氧烷單體的需求，該單體在材料中、尤其是在稀釋劑中具有改進的溶解性。此外，存在對這樣的單體的需要，該單體導(dǎo)致聚合的醫(yī)療器件在水中而不是在現(xiàn)有技術(shù)所用的有機溶劑中是可提取的。
本發(fā)明提供了新型陽離子含有機硅的單體，它可以用于如包括接觸鏡的生物醫(yī)療器件的制品中。



無

發(fā)明內(nèi)容
在第一方面中，本發(fā)明涉及式(I)的單體

式(I) 其中L可以相同或者不同，并選自尿烷、碳酸酯、氨基甲酸酯、羧基脲基、磺酰基、直鏈或支鏈的C1-C30烷基、C1-C30氟烷基、C1-C20酯基、烷基醚、環(huán)烷基醚環(huán)烯基醚、芳基醚、芳基烷基醚、含聚醚的基團、脲基、酰胺基、胺基、取代或未取代的C1-C30烷氧基、取代或未取代的C3-C30環(huán)烷基、取代或未取代的C3-C30環(huán)烷基烷基、取代或未取代的C3-C30環(huán)烯基、取代或未取代的C5-C30芳基、取代或未取代的C5-C30芳基烷基、取代或未取代的C5-C30雜芳基、取代或未取代的C3-C30雜環(huán)、取代或未取代的C4-C30雜環(huán)烷基、取代或未取代的C6-C30雜芳基烷基、C5-C30氟芳基或羥基取代的烷基醚及其組合。
X-為至少帶單電荷的抗衡離子。帶單電荷的抗衡離子的實例包括Cl-、Br-、I-、CF3CO2-、CH3CO2-、HCO3-、CH3SO4-、對甲苯磺酸根、HSO4-、H2PO4-、NO3-和CH3CH(OH)CO2-。帶雙電荷的抗衡離子的實例可包括SO42-、CO32-和HPO42-。帶其他電荷的抗衡離子對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言顯而易見。應(yīng)當理解的是，余量的抗衡離子可能存在于水合的產(chǎn)品中。因此，應(yīng)當避免使用帶毒性的抗衡離子。同樣地應(yīng)當理解的是，對于帶單電荷的抗衡離子而言，抗衡離子和季銨硅氧烷基之比應(yīng)為1∶1。更大負電荷的抗衡離子會導(dǎo)致基于該抗衡離子的總電荷的比例不同。
R1和R2各自獨立地是氫、直鏈或支鏈的C1-C30烷基、C1-C30氟烷基、C1-C20酯基、烷基醚、環(huán)烷基醚、醚、環(huán)烯基醚、芳基醚、芳基烷基醚、含聚醚的基團、脲基、酰胺基、胺基、取代或未取代的C1-C30烷氧基、取代或未取代的C3-C30環(huán)烷基、取代或未取代的C3-C30環(huán)烷基烷基、取代或未取代的C3-C30環(huán)烯基、取代或未取代的C5-C30芳基、取代或未取代的C5-C30芳基烷基、取代或未取代的C5-C30雜芳基、取代或未取代的C3-C30雜環(huán)、取代或未取代的C4-C30雜環(huán)烷基、取代或未取代的C6-C30雜芳基烷基、氟、C5-C30氟芳基或羥基；X獨立地是直鏈或支鏈的C1-C30烷基、C1-C30氟烷基、取代或未取代的C5-C30芳基烷基、醚、聚醚、硫醚或含氨基的基團、及V獨立地是可聚合的烯鍵式不飽和有機基。
此處所用的尿烷的代表性實例包括，例如，與羧基連接的仲胺，該羧基還可以與其它基團如烷基相連接。同樣地，該仲胺也可以與其它基團如烷基相連接。
此處所用的碳酸酯的代表性實例包括，例如，碳酸烷基酯、碳酸芳基酯等。
此處所用的氨基甲酸酯的代表性實例包括，例如，氨基甲酸烷基酯、氨基甲酸芳基酯等。
此處所用的羧基脲基的代表性實例包括，例如，烷基羧基脲基、芳基羧基脲基等。
此處所用的磺?；拇硇詫嵗?，例如，烷基磺?；?、芳基磺?；?。
此處所用的烷基的代表性實例包括，例如，含1到約18個碳原子的具有或不具有不飽和基的直鏈或支鏈的含碳和氫原子的烴鏈，至分子的剩余部分，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(異丙基)、正丁基、正戊基等。
此處所用的氟烷基的代表性實例包括，例如，具有一個或多個氟原子連到碳原子上的如上定義的直鏈或支鏈的烷基，例如-CF3、-CF2CF3、-CH2CF3、-CH2CF2H、-CF2H等。
此處所用的酯基的代表性實例包括，例如，具有1到20個碳原子的羧酸酯等。
此處所用的醚或含聚醚基團的代表性實例包括，例如，烷基醚、環(huán)烷基醚、環(huán)烷基烷基醚、環(huán)烯基醚、芳基醚、芳基烷基醚，其中烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、芳基和芳基烷基如上定義，例如氧化烯、聚(氧化烯)如環(huán)氧乙烷、環(huán)氧丙烷、環(huán)氧丁烷、聚(環(huán)氧乙烷)、聚(乙二醇)、聚(環(huán)氧丙烷)、聚(環(huán)氧丁烷)和其混合物或共聚物、通式-R8OR9的醚或聚醚基團，其中R8為鍵、如上定義的烷基、環(huán)烷基或芳基，R9為如上定義的烷基、環(huán)烷基或芳基，例如-CH2CH2OC6H5和-CH2CH2OC2H5等。
此處所用酰胺基的代表性實例包括，例如，通式-R10C(O)NR11R12的酰胺，其中R10、R11和R12獨立地是C1-C30的烴基，例如R10可以是亞烷基、亞芳基、亞環(huán)烷基，R11和R12可以是如上定義的烷基、芳基和環(huán)烷基等。
此處所用的胺基的代表性實例包括，例如，通式-R13NR14R15的胺，其中R13是C2-C30的亞烷基、亞芳基或亞環(huán)烷基，R14和R15獨立地是C1-C30的烴基，例如本文中定義的烷基、芳基或環(huán)烷基等。
此處所用的脲基的代表性實例包括，例如，具有一個或多個取代基的脲基，或未取代的脲基。脲基優(yōu)選是1到12個碳原子的脲基。取代基的實例包括烷基和芳基。脲基的實例包括3-甲基脲基、3，3-二甲基脲基和3-苯基脲基。
此處所用的烷氧基的代表性實例包括，例如，如上定義的烷基通過氧鍵連接到分子的剩余部分，即通式-OR20，其中R20是如上定義的烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、芳基或芳基烷基，例如-OCH3、-OC2H5或-OC6H5等。
此處所用的環(huán)烷基的代表性實例包括，例如具有約3到約18個碳原子的取代或未取代的非芳香的單或多環(huán)體系，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、全氫萘基(perhydronapththyl)、金剛烷基(adamantyl)和降冰片基橋接的環(huán)狀基團或螺雙環(huán)基，例如螺-(4，4)-壬-2-基等，任選包含一個或多個雜原子，例如O和N等。
此處所用的環(huán)烷基烷基的代表性實例包括，例如，取代或未取代的包含環(huán)狀環(huán)的基，該環(huán)狀環(huán)含有約3至約18個碳原子直接連接到烷基，此烷基然后以烷基的任一碳連接到單體的主結(jié)構(gòu)上，從而產(chǎn)生穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)，例如，環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基乙基、環(huán)戊基乙基等，其中所述環(huán)狀的環(huán)可任選包含一個或多個雜原子，例如O和N等。
此處所用的環(huán)烯基的代表性實例包括，例如，取代或未取代的包含環(huán)狀環(huán)的基，該環(huán)狀環(huán)包含具有至少一個碳-碳雙鍵的約3至約18個碳原子，例如，環(huán)丙烯基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基等，其中所述環(huán)狀的環(huán)可任選包含一個或多個雜原子，例如O和N等。
此處所用的芳基的代表性實例包括，例如，取代或未取代的包含約5至約25個碳原子的單芳香或多芳香基，例如，苯基、萘基、四氫萘基、茚基、聯(lián)苯基等，其任選含一個或多個雜原子，例如O和N等。
此處所用的芳基烷基的代表性實例包括，例如，取代或未取代的直接連接到如上定義的烷基的如上定義的芳基，例如，-CH2C6H5、-C2H5C6H5等，其中芳基可任選包含一個或多個雜原子，例如O和N等。
此處所用的氟芳基的代表性實例包括，例如，如上定義的具有一個或多個氟原子連接到該芳基的芳基。
此處所用的雜環(huán)基的代表性實例包括，例如，取代或未取代的穩(wěn)定的3到15元環(huán)基，其包含碳原子和一到五個雜原子，例如氮、磷、氧、硫和其混合物。此處所用的合適的雜環(huán)可以是單環(huán)、二環(huán)的或三環(huán)的體系，它可以包括稠合的、橋接的或螺環(huán)體系，雜環(huán)基中的氮、磷、碳、氧或硫原子可任選氧化至各種氧化態(tài)。此外，所述氮原子可任選季銨化的；而環(huán)基可部分或完全飽和(即，雜芳族或雜芳基芳族化合物)。這樣的雜環(huán)基的實例包括但不局限于氮雜環(huán)丁烷基、吖啶基、苯并二氧雜環(huán)戊二烯基、苯并二噁烷基、苯并呋喃基(benzofurnyl)、咔唑基、噌啉基、二氧戊環(huán)基、吲嗪基、萘啶基、全氫吖庚因、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、二氮雜萘基、吡啶基、蝶啶基、嘌呤基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、異喹啉基、四唑基、咪唑啉基、tetrahydroisouinolyl、哌啶基、哌嗪基、2-氧合哌嗪基、2-氧合哌啶基、2-氧合吡咯烷基、2-氧合吖庚因基、吖庚因基、吡咯基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噁唑基、噁唑啉基、噁唑烷基(oxasolidinyl)、三唑基、茚滿基、異噁唑基、異噁唑烷基、嗎啉基、噻唑基、噻唑啉基、噻唑烷基、異噻唑基、奎寧環(huán)基、異噻唑烷基、吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、喹啉基、異喹啉基、十氫異喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、呋喃基、四氫呋喃基(tetrahydrofurtyl)、四氫吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基亞砜、硫代嗎啉基砜、二氧雜膦雜環(huán)戊烷基(dioxaphospholanyl)、噁二唑基、苯并二氫吡喃基、異苯并二氫吡喃基等和它們的混合物。
此處所用的雜芳基的代表性實例包括，例如，如上定義的取代或未取代的雜環(huán)基。該雜芳環(huán)基可以以任何雜原子或碳原子連接到主結(jié)構(gòu)上，以產(chǎn)生穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)。
此處所用的雜芳基烷基的代表性實例包括，例如，直接連接到如上定義的烷基的如上定義的取代或未取代的雜芳基環(huán)基。該雜芳基烷基可以以任何雜原子或碳原子連接到主結(jié)構(gòu)上，以產(chǎn)生穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)。
此處所用的雜環(huán)基的代表性的實例包括，例如，如上定義的取代或未取代的雜環(huán)基。該雜環(huán)基可以以任何雜原子或碳原子連接到主結(jié)構(gòu)上，以產(chǎn)生穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)。
此處所用的雜環(huán)烷基的代表性的實例包括，例如，直接連接到如上定義的烷基的如上定義的取代或未取代的雜環(huán)基。該雜環(huán)烷基可以以任何雜原子或碳原子連接到主結(jié)構(gòu)上，以產(chǎn)生穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)。
“可聚合的烯鍵式不飽和有機基團”的代表性實例包括，例如，包含(甲基)丙烯酸酯的基團、包含(甲基)丙烯酰胺的基團、包含乙烯基碳酸酯的基團、包含乙烯基氨基甲酸酯的基團、包含苯乙烯的基團等。在一個實施方案中，可聚合的烯鍵式不飽和有機基團可由以下通式表示
其中R21是氫、氟或甲基；R22獨立地是氫、氟、具有1到6個碳原子的烷基或-CO-Y-R24基團，其中Y是-O-、-S-或-NH-，R24為具有1到約10個碳原子的二價亞烷基。
“取代的烷基”、“取代的烷氧基”、“取代的環(huán)烷基”、“取代的環(huán)烷基烷基”、“取代的環(huán)烯基”、“取代的芳基烷基”、“取代的芳基”、“取代的雜環(huán)”、“取代的雜芳環(huán)”、“取代的雜芳基烷基”、“取代的雜環(huán)烷基環(huán)”、“取代的環(huán)狀環(huán)”和“取代的羧酸衍生物”中的取代基可以相同或不同，并包括一種或多種取代基如氫、羥基、鹵素、羧基、氰基、硝基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的環(huán)烯基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代雜環(huán)烷基環(huán)、取代或未取代的雜芳基烷基、取代或未取代的雜環(huán)、取代或未取代的胍、-COORx、-C(O)Rx、-C(S)Rx、-C(O)NRxRy、-C(O)ONRxRy、-NRxCONRyRz、-N(Rx)SORy、-N(Rx)SO2Ry、-(＝N-N(Rx)Ry)、-NRxC(O)ORy、-NRxRy、-NRxC(O)Ry-、-NRxC(S)Ry、-NRxC(S)NRyRz、-SONRxRy-、-SO2NRxRy-、-ORx、-ORxC(O)NRyRz、-ORxC(O)ORy-、-OC(O)Rx、-OC(O)NRxRy、-RxNRyC(O)Rz、-RxORy、-RxC(O)ORy、-RxC(O)NRyRz、-RxC(O)Rx、-RxOC(O)Ry、-SRx、-SORx、-SO2Rx、-ONO2，其中上述每一基團中的Rx、Ry和Rz可以相同或不同，并可以是氫原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的環(huán)烯基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代雜環(huán)環(huán)烷基環(huán)、取代或未取代的雜芳基烷基或者取代或未取代的雜環(huán)。
優(yōu)選的式(I)的單體為下式(II)所示

式(II) 其中每個R1相同，為-OSi(CH3)3，R2是甲基，L1是烷基酰胺，L2是具有2或3個碳原子的連接到可聚合的乙烯基的酯或烷基酰胺，R3是甲基，R4是H，X-是Br-或Cl-。
進一步優(yōu)選的結(jié)構(gòu)具有以下結(jié)構(gòu)式

式(III) 和

式(IV)，

式(V)，

式(VI)

式(VII) 制造此處公開的新型陽離子含硅單體合成方法的圖示由下式給出
在第二方面中，本發(fā)明包括由形成包含式(I)單體的單體混合物的器件所形成的制品。根據(jù)優(yōu)選的實施方案，該制品為包含上述單體和至少一種第二單體的混合物的聚合產(chǎn)物。本發(fā)明適用于多種聚合材料，剛性或軟的均可。特別優(yōu)選的聚合物材料為包括接觸鏡、有晶狀體和無晶狀體的眼內(nèi)透鏡的鏡片及角膜植入物，盡管在本發(fā)明的范圍可以設(shè)想包括生物材料的所有聚合物材料。優(yōu)選的制品為光學上透明的，且可用作接觸鏡。
本發(fā)明還提供醫(yī)療器件如心臟瓣膜和薄膜、外科器件、血管代用品、宮內(nèi)器具、膜、膈膜、外科植入物、血管、人工輸尿管、人造乳房組織和設(shè)計用于接觸體外體液的膜，如用于腎透析和心/肺機器等的膜、導(dǎo)管、護唇、假牙內(nèi)襯、眼科器件，特別是接觸鏡。
由這些材料制得的有用的制品可能要求疏水性，其可能是含硅單體。優(yōu)選的組合物具備親水性和疏水性的單體。特別優(yōu)選為含硅水凝膠。
含硅水凝膠通過聚合包含至少一種含硅單體和至少一種親水性單體的混合物而制備。含硅單體可起交聯(lián)劑的作用(交聯(lián)劑定義為具有多個可聚合官能的單體)，或者可單獨使用交聯(lián)劑。
含硅接觸鏡材料的早期實例為公開于US 4,153,641(Deichert等轉(zhuǎn)讓給博士倫公司)中。鏡片由聚(有機硅氧烷)單體制得，該聚(有機硅氧烷)單體通過二價烴基α、ω末端鍵合到聚合的活化不飽和基團。不同的疏水性含硅預(yù)聚物如1，3-雙(甲基丙烯酰氧烷基)聚硅氧烷被與已知的親水性單體如甲基丙烯酸2-羥乙酯(HEMA)共聚。
US 5,358,995(Lai等)描述了一種含硅水凝膠，它包含丙烯酸酯封端的聚硅氧烷預(yù)聚物，其與較大的(甲基)丙烯酸(聚硅氧烷基烷基)酯單體和至少一種親水性單體聚合。Lai等將其轉(zhuǎn)讓給博士倫公司，其全部內(nèi)容在此引入作為參考。常稱作M2Dx的丙烯酸酯封端聚硅氧烷預(yù)聚物由兩個丙烯酸酯端基和“x”個重復(fù)的二甲基硅氧烷單元組成。優(yōu)選較大的(甲基)丙烯酸聚硅氧烷基烷基酯單體為TRIS-型(甲基丙烯酰氧丙基三(三甲基甲硅烷氧基)硅烷)，親水性單體為含丙烯酸或含乙烯基的。
可用于本發(fā)明中的含硅單體混合物的其它實例包括如公開于US5,070,215和5,610,252(Bambury等)的乙烯基碳酸酯和乙烯基氨基甲酸酯單體混合物；如公開于US 5,321,108、5,387,662和5,539,016(Kunzler等)的氟硅單體混合物；如公開于US 5,374,662、5,420,324和5,496,871(Lai等)的富馬酸單體，以及如公開于US 5,451,651、5,648,515、5,639,908和5,594,085(Lai等)的聚氨酯單體混合物，所有這些一同被轉(zhuǎn)讓給此處的受讓人博士倫公司，其全部內(nèi)容在此引入作為參考。
非硅疏水性材料的實例包括丙烯酸烷基酯和甲基丙烯酸烷基酯。
陽離子含硅單體可與多種親水性單體共聚來制備硅水凝膠鏡片。合適的親水性單體包括不飽和羧酸類如甲基丙烯酸和丙烯酸；丙烯酸取代醇類如甲基丙烯酸2-羥乙酯和丙烯酸2-羥乙酯；乙烯基內(nèi)酰胺如N-乙烯基吡咯烷酮(NVP)和1-vinylazonan-2-one；和丙烯酰胺如甲基丙烯酰胺和N，N-二甲基丙烯酰胺(DMA)。
更進一步的實例是公開于US 5,070,215的親水性乙烯基碳酸酯或乙烯基氨基甲酸酯單體，和公開于US 4,910,277的親水性噁唑酮單體。其它合適的親水性單體對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的。
疏水性的交聯(lián)劑可以包括甲基丙烯酸酯，如二甲基丙烯酸乙二醇酯(EGDMA)和甲基丙烯酸烯丙酯(AMA)。與常規(guī)的硅水凝膠單體混合物相反，包含本發(fā)明的季銨化硅單體的單體混合物是相對水溶性的。此特征提供與常規(guī)的硅水凝膠單體混合物相比的優(yōu)點在于引起模糊的鏡片不相容性相分離的風險較小，聚合的材料是可用水提取的。但是，當需要時仍可使用傳統(tǒng)的有機提取方法。而且，提取的鏡片表現(xiàn)出氧滲透性(Dk)和低模量的良好組合，這些性能對于獲得期望接觸鏡是重要的。此外，由本發(fā)明的季銨化硅單體制得的鏡片即使不進行表面處理也是可濕潤的，其提供干的脫模，在單體混合物中不需要溶劑(盡管可以使用溶劑如丙三醇)，提取的聚合材料無細胞毒性的，且在接觸時表面潤滑。在含本發(fā)明的季銨化硅單體的聚合單體混合物不具有期望的撕裂強度的情況下，可將增韌劑如TBE(4-叔丁基-2-羥基環(huán)己基甲基丙烯酸酯)加入單體混合物中。其他增強劑對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是公知的，需要時也可使用。
盡管本文公開的含陽離子硅的單體的一個優(yōu)點在于它們是相對水溶性的，而且也可溶于它們的共聚單體，但是在初始的單體混合物中可以包括有機稀釋劑。此處所用的術(shù)語“有機稀釋劑”包括將在初始單體混合物中組分的不相溶性最小化，且對于初始混合物中的組分基本上是非反應(yīng)活性的有機化合物。此外，所述有機稀釋劑可用來使由聚合單體混合物制得的聚合產(chǎn)物的相分離減到最低程度。還有，該有機稀釋劑通常相對不易燃。
預(yù)期的有機稀釋劑包括叔丁醇(TBA)；二醇如乙二醇，和多元醇如丙三醇。優(yōu)選有機稀釋劑充分地可溶于提取溶劑，以促使在提取步驟中從固化制品中將其除去。其他適宜的有機稀釋劑對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的。
有機溶劑以有效量加入，以提供期望的效果。通常，稀釋劑以基于單體混合物5-60重量％加入，特別優(yōu)選為10-50重量％。
根據(jù)本方法，將包含至少一種親水性單體、至少一種陽離子含硅單體和任選有機稀釋劑的單體混合物通過常規(guī)方法如靜態(tài)澆注或旋轉(zhuǎn)澆注成型并固化。
可通過如偶氮二異丁腈(AIBN)和過氧化物催化劑、使用引發(fā)劑并在如在此引入作為參考的US 3,808,179中提出的條件下自由基聚合形成鏡片。單體混合物的光引發(fā)聚合反應(yīng)在本領(lǐng)域中是公知的，也可用于本文公開的制品成型的方法中。著色劑等可在單體聚合反應(yīng)前加入。
隨后，將大量未反應(yīng)的單體和如果存在的有機稀釋劑從固化制品中去除，以改善制品的生物相容性。戴眼鏡時未聚合的單體釋放到眼睛中可能會導(dǎo)致刺激及其它問題。與其它必須與易燃溶劑如異丙醇一起提取的單體混合物不同，由于此處公開的新型季銨化硅氧烷單體的性質(zhì)，可將包括水的不可燃溶劑用于提取工藝。
一旦由此處公開的含陽離子硅單體的單體混合物形成了生物材料，就將其提取出來，并準備用于包裝及最終使用。所述提取通過將聚合材料暴露于各種溶劑如水、叔丁醇等以不同的時間而實現(xiàn)。例如，一種提取方法是將聚合材料浸漬到水中約三分鐘，除去水，然后將聚合材料浸漬到另外等分部分的水中約三分鐘，除掉該等分部分的水，再在水或緩沖溶液中對所述聚合材料進行高壓處理。
在提取出未反應(yīng)的單體和任何有機稀釋劑后，將成形的制品例如RGP鏡片任選通過現(xiàn)有技術(shù)中已知的各種工藝任選進行機械加工。機械加工步驟包括車床切削鏡片表面、車床切削鏡片邊緣、拋光鏡片邊緣或磨光鏡片邊緣或表面。本方法對于將鏡片表面進行車床切削的方法特別有利，因為當鏡片表面發(fā)粘或為橡膠狀時，其機械加工特別難于進行。
通常，這樣的機械加工處理在將制品從模具部件中取出前進行。在機械加工后，可從模具部件中脫模鏡片并對其進行水合化?；蛘?，可在將制品在從模具部件中取出后進行機械加工，然后水合化。

具體實施例方式 實施例 所有的溶劑和試劑均從Sigma-Aldrich，Milwaukee，WI獲得，并以獲得時的狀態(tài)使用，除了氨丙基-封端的聚(二甲基硅氧烷)是從Gelest，Inc.，Morrisville，PA獲得，以及3-甲基丙烯酰氧丙基三(三甲基甲硅氧烷基)硅烷是從Silar Laboratories，Scotia，NY獲得，二者均未進行進一步提純而使用，單體甲基丙烯酸2-羥乙酯和1-乙烯基-2-吡咯烷酮使用標準技術(shù)提純。
分析測試 ESI-TOF MS電噴霧(ESI)飛行時間(TOF)MS分析在Applied BiosystemsMariner儀器上進行。該儀器以正離子方式操作。該儀器使用標準溶液進行質(zhì)量校準，該標準溶液包含賴氨酸、血管緊張肽素原、血管舒緩激肽(片段1-5)和des-Pro血管舒緩激肽。此混合物提供從147到921m/z的七點校準。外加電壓參數(shù)由從同一標準溶液獲得的信號優(yōu)化。為了準確的質(zhì)量測量，將具有標稱Mn值400Da的聚(乙二醇)(PEG)加入到研究樣品中，并用作內(nèi)質(zhì)量標準物。把將研究樣品劃分的兩個PEG低聚物用于校準質(zhì)量刻度。將樣品制備為在異丙醇(IPA)中30μM的溶液，加入2體積％的飽和NaCl。將樣品以35μL/min的速率直接注入ESI-TOF MS儀器中。在分析中達到足夠的分辨能力(6000RPm/Δm FWHM)，以獲得每個樣品的單一同位素質(zhì)量。在每個分析中，將根據(jù)實驗的單一同位素質(zhì)量與由各自元素組成測定的理論單一同位素質(zhì)量比較。在每個分析中，單一同位素質(zhì)量對比小于10ppm誤差。應(yīng)當注意，不帶電荷的樣品具有的鈉(Na)原子包括在其元素組成中。Na原子作為在樣品制備步驟中加入的必要的電荷試劑存在。一些樣品不需要添加的電荷試劑，因為它們在各自結(jié)構(gòu)中固有地包含來自季銨氮的電荷。
GC氣相色譜法使用Hewlett Packard HP 6890系列GC系統(tǒng)進行。通過積分主峰值及與標準化色譜法的比較而測定純度。
NMR1H-NMR表征使用400MHz Varian光譜儀使用本領(lǐng)域的標準技術(shù)表征。將樣品溶于氘代氯仿(99.8原子％的氘)，除非另有說明。通過賦值在7.25ppm的剩余氯仿峰值而測定化學位移。峰面積和質(zhì)子比通過分離峰值基線積分而測定。當存在且清晰可分辨時，記錄分離模式(s＝單峰、d＝雙峰、t＝三重峰、q＝四重峰、m＝多重峰、br＝寬)和偶合常數(shù)(J/Hz)。
機械性能和氧滲透性模量和伸長試驗使用Instron(型號4502)拉伸機根據(jù)ASTM D-1708a進行，其中將水凝膠薄膜樣品浸漬到硼酸鹽緩沖的鹽水中，薄膜樣品的適當尺寸測量為長度22毫米、寬度4.75毫米，其中該樣品還具有形成八字試塊(dog bone)形狀的端點，以適應(yīng)用Instron拉伸儀的夾具對樣品的抓握，厚度為200+50微米。
氧滲透性(也稱Dk)按以下方法測定。也可以使用其他方法和/或儀器，只要能由此獲得相當于所述方法的氧滲透性值。有機硅水凝膠的氧滲透性由極譜法(ANSI Z80.20-1998)使用(Createch，Albany，California USA)的201T型O2滲透儀測量，該測量儀器具有在其末端包含中心、環(huán)狀金陰極和與陰極絕緣的銀陽極的探頭。測試僅僅在預(yù)先檢查無小孔的、平坦的、150-600微米的三個不同中心厚度的有機硅水凝膠樣品上進行。薄膜樣品的中心厚度測量可使用Rehder ET-I電子測厚儀測量。通常，薄膜樣品具有圓盤形狀。對薄膜樣品進行測量，將探頭浸入包含35℃+/-0.2°的循環(huán)磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)的池中。在將探頭和薄膜樣品浸入PBS池中前，將薄膜樣品放入陰極上并以陰極為中心，該陰極用平衡的PBS預(yù)先濕潤，以確保沒有氣泡或過多的PBS存在于陰極和薄膜樣品之間，然后將薄膜樣品用固定帽固定到探頭上，使探頭的陰極部分僅與薄膜樣品接觸。對于有機硅水凝膠薄膜，?？稍谔筋^陰極和薄膜樣品之間使用特氟隆聚合物膜，例如具有圓盤形狀的。在這樣的情況下，先將特氟隆膜放在預(yù)先濕潤的陰極上，然后將薄膜樣品放到特氟隆膜上，確保沒有氣泡或過多的PBS存在于特氟隆膜或薄膜樣品下。一旦測試匯總，只將相關(guān)系數(shù)值(R2)為0.97或更高的數(shù)據(jù)記入Dk數(shù)值的計算。每個厚度獲得至少兩個Dk測量結(jié)果，并滿足R2值。使用已知的回歸分析法，氧滲透性(Dk)由具有至少三個不同厚度的薄膜樣品計算。將用不同于PBS的溶液水合的任何薄膜樣品先浸泡入純凈水中，并平衡至少24小時，再浸泡到PHB中，并使其得平衡至少12小時。將儀器定期清潔并用RGP標準品定期校準。上下限通過計算儲存值(Repository values)的+/-8.8％而建立，該儲存值是根據(jù)William J.Benjamin等人在Optom Vis Sci 7(12s)95(1997)的The Oxygen Permeability of Reference Materials建立，其公開內(nèi)容的全部在此引入 材料名稱儲存值 下限 上限 Fluoroperm 30 26.224 29 Menicon EX 62.456 56 Quantum II 95.985 101 縮寫 NVP1-乙烯基-2-吡咯烷酮 TRIS 3-甲基丙烯酰氧丙基三(三甲基甲硅烷氧基)硅烷 HEMA 甲基丙烯酸2-羥乙酯 v-64 2，2’-偶氮(2-甲基丙腈) EGDMA 二甲基丙烯酸乙二醇酯 除非另有特別規(guī)定或通過其使用而明確，實施例中所用的全部數(shù)字都當視為用術(shù)語“約”修飾，并且為重量百分比。
實施例1 3-(氯乙?；０被?丙基三(三甲基甲硅烷氧基硅烷)的合成 在室溫下將在二氯甲烷(80mL)中的氯乙酰氯(14.6mL，0.18mol)溶液滴加到劇烈攪拌的3-氨丙基三(三甲基甲硅烷氧基)硅烷(50g，141mmol)(購自Morrisville，PA的Gelest，Inc.)在二氯甲烷(200mL)和NaOH(水溶液)(0.75M，245mL))中的兩相溶液中。在室溫下額外1小時后，將有機層分離并在硅膠(15g)中攪拌3小時，以及在硫酸鈉(15g)中攪拌另外半小時。減壓下除去溶劑得到了無色液體的產(chǎn)物(42g，84％)1H NMR(CDCl3，400MHz)δ6.64(br，1H)，4.04(s，2H)，3.30-3.24(m，2H)，1.59-1.51(m，2H)，0.45-0.42(m，2H)，0.08(s，27H)；GC99.3％純度；ESI-TOF MS數(shù)據(jù)概括于表1中，質(zhì)譜也說明了通過元素組成所預(yù)計的特征氯同位素分布模式。

實施例2 3-(溴乙?；０被?丙基三(三甲基甲硅烷氧基硅烷)的合成 將溴乙酰氯與3-氨丙基三(三甲基甲硅烷氧基)硅烷以與上述實施例1中所述的基本上相同的方式反應(yīng)，得到了無色液體的產(chǎn)物(44.4g，79％)1HNMR(CDCl3，400MHz)δ6.55(br，1H)，3.88(s，2H)，3.26(q，J＝7Hz，2H)，1.59-1.51(m，2H)，0.045(m，2H)，0.09(s，27H)；GC93.2％純度；ESI-TOFMS數(shù)據(jù)概括于表1中，質(zhì)譜也說明了通過元素組成所預(yù)測的特征溴同位素分布模式。

實施例3 陽離子甲基丙烯酸酯氯化物官能化三(三甲基甲硅烷氧基)硅烷的合成 向在乙酸乙酯(35毫升)中的上述實施例1的3-(氯乙?；０被?丙基三(三甲基甲硅烷氧基硅烷)(10.0g，23.2mmol)中加入甲基丙烯酸2-(甲基氨基)乙酯(4.13mL，24.5mmol)，將該溶液在氮氣氛、避光攪拌下在60℃下加熱。定期去除等分部分，并通過1H NMR積分檢測試劑的轉(zhuǎn)化率。35小時后，將溶液冷卻并減壓下汽提，得到了高度粘稠液體的陽離子甲基丙烯酸酯氯化物官能化的三(三甲基甲硅烷氧基)硅烷(13.8g，100％)1HNMR(CDCl3，400MHz)δ9.24(br 1H)、6.12(s、1H)、5.66(s，1H)、4.76(s，2H)，4.66-4.64(m，2H)，4.16-4.14(m，2H)，3.46(s，6H)，3.20(q，J＝7Hz，2H)，1.93(s，3H)，1.60-1.52(m，2H)，0.45-0.41(m，2H)，0.07(s，27H)；ESI-TOFMS數(shù)據(jù)概括于表1中。

實施例4 陽離子甲基丙烯酰胺氯化物官能化三(三甲基甲硅烷氧基)硅烷的合成 將上述實施例1的3-(氯乙?；０被?丙基三(三甲基甲硅烷氧基硅烷)與N-[3-(二甲基氨基)丙基]甲基丙烯酰胺(4.43mL，24.5mmol)采用與上述實施例基本相同的步驟進行反應(yīng)，除了15個小時的縮短了的反應(yīng)時間外，得到了無色固體的陽離子甲基丙烯酰胺氯化物官能化三(三甲基甲硅烷氧基)硅烷(14.2g，100％)1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.06(t，J＝6Hz，1H)，7.75(t，J＝6Hz，1H)，5.85(s，1H)，5.31(s，1H)，4.40(s，2H)，3.69-3.73-3.69(m，2H)，3.45-3.38(m，2H)，3.32(s，6H)，3.18-3.13(m，2H)，2.21-2.13(m，2H)，1.93(s，3H)，1.56-1.48(m，2H)，0.42-0.37(m，2H)，0.04(s，27H)；ESI-TOFMS數(shù)據(jù)概括于表1中。

實施例5 陽離子甲基丙烯酸酯溴化物官能化三(三甲基甲硅烷氧基)硅烷的合成 將上述實施例2的3-(溴乙酰基酰氨基)丙基三(三甲基甲硅烷氧基硅烷)(10.1g，21.3mmol)與甲基丙烯酸2-(二甲基氨基)乙酯(3.76mL，22.3mmol)采用與上述實施例所述的基本相同的步驟進行反應(yīng)，得到了無色、高度粘性的液體產(chǎn)物(13.9g，100％)1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.64(t，J＝5Hz，1H)，6.10(s，1H)，5.63(s，1H)，4.72(s，2H)，4.64(br，2H)，4.20(br，2H)，3.49(s，6H)，3.20-3.15(m，2H)，1.91(s，3H)，1.58-1.50(m，2H)，0.41(t，J＝8Hz)，0.05(s，27H)；ESI-TOF MS數(shù)據(jù)概括于表1中。

實施例6 陽離子甲基丙烯酰胺溴化物官能化三(三甲基甲硅烷氧基)硅烷的合成 將上述實施例1的3-(溴乙酰基酰氨基)丙基三(三甲基甲硅烷氧基硅烷)(10.0g，21.1mmol)與N-[3-(二甲基氨基)丙基]甲基丙烯酰胺(4.02mL，22.2mmol)采用與上述實施例5所述基本相同的步驟進行反應(yīng)，得到了無色、高度粘性液體的產(chǎn)物(14.1g，100％)1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.58(t，J＝6Hz，1H)，7.42(t，J＝6Hz，1H)，5.86(s，1H)，5.33(s，1H)，4.45(s，2H)，3.75(t，J＝8Hz，2H)，3.48-3.41(m，2H)，3.35(s，6H)，3.20-3.15(m，2H)，2.23-2.13(m，2H)，1.95(s，3H)，1.57-1.49(m，2H)，0.41(t，J＝8Hz，2H)，0.05(s，27H)；ESI-TOF MS數(shù)據(jù)概括于表1中。

表1實施例1-6的產(chǎn)物的ESI-TOF MS分析
實施例7-10 含陽離子硅氧基單體薄膜的聚合、加工和性能 將由上述實施例3-6的含陽離子硅氧基單體的液體單體溶液與常用于眼科材料的其它添加劑(稀釋劑、引發(fā)劑等)以不同的厚度夾到硅烷化玻璃板之間，并通過采用氮氣氛圍、在100℃下加熱2小時熱分解自由基生成劑而聚合。在下表2中所列的每一配方提供了透明、不發(fā)粘、不可溶的薄膜。
表2含陽離子硅氧烷基單體的配方
將薄膜從玻璃板上取下，并在去離子水中水合/提取最少4小時，轉(zhuǎn)移到新的去離子水中，并在121℃下高壓處理30min。然后對冷卻的薄膜分析如表3所述眼科材料所研究的選定性能。力學試驗在硼酸鹽緩沖鹽水中根據(jù)ASTM D-1708a實施，如前面詳述。以Dk(或barrer)單位記錄的氧滲透性于35℃下在磷酸鹽緩沖鹽水中采用三種不同厚度的合格的薄膜測量，如前面詳述。
表3含陽離子硅氧烷基單體的經(jīng)加工的薄膜的性能
*括號中的數(shù)字表明最后數(shù)值的標準偏差 ND＝由于樣品質(zhì)量差未測得
權(quán)利要求
1、一種式(I)的單體
其中L可以相同或者不同，并選自以下組中尿烷、碳酸酯、氨基甲酸酯、羧基脲基、磺?；?、直鏈或支鏈的C1-C30烷基、C1-C30氟烷基、C1-C20酯基、烷基醚、環(huán)烷基醚、環(huán)烷基烷基醚、環(huán)烯基醚、芳基醚、芳基烷基醚、含聚醚的基團、脲基、酰胺基、胺基、取代或未取代的C1-C30烷氧基、取代或未取代的C3-C30環(huán)烷基、取代或未取代的C3-C30環(huán)烷基烷基、取代或未取代的C3-C30環(huán)烯基、取代或未取代的C5-C30芳基、取代或未取代的C5-C30芳基烷基、取代或未取代的C5-C30雜芳基、取代或未取代的C3-C30雜環(huán)、取代或未取代的C4-C30雜環(huán)烷基、取代或未取代的C6-C30雜芳基烷基、C5-C30氟芳基或羥基取代的烷基醚及它們的組合；X-為至少帶單電荷的抗衡離子；R1和R2各自獨立地是氫、直鏈或支鏈的C1-C30烷基、C1-C30氟烷基、C1-C20酯基、烷基醚、環(huán)烷基醚、環(huán)烷基烷基醚、環(huán)烯基醚、芳基醚、芳基烷基醚、含聚醚的基團、脲基、酰胺基、胺基、取代或未取代的C1-C30烷氧基、取代或未取代的C3-C30環(huán)烷基、取代或未取代的C3-C30環(huán)烷基烷基、取代或未取代的C3-C30環(huán)烯基、取代或未取代的C5-C30芳基、取代或未取代的C5-C30的芳基烷基、取代或未取代的C5-C30雜芳基、取代或未取代的C3-C30雜環(huán)、取代或未取代的C4-C30雜環(huán)烷基、取代或未取代的C6-C30雜芳基烷基、氟、C5-C30氟芳基、或羥基；X獨立地是直鏈或支鏈的C1-C30烷基、C1-C30氟烷基、取代或未取代的C5-C30芳基烷基、醚、聚醚、硫醚或含氨基的基團，以及V獨立地是可聚合的烯鍵式不飽和有機基。
2、權(quán)利要求1的單體，其中X-選自以下組中Cl-、Br-、I-、CF3CO2-、CH3CO2-、HCO3-、CH3SO4-、對甲苯磺酸根、HSO4-、H2PO4-、NO3-、CH3CH(OH)CO2-、SO42-、CO32-、HPO42-、及它們的混合物。
3、權(quán)利要求1的單體，其中X-為至少帶單電荷的抗衡離子，并選自以下組中Cl-、Br-、I-、CF3CO2-、CH3CO2-、HCO3-、CH3SO4-、對甲苯磺酸根、HSO4-、H2PO4-、NO3-和CH3CH(OH)CO2-。
4、一種具有以下式(II)的單體
式(II)
其中每個R1相同，且是-OSi(CH3)3，R2是甲基，L1是烷基酰胺，L2是具有2或3個碳原子的連接到可聚合的乙烯基的酯或烷基酰胺，R3是甲基，每個R4是H或甲基，以及X-是Br-或Cl-。
5、一種選自下式組中的單體
式(III)，
式(IV)，
式(V)，
式(VI)，和
式(VII)
6、一種適于制造聚合生物材料的單體混合物，其包含權(quán)利要求1的至少一種單體和至少一種第二單體。
7、權(quán)利要求6的單體混合物，除所述第二單體外其還包含疏水性單體和親水性單體。
8、權(quán)利要求6的單體混合物，其中所述第二單體選自以下組中不飽和羧酸；甲基丙烯酸、丙烯酸；衣康酸；衣康酸酯；丙烯酸取代的醇；甲基丙烯酸2-羥乙酯、丙烯酸2-羥乙酯；乙烯基內(nèi)酰胺；N-乙烯基吡咯烷酮(NVP)N-乙烯基己內(nèi)酯；丙烯酰胺；甲基丙烯酰胺、N，N-二甲基丙烯酰胺；甲基丙烯酸酯；二甲基丙烯酸乙二醇酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸烯丙酯；親水性乙烯基碳酸酯、親水性乙烯基氨基甲酸酯單體；親水性噁唑酮單體、3-甲基丙烯酰氧丙基三(三甲基甲硅烷氧基)硅烷、二甲基丙烯酸乙二醇酯(EGDMA)、甲基丙烯酸烯丙酯(AMA)、及它們的混合物。
9、一種包含權(quán)利要求6的聚合的單體混合物的生物醫(yī)療器件。
10、一種制造生物醫(yī)療器件的方法，其包括
提供包含權(quán)利要求1的單體和至少一種第二單體的單體混合物；
使單體混合物處于聚合條件下，以提供聚合過的器件；
從聚合過的器件中提取未聚合的單體；和
包裝并消毒所述聚合過的器件。
11、權(quán)利要求10的方法，其中提取的步驟用不易燃溶劑進行。
12、權(quán)利要求11的方法，其中提取的步驟用水進行。
全文摘要
本發(fā)明涉及可用于制造生物相容醫(yī)療器件的聚合組合物。更具體地，本發(fā)明涉及某種陽離子單體，該單體能聚合以形成可用于制造眼用器件的、具有滿意的物理特性的聚合組合物。這樣的性質(zhì)包括能用水提取該聚合醫(yī)療器件。這樣避免了使用在本領(lǐng)域中常用的有機溶劑。該聚合組合物包括聚合的陽離子親水性硅氧烷基單體。
文檔編號C08F30/00GK101356201SQ200680048411
公開日2009年1月28日 申請日期2006年12月11日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月21日
發(fā)明者D·施諾茲曼, J·C·薩拉莫內(nèi), D·阿蒙, J·昆茨勒 申請人:博士倫公司