專利名稱：聚(鉀和鈉的苯乙烯苯磺酸鹽),其制備及其用途的制作方法
本申請(qǐng)是2003年7月18日遞交的申請(qǐng)?zhí)枮?3817383.2，發(fā)明名稱為“聚(鉀和鈉的苯乙烯苯磺酸鹽)，其制備及其用途”的分案申請(qǐng)。
相關(guān)申請(qǐng)本申請(qǐng)要求得到于2002年6月22日提交的，第60/397,868號(hào)美國專利臨時(shí)申請(qǐng)的權(quán)益。上述申請(qǐng)涉及的全部公開在此作為參考收入本篇。
本發(fā)明的背景許多病原體產(chǎn)生毒素都是有害的，并且，在某些情況下，對(duì)宿主生命體來說，是致命的。由病原體產(chǎn)生的毒素一般可以被分為兩種常規(guī)類型外毒素和內(nèi)毒素。外毒素一般是由病原體分泌的蛋白質(zhì)或者是多肽。內(nèi)毒素是在革蘭陰性細(xì)菌的細(xì)胞壁的外層發(fā)現(xiàn)的脂多糖或者是脂蛋白。
每一個(gè)類型的毒素都伴隨一些癥狀。內(nèi)毒素可以引起發(fā)熱、腹瀉、嘔吐，并且引起淋巴細(xì)胞、白細(xì)胞和血小板數(shù)量的減少。外毒素可引起溶血、敗血癥性休克、白細(xì)胞受破壞、嘔吐、麻痹和腹瀉。一些類別的外毒素，如腸毒素，作用于小腸，并引起大量的液體分泌物進(jìn)入腸的內(nèi)腔，導(dǎo)致腹瀉。腸毒素是由如clostridium difficile，產(chǎn)氣莢膜梭狀芽孢桿菌，clostridium sordelli，金黃色葡萄球菌，Bacillus Cereus，霍亂弧菌，大腸桿菌和腸炎沙門菌在內(nèi)的細(xì)菌產(chǎn)生的。
Clostridium difficile已經(jīng)成為在醫(yī)院和長期治療的公共機(jī)構(gòu)中的最普通的醫(yī)院獲得性有機(jī)體之一。這種有機(jī)體典型地感染那些正常腸道微生物區(qū)系已經(jīng)被廣譜抗生素的給藥所擾亂的患者。與感染有關(guān)的腹瀉和結(jié)腸炎表現(xiàn)出嚴(yán)重的內(nèi)科和外科的并發(fā)癥，導(dǎo)致發(fā)病率和死亡率的增長，并且平均延長醫(yī)院停留時(shí)間將近三周。這對(duì)于老年人和極其有可能受到上述傳染病感染的有嚴(yán)重的背景性疾病的患者來說尤其準(zhǔn)確。
現(xiàn)在，許多對(duì)于例如C.difficile有關(guān)性腹瀉的抗菌素有關(guān)性腹瀉(AAD)的治療方法都是不適當(dāng)?shù)摹＿@樣的治療包括停止引起AAD癥狀的抗生素，并且使得正常的結(jié)腸菌群盡可能快速地恢復(fù)。然而，在大部份的情形下，這樣還是不夠，并且還有另一種抗生素，例如甲硝基羥乙唑或萬古霉素，也被用來殺滅細(xì)菌。這些抗生素都有重大的缺陷，例如高比率的AAD復(fù)發(fā)率和對(duì)多種藥物具有耐抗性的腸道球菌和葡萄球菌的潛在選擇性。
更加有前途的治療方法影響由腸毒素，例如C.difficile毒素A和B，所引起的腸道內(nèi)部的損傷或者炎癥。由C.difficile毒素產(chǎn)生的毒素?fù)p害黏膜，并且是造成結(jié)腸炎炎癥的病原學(xué)的媒介。治療方法包括使用陰性受控的聚合物來抑制由細(xì)菌產(chǎn)生的腸毒素，正如美國專利第6,270,755號(hào)，第6,290,946號(hào)，第6,419,914號(hào)，第6,517,826號(hào)和第6,517,827號(hào)中所描述的，全部的內(nèi)容在此參考收入本篇。
病人經(jīng)歷腹瀉都易受顯著的電解質(zhì)損失的影響，引起進(jìn)一步的發(fā)病。治療劑，例如陰離子聚合物，并不存在進(jìn)一步的耗盡鉀和其它電解質(zhì)的可能性，對(duì)于患者人群來說是令人滿意的。因此，在向患者給藥的時(shí)候，增加生理學(xué)上鉀和鈉中性的陰性受控的聚合物，和/或增加其鉀的含量是針對(duì)希望得到的效果已經(jīng)預(yù)先選擇好的和/或有利的生理學(xué)上的效果的陰性受控的聚合物，是有利的。這樣的聚合物治療劑將會(huì)由于該聚合物的給藥而阻止鉀和鈉的進(jìn)一步損失或者有其他所需的效果。
本發(fā)明的概要現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)包括苯乙烯鈉和苯乙烯磺酸鉀的重復(fù)單元的聚苯乙烯磺酸鹽的無規(guī)共聚物在向患者給藥的時(shí)候是生理學(xué)上的鉀和鈉中性的。另外還發(fā)現(xiàn)聚苯乙烯磺酸鹽的無規(guī)共聚物能夠抑制細(xì)菌的毒素，如腸毒素，從而治療抗菌素有關(guān)性腹瀉(以下簡稱″AAD″)。
在一個(gè)具體實(shí)施方案中，本發(fā)明的提供的是聚苯乙烯磺酸鹽共聚物，優(yōu)選的是無規(guī)共聚物，或者是包括聚苯乙烯磺酸鹽共聚物的藥物組合物，其中該共聚物包括由結(jié)構(gòu)式(I)所表達(dá)的重復(fù)單元
和由結(jié)構(gòu)式(II)所表達(dá)的重復(fù)單元 在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，本發(fā)明的提供的是聚苯乙烯磺酸鈉和聚苯乙烯磺酸鉀的混合物或者是包括聚苯乙烯磺酸鈉和聚苯乙烯磺酸鉀的混合物的藥物組合物。該混合物可以是聚苯乙烯磺酸鉀和聚苯乙烯磺酸鈉的粉末，漿液，懸浮液或者是溶液。
在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，本發(fā)明的提供的是治療AAD的方法，在此，滿足治療AAD需要的有效劑量的包括由結(jié)構(gòu)式(I)和結(jié)構(gòu)式(II)表達(dá)的重復(fù)單元的共聚物，或者是有效劑量的該混合物被給藥到哺乳動(dòng)物。在本發(fā)明中，“治療”AAD指的是抑制AAD在易受感染的哺乳動(dòng)物中的發(fā)作，預(yù)防性地治療那些易受AAD感染的哺乳動(dòng)物，治療正在發(fā)病中的AAD，以及抑制AAD的復(fù)發(fā)。易受感染的哺乳動(dòng)物是指有風(fēng)險(xiǎn)患有AAD或者是由于任何原因致使AAD復(fù)發(fā)的哺乳動(dòng)物，包括使用可能破壞胃和腸道的正常微生物區(qū)系的廣譜抗生素的使用，藉此導(dǎo)致AAD。
在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，本發(fā)明的提供的是制備聚苯乙烯磺酸鹽共聚物的方法。聚苯乙烯磺酸鹽共聚物可以通過下面的任何一個(gè)步驟制備共聚苯乙烯磺酸鹽的鈉鹽和苯乙烯磺酸鹽的鉀鹽(更適宜的是無規(guī)共聚，交替嵌段共聚，或交替共聚這些鹽)，用鉀離子交換一定比例的聚苯乙烯磺酸鈉的鈉離子，用鈉離子交換一定比例的聚苯乙烯磺酸鉀的鉀離子，或者磺化聚苯乙烯然后用生成的聚苯乙烯磺酸和堿性的鈉鹽和鉀鹽的混合物反應(yīng)。
在本發(fā)明的另外一個(gè)實(shí)施方案中，聚苯乙烯磺酸鈉和聚苯乙烯磺酸鉀的混合物可以通過將聚苯乙烯磺酸鈉和聚苯乙烯磺酸鉀物理上地混合在一起來制備?？山邮艿挠糜趯⒕郾揭蚁┗撬徕c和聚苯乙烯磺酸鉀混合在一起的形態(tài)包括干態(tài)(如粉末)、漿液和溶液。
本發(fā)明有許多優(yōu)勢(shì)。聚苯乙烯磺酸共聚物和混合物都是典型的生理學(xué)上的鈉和鉀中性，這樣在向哺乳動(dòng)物提供該共聚物或該混合物時(shí)導(dǎo)致在哺乳動(dòng)物體內(nèi)鉀和/或鈉水平的變化是可以忽略的。同樣，用在本發(fā)明的方法中的組合物都可以使用聚合物合成的一般的技術(shù)不費(fèi)力地制備。在此公開的共聚物和混合物一般不會(huì)與用來治療身體方面其他感染的廣譜抗生素相沖突，從而可以和廣譜抗生素一起使用。
另外，本發(fā)明的該組合物及方法可以用來作為單一療法，以抑制或防止疾病的發(fā)作，在發(fā)作后治療疾病，或者抑制或防止疾病的復(fù)發(fā)。依照本發(fā)明的單一療法在患者不能夠忍受抗生素療法的時(shí)候或者是在進(jìn)一步的抗生素治療已經(jīng)不合時(shí)宜的時(shí)候(如、患者對(duì)抗生素治療沒有反應(yīng))具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)?；颊卟荒苋淌芸股丿煼ㄖ傅氖菍?duì)于患者來說，抗生素治療對(duì)于抗生素有關(guān)性腹瀉是不可取的。
本發(fā)明的詳細(xì)描述本發(fā)明提供的聚苯乙烯磺酸鹽的共聚物包括或說是組成有，由結(jié)構(gòu)式(I)和結(jié)構(gòu)式(II)所表示的重復(fù)單元。優(yōu)選的是，約20％到約70％的重復(fù)單元由結(jié)構(gòu)式(II)所表示，而約30％到約80％的重復(fù)單元由結(jié)構(gòu)式(I)所表示?；蛘?，約30％到約45％的重復(fù)單元由結(jié)構(gòu)式(II)所表示，而約55％到約70％的重復(fù)單元由結(jié)構(gòu)式(I)所表示；約35％到約40％的重復(fù)單元由結(jié)構(gòu)式(II)所表示，而約60％到約65％的重復(fù)單元由結(jié)構(gòu)式(I)所表示；或者約37％的重復(fù)單元由結(jié)構(gòu)式(II)所表示，而約63％的重復(fù)單元由結(jié)構(gòu)式(I)所表示。在另一個(gè)可供選擇的方案中，約53％到約73％的重復(fù)單元由結(jié)構(gòu)式(I)所表示而約27％到約47％的重復(fù)單元由結(jié)構(gòu)式(II)所表示；約58％到約68％的重復(fù)單元由結(jié)構(gòu)式(I)所表示，而約32％到約42％的重復(fù)單元由結(jié)構(gòu)式(II)所表示；約60.5％到約65.5％的重復(fù)單元由結(jié)構(gòu)式(I)所表示，而約29.5％到約44.5％的重復(fù)單元由結(jié)構(gòu)式(II)所表示；或者，約62％到約64％的重復(fù)單元由結(jié)構(gòu)式(I)所表示，而約36％到約3 8％的重復(fù)單元由結(jié)構(gòu)式(II)所表示。
同樣，本發(fā)明提供的聚苯乙烯磺酸鹽的混合物包括約20％到約70％，約27％到約47％，約30％到約45％，約32％到約42％，約35％到約40％，約36％到約38％，或約37％的聚苯乙烯磺酸鉀和約30％到約80％，約53％到約73％，約55％到約70％，約58％到約68％，約60％到約65％，約62％到約64％，或約63％聚苯乙烯磺酸鈉。
共聚物和聚合物在混合物中的重量，有代表性的要大于100,000道爾頓，更合適的要大于400,000道爾頓，這樣，該共聚物就足夠大而不會(huì)被胃和腸的內(nèi)腔吸收。低聚物的量被有利地減少到少于約0.3％，比較合適的是0.1％，更合適的是少于約0.05％(w/w)。重量的上限通常不是至關(guān)緊要的。有代表性的，本發(fā)明提供的共聚物和聚合物的重量從約100,000道爾頓到約5,000,000道爾頓，或者是約200,000道爾頓到約2,000,000道爾頓，或者是約300,000道爾頓到約1,500,000道爾頓，或者約400,000道爾頓到約1,000,000道爾頓。聚苯乙烯磺酸鹽的共聚物或聚合物可以是交聯(lián)的或者也可以不是交聯(lián)的，但是更合適的是不交聯(lián)的并且可溶于水。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供的是聚苯乙烯磺酸鹽聚合物中，至少10％，20％，30％，35％，50％或者75％的該聚合物的抗衡陽離子是鉀陽離子。優(yōu)選的，該聚苯乙烯至少有兩種不同的抗衡陽離子，更優(yōu)選的是僅僅有兩種不同的抗衡陽離子，并且還要更加適宜的是這兩種抗衡陽離子是鉀和鈉。有代表性的，約20％到約70％的抗衡陽離子是鉀而約30％到約80％的抗衡陽離子是鈉?；蛘撸s30％到約45％的抗衡陽離子是鉀和約55％到約70％的抗衡陽離子是鈉；約35％到約40％的抗衡陽離子是鉀和約60％到約65％的抗衡陽離子是鈉；約37％的抗衡陽離子是鉀和約63％的抗衡陽離子是鈉；約50％到約60％的抗衡陽離子是鉀和約40％到約50％的抗衡陽離子是鈉；約60％到約70％的抗衡陽離子是鉀和約30％到約40％的抗衡陽離子是鈉；約70％到約80％的抗衡陽離子是鉀和約20％到約30％的抗衡陽離子是鈉；以及約80％到約90％的抗衡陽離子是鉀和約10％到約20％的抗衡陽離子是鈉。
同樣，包括制藥生可接受的載體或稀釋液和如前面段落所描述的聚苯乙烯磺酸鹽聚合物的藥物組合物也被包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。同樣，治療患有AAD或C.difficle相關(guān)性腹瀉的哺乳動(dòng)物的方法也包括在其中。該方法包括向哺乳動(dòng)物給予有效劑量的如前面段落所描述的聚苯乙烯磺酸鹽聚合物。
抗生素相關(guān)性腹瀉可以通過本發(fā)明包括的方法來治療，但是并不限于此，由毒素引起的AAD，例如由下列病菌產(chǎn)生的內(nèi)毒素和/或外毒素鏈球菌屬spp.，包括肺炎鏈球菌，化膿性鏈球菌和血鏈球菌；沙門氏菌屬spp.，包括腸炎沙門氏菌；彎曲桿菌屬spp.，包括空腸炎彎曲桿菌；埃希氏菌屬spp.，包括E.大腸桿菌；梭菌屬spp.，包括Clostridium(梭狀芽孢桿菌)difficile和Clostridium(梭狀芽孢桿菌)botulinum(肉毒桿菌)；葡萄球菌spp.，包括金黃色葡萄球菌；志賀桿菌spp.，包括志賀痢疾桿菌；假單胞菌spp.，包括銅綠假單胞菌；博代桿菌spp.，包括百日咳博代桿菌；李斯特菌spp.，包括Listeria monocytogenes；霍亂弧菌；耶爾森氏菌屬spp.，包括耶爾森氏菌小腸結(jié)腸炎；軍團(tuán)病菌屬spp.，包括肺炎軍團(tuán)菌；桿菌屬spp.，包括炭疽桿菌；螺旋桿菌spp.，包括H.pyroli；棒狀桿菌spp.；放線桿菌屬spp.；氣單胞菌屬spp.；類菌體pp.，包括脆弱類桿菌；奈瑟菌屬spp，包括腦膜炎奈瑟菌；莫拉菌屬SPP.，如卡他莫拉菌和巴斯德氏菌spp.。一般情況下，AAD是由彎曲桿菌屬spp.，E.coli.，金黃色葡萄球菌，銅綠假單胞菌，霍亂弧菌，脆弱類桿菌，奈瑟菌屬spp.，C.NOVI，產(chǎn)氣莢膜梭狀芽孢桿菌，或者clostridium sordelli所引起的。同樣，AAD也可能是由原生動(dòng)物毒素，如內(nèi)阿米巴溶組織和棘阿米巴產(chǎn)生的毒素，以及由寄生生物產(chǎn)生的毒素所引起的。有代表性的AAD是Clostridium difficile相關(guān)性的腹瀉。
本發(fā)明的藥物組合物和治療方法除了聚苯乙烯磺酸鹽共聚物或混合物之外，可以任意地包括一種的能夠有效的抵御AAD的抗生素。該抗生素可以同時(shí)給藥，例如、以分散劑量和單次劑量的形式，或者是以適當(dāng)?shù)臅r(shí)間間隔順次給藥。有效的抵抗AAD的抗生素都典型地是那些抗菌藥，如那些列在Goodman和Gilman所編著的《治療學(xué)制藥基礎(chǔ)，第九版》上，在此通過參考收入本篇。可是，雖然抗菌性抗生素通常用于治療AAD，但是許多抗生素抵御AAD的效力是有限的，因此減少了治愈患有AAD的患者的可能性。優(yōu)選的，該抗生素是甲硝基羥乙唑或萬古霉素。
該共聚物或聚合物可以通過口服給藥，或直腸給藥，如通過給藥管。優(yōu)選的，該共聚物或聚合物或藥物組合物包括共聚物聚合物是通過口服給藥的。共聚物或聚合物在給藥時(shí)的形態(tài)，例如粉末，藥片，膠囊，溶液，漿液，懸浮液，分散體，或者乳狀液，將取決于給藥的渠道。適當(dāng)?shù)尼t(yī)藥上的載體可包括不會(huì)與該化合物相結(jié)合的惰性成分。該載體應(yīng)當(dāng)不會(huì)引起生物上的排斥反應(yīng)，例如，無毒性，非炎性，非免疫性并且在給藥部位完全沒有其它不希望出現(xiàn)的反應(yīng)。制藥上可接受的載體的實(shí)例包括例如鹽，商業(yè)上可以利用的惰性凝膠體，或者補(bǔ)充有白蛋白的液體，甲基纖維素或膠原蛋白基質(zhì)。通常的制藥上明確表達(dá)的技術(shù)也可以被運(yùn)用，如那些在由Easton，PA的MACK出版公司出版的Remington的《制藥科學(xué)》中所描述的。將組合物封裝的方法(如裝在堅(jiān)固的凝膠或環(huán)糊精的包覆物內(nèi))對(duì)于本領(lǐng)域內(nèi)普通技術(shù)人員來是眾所周知的(Baker，et AL.“生物活性劑的控釋給藥”JohnWiley和Sons，1986)。
對(duì)于口服給藥而言，該共聚物和聚合物可以容易地通過將該共聚物或聚合物與本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所周知的制藥上可接受的載體相結(jié)合來調(diào)配。這樣的載體使得本發(fā)明提供的共聚物和聚合物能夠被調(diào)配成藥片，藥丸，糖衣丸，膠囊，液體，凝膠體，糖漿，漿液，懸浮液等等，用于被治療的患者通過口服攝取。用于通過口服用的藥物制備品可以通過將共聚物或聚合物與固體賦形劑結(jié)合，隨意研磨得到的混合物，然后加工混合物的顆粒，在添加合適的助劑后而得到，如果需要，可以獲得藥片或糖衣片核。適當(dāng)?shù)馁x形劑尤其包括充填劑，如糖，包括乳糖，蔗糖，甘露醇或山梨糖醇；纖維素制備品，如玉米淀粉，小麥淀粉，稻米淀粉，馬鈴薯淀粉，明膠，西黃蓍樹膠，甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉，和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要的話，可以添加崩解劑，如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，瓊脂，或者是褐藻酸或它的鹽如褐藻酸鈉。
糖衣片核都被提供了合適的糖衣。為做到這一點(diǎn)，可以使用濃縮的糖液，該糖液可以隨意地包括阿拉伯樹膠，滑石粉，聚乙烯吡咯烷酮，聚羰乙烯凝膠，聚乙烯二醇，和/或二氧化鈦，硝基纖維素溶液，以及合適的有機(jī)溶劑或溶劑的混合物。染料或顏料也可以加入到藥丸或糖衣片芯用來識(shí)別或者說是辨別不同的組合物或活性化合物或聚合物藥劑。
可以通過口腔服用的藥物制備品包括由適當(dāng)?shù)牟牧现瞥傻耐蒲b膠囊，如明膠；也包括由適當(dāng)?shù)牟牧现瞥傻能浢芊饽z囊，如明膠；以及可塑劑，如甘油或山梨糖醇。推裝膠囊可包括與充填劑，如乳糖；結(jié)合劑，如各種淀粉；和/或潤滑劑，如滑石粉或硬脂酸鎂；以及可以隨意添加的穩(wěn)定劑相混合的共聚物或聚合物。在軟膠囊中，該共聚物或聚合物可以溶解或懸浮于適當(dāng)?shù)囊后w中，如水性的(鹽)溶液，乙醇，油脂，液體石蠟，或聚乙烯二醇。另外，還可以添加鎮(zhèn)定劑。所有的用于口服給藥的成分應(yīng)該在劑量上適合于這樣的給藥方式。
本發(fā)明的共聚物或混合物的“有效量”指的是滿足患者部分或全部治療(如抑制)AAD需要的量，例如，通過改善，延遲發(fā)病，或者縮短AAD癥狀的持續(xù)時(shí)間，或者通過抑制AAD的復(fù)發(fā)。有效的量可以通過單次劑量或者是以適當(dāng)?shù)臅r(shí)間間隔(如小時(shí))分散的一系列劑量給藥。
特定的聚合物或共聚物的給藥量將由個(gè)別的主要成分來確定，并且至少部分地考慮到易受感染的哺乳動(dòng)物的大小，一般健康狀況，年齡，性別，體重，藥劑的耐藥性，已知和未知的致病生物體的特性，被治療的癥狀的嚴(yán)重性，以及所尋求的結(jié)果。該聚合物或共聚物可以單獨(dú)給藥，或者組成包括聚合物或共聚物以及一種或更多制藥上可接受的載體、稀釋液或賦形劑的藥物組合物。該藥物組合物也可以隨意地包括一種或更多附加的藥物，如抗生素，消炎藥劑或止痛劑。
對(duì)于口服給藥來說，共聚物或混合物(也就是，就在混合物中的聚合物的量而言)的給藥劑量可以是約0.1克/天到約10克/天，優(yōu)選的是從約1.0克/天到約7.0克/天，更優(yōu)選的是從約2.0克/天到約6.6克/天。最優(yōu)選的共聚物或聚合物的給藥量是從約3.0克/天到約6.0克/天。
該聚苯乙烯苯磺酸的共聚物或聚合物的混合物，特別是在藥物組合物，其中任何一種雜質(zhì)用氣相色譜法測(cè)量最好都少于約0.1％(w/w)，這樣使雜質(zhì)的總量少于0.5(w/w)。尤其要注意的是，1，2-二氯乙烷的量應(yīng)該少于約0.0005％(w/w)。同樣，通過HPLC測(cè)量到的苯乙烯的殘余量應(yīng)當(dāng)少于約0.001％(w/w)。殘余的氯化物和溴化物的量，通過離子色譜法測(cè)量時(shí)，各自都應(yīng)當(dāng)少于約1.0％。比較適宜的重金屬在苯乙烯共聚物或聚合物的混合物中的含量是少于約0.002％(w/w)。微生物的含量是越少越有利，以致在每克需養(yǎng)型生物中不多于約500菌落形成單元(CFU)，不多于250cfu/g的真菌和酵母，并且沒有可探測(cè)到的病原體。
依照本發(fā)明的聚苯乙烯磺酸鹽的聚合物和共聚物也可以通過在以前描述過的方法制備。例如，美國專利第6,270,755號(hào)，第6,290,946號(hào)，第6,419,914號(hào)，第6,517,826號(hào)和第6,517,827號(hào)中描述的通過聚合反應(yīng)苯乙烯磺酸鹽來合成聚苯乙烯磺酸鹽聚合物的方法(如，美國專利第6,290,946號(hào)中的例8和例12)。在苯乙烯磺酸鉀和苯乙烯磺酸鈉的聚合反應(yīng)中，適當(dāng)量的(如，約1到5個(gè)當(dāng)量，優(yōu)選的是約1.8到2.0個(gè)當(dāng)量)苯乙烯磺酸鈉與適當(dāng)量的(如，約1到4個(gè)當(dāng)量，優(yōu)選的是約0.9到1.1個(gè)當(dāng)量)苯乙烯磺酸鉀發(fā)生聚合反應(yīng)，生成一種共聚物，優(yōu)選的是無規(guī)共聚物，其中約30％到約80％，約55％到約70％，約60％到約65％，或者是約63％的重復(fù)單元由苯乙烯磺酸鈉組成，并且約20％到約70％，約30％到約45％，約35％到約40％，或者約37％的重復(fù)單元由苯乙烯磺酸鉀組成。
在一個(gè)聚合反應(yīng)苯乙烯磺酸鈉和苯乙烯磺酸鉀的方法中包括，將適當(dāng)量的上述單體在水中(如，純凈水)混合，然后加熱該混合物到約50℃到100℃，優(yōu)選的是60℃到90℃，更優(yōu)選的是80℃到85℃。添加入起催化作用量的聚合反應(yīng)引發(fā)劑(如，過硫酸鈉，AIBN)，并且在約50℃到120℃，優(yōu)選的是60℃到100℃，更優(yōu)選的是80℃到90℃，攪拌混合物至少4小時(shí)(優(yōu)選的至少8小時(shí))。然后將混合物冷卻至約20℃到約40℃。上述的一個(gè)或所有步驟可以在氮?dú)饣蚣兊獨(dú)猸h(huán)境下進(jìn)行操作。
當(dāng)用鈉離子交換聚苯乙烯磺酸鉀中的一定比例的鉀離子的時(shí)候，有代表性地，約30％到約80％，約55％到約70％，約60％到約65％，或者是約63％的鉀離子被交換為鈉離子。另外，當(dāng)用鉀離子交換聚苯乙烯磺酸鈉中的一定比例的鈉離子的時(shí)候，有代表性地，約20％到約70％，約30％到約45％，約35％到約40％，或者是約37％的鈉離子被交換為鉀離子。
在一個(gè)實(shí)例中，聚苯乙烯磺酸鉀中的一定比例的鉀離子可以通過將聚苯乙烯磺酸鉀溶解到含有鈉鹽或者鈉鹽和鉀鹽的溶液中而被交換為鈉離子。這里的鈉鹽包括氯化鈉，溴化鈉，硫酸鈉，以及檸檬酸鈉。在另一個(gè)實(shí)例中，聚苯乙烯磺酸鈉中的一定比例的鈉離子可以通過將聚苯乙烯磺酸鈉溶解到含有鉀鹽或者鉀鹽和鈉鹽的溶液中而被交換為鉀離子。這里的鉀鹽包括氯化鉀，溴化鉀，硫酸鉀，以及檸檬酸鉀。該溶液包括足夠量且適當(dāng)比例的鈉(或鉀)鹽，以達(dá)到所需要的聚苯乙烯磺酸鹽中鈉/鉀的比例。上述方法在將苯乙烯磺酸鹽的鈉鹽轉(zhuǎn)換為苯乙烯磺酸鹽的鉀鹽時(shí)，以及在將苯乙烯磺酸鹽的鉀鹽轉(zhuǎn)換為苯乙烯磺酸鹽的鈉鹽時(shí)，也是同樣有效的。
聚苯乙烯磺酸鈉中一定比例的鈉離子也可以通過將聚苯乙烯磺酸鈉與載有鉀離子的陽離子交換樹脂接觸而被交換為鉀離子。同樣，聚苯乙烯磺酸鈉中一定比例的鉀離子也可以通過將聚苯乙烯磺酸鉀與載有鈉離子的陽離子交換樹脂接觸而被交換為鈉離子。該陽離子交換樹脂包含有足夠量且合適比例的鈉鹽(或鉀鹽)以達(dá)到所需要的在聚苯乙烯磺酸鹽中的鈉/鉀比例。上述方法對(duì)于將苯乙烯磺酸鹽的鈉鹽轉(zhuǎn)換苯乙烯磺酸鹽的鉀鹽以及將苯乙烯磺酸鹽的鉀鹽轉(zhuǎn)換苯乙烯磺酸鹽的鈉鹽，也是同樣有效的。
離子交換過程包括可以是在一個(gè)模擬移動(dòng)床(SMB)裝置中完成拋棄模式、再生模式，或者是連續(xù)逆流模式的陽離子交換樹脂。在拋棄模式中，每個(gè)合成過程使用的都是新鮮的陽離子交換樹脂。在再生模式中，在離子交換完成以后，陽離子交換樹脂與包含鈉鹽和/或鉀鹽的溶液接觸，這樣使得樹脂中離子的含量部分或全部地恢復(fù)到離子交換前的離子含量。這樣的陽離子交換樹脂可以不止一次地用于合成過程。在連續(xù)逆流模式中，離子交換是在模擬移動(dòng)床裝置中進(jìn)行的，這樣使得在處理過程進(jìn)行中，再生劑化學(xué)品的消耗和浪費(fèi)的趨勢(shì)都被較少到最小程度，并且在過程連續(xù)期間陽離子交換樹脂得到再生。上述方法對(duì)于將苯乙烯磺酸鹽的鈉鹽轉(zhuǎn)化為苯乙烯磺酸鹽的鉀鹽以及將苯乙烯磺酸鹽的鉀鹽轉(zhuǎn)化為苯乙烯磺酸鹽的鈉鹽的時(shí)候也是有效的。
聚苯乙烯磺酸鈉中一定比例的鈉離子也可以通過電滲析來與鉀離子交換。同樣，聚苯乙烯磺酸鈉中一定比例的鉀離子也可以通過電滲析來與鈉離子交換。在電滲析過程中，例如，聚苯乙烯磺酸鈉溶液和其中含有鉀鹽(如，硫酸鉀，氯化鉀)的溶液都通過流經(jīng)層疊的陽離子和/或陰離子交換隔膜組成的間隔通道。如電壓，擴(kuò)散流密度，溶液的流速，以及順流或逆流的操作模式等條件都得到控制，以產(chǎn)生有所需要的鈉和鉀離子含量的共聚物。電滲析可以使用例如從TokoyaMa Soda和Asahi獲得的商業(yè)上可得到的電滲析隔膜來完成。上述方法對(duì)于將苯乙烯磺酸鹽的鈉鹽轉(zhuǎn)換為苯乙烯磺酸鹽的鉀鹽以及將苯乙烯磺酸鹽的鉀鹽轉(zhuǎn)換為苯乙烯磺酸鹽的鈉鹽也是適用的。
聚苯乙烯也可以磺化，例如，通過將聚苯乙烯與濃硫酸，發(fā)煙硫酸，三氧化硫，或三氧化硫/吡啶硫酸組合物反應(yīng)，然后加熱混合物(如，對(duì)于硫酸加熱到40℃至50℃，對(duì)于發(fā)煙硫酸加熱到20℃至25℃)。生成的聚苯乙烯磺酸被大量的沖洗，如，用水，直到pH值增加到4-5。該聚苯乙烯磺酸優(yōu)選的用適當(dāng)?shù)膲A性鈉鹽、堿性鉀鹽、或它們的混合物(部分，或者，更優(yōu)選的是完全)中和。在用堿性鈉鹽和鉀鹽的混合物與聚苯乙烯磺酸反應(yīng)的時(shí)候，有代表性地，約30％到約80％，約55％到約70％，約60％到約65％，或者是約63％的該混合物是一種或更多種堿性鈉鹽，并且，約20％到約70％，約30％到約45％，約35％到約40％，或者是約37％的該混合物是一種或多種堿性鉀鹽。堿性鈉鹽包括，如，氫氧化鈉，碳酸鈉，和重碳酸鈉。堿性的鉀鹽包括，如，氫氧化鉀，碳酸鉀，和重碳酸鉀。
通過前面描述的任何一種方法合成的共聚物可以通過超濾該共聚物來凈化。有代表性的，超濾作用與離子交換同時(shí)進(jìn)行或在離子交換之后。對(duì)于包括電滲析的過程，超濾作用優(yōu)選的發(fā)生在電滲析之前。超濾共聚物有代表性的包括一個(gè)或多個(gè)稀釋和濃縮共聚物的循環(huán)過程，由此，離子不再被束縛于共聚物，低聚物，并且其他污染物都被迫通過隔膜(如，允許分子量從少于10,000kDa到300,000kDa的分子和離子通過的隔膜)然后在濃縮過程時(shí)移走。超濾作用可以通過商業(yè)上可得到的裝置來完成，如從Millipore，Sartorius，和Pall獲得。如果使用的隔膜的尺寸適當(dāng)?shù)脑?，上述方法?duì)于將苯乙烯磺酸鹽的鈉鹽轉(zhuǎn)換為苯乙烯磺酸鹽的鉀鹽以及將苯乙烯磺酸鹽的鉀鹽轉(zhuǎn)換為苯乙烯磺酸鹽的鈉鹽的時(shí)候也是適用的。
在一個(gè)超濾作用的方法中，鈉/鉀的聚苯乙烯磺酸鹽共聚物溶液用水(如純凈水)隨意稀釋，得到包含約1％到約3％(例如，約1.5％到約2.5％，或者是約2％)重量百分比的共聚物的溶液。該稀釋溶液被加熱到約40℃到約50℃。在超濾作用期間，保留物被重復(fù)利用以多次循環(huán)凈化該共聚物。加入水以維持一個(gè)大致不變的體積。其pH值也被監(jiān)控，以使其維持在大約10(或更大的)pH值水平上。如果pH值小于10，也可以添加堿(如，氫氧化鈉或氫氧化鉀)。一旦達(dá)到所需要的純度(通過測(cè)量溶液的傳導(dǎo)性，優(yōu)選的傳導(dǎo)性小于250 Micros/cm)，溶液被濃縮以得到包含重量百分比約為3％到約6％(例如，約4％)的共聚物的溶液。在濃縮期間，如果有必要的話，仍要監(jiān)控和調(diào)節(jié)pH值。為了獲得重量百分比約為8％到約15％(如，約10％)的共聚物的溶液，該溶液可以隨意地通過減壓蒸餾進(jìn)一步濃縮。在一個(gè)實(shí)例中，在減壓蒸餾期間，溫度并沒有超過約50℃。在另一個(gè)實(shí)例中，在減壓蒸餾期間，溫度并沒有超過約80℃。
濃縮或蒸餾后的共聚物溶液可以使用普通人或本領(lǐng)域內(nèi)的普通技術(shù)人員所周知的傳統(tǒng)的技術(shù)來干燥以獲得固態(tài)的共聚物。有代表性的方法是，連續(xù)烘干，直到涉及干燥的任何進(jìn)一步的重量損失少于約10％。然后，干燥后的共聚物被調(diào)配到藥物組合物中。另外，該共聚物的溶液也可以被調(diào)配到藥物組合物中。
實(shí)施例實(shí)例1保護(hù)Vero細(xì)胞免受由C.difficile毒素A和B產(chǎn)生的細(xì)胞毒素的影響準(zhǔn)備好的融合性Vero細(xì)胞單分子層(ATCC#CCL-81)裝在96號(hào)儲(chǔ)器微量滴液托盤中。提純的C.difficile毒素A和B從TechLab(TechLab，Blackburg VA)獲得。該單分子層是由C.difficile toxin A(10ng/ml)或者toxin B(1ng/ml)在存在連續(xù)稀釋的聚合物的情況下培育而成。這些毒素的濃度都被預(yù)先發(fā)現(xiàn)在18-24小時(shí)內(nèi)引起100％的細(xì)胞形成圓形。細(xì)胞形成圓形的過程受到24小時(shí)觀察和記錄。提供100％的保護(hù)免于細(xì)胞形成圓形的聚合物的濃度如表1所記錄。結(jié)果代表各重復(fù)井結(jié)果的平均值。
表1提供100％Vero單層細(xì)胞免受毒素A和毒素B調(diào)節(jié)引起細(xì)胞形成圓形的聚合物濃度
準(zhǔn)備好的融合性Vero細(xì)胞單分子層(ATCC#CCL-81)裝在96號(hào)儲(chǔ)器微量滴液托盤中。提純的C.difficile毒素A和B從TechLab(TechLab，Blackburg VA)獲得。單分子層是由連續(xù)稀釋的C.difficile毒素A或者毒素B在10mg/ml的聚合物存在的情況下培育而成。細(xì)胞形成圓形的過程受到24小時(shí)觀察。被聚合物(沒有單分子層的環(huán)繞)完全中和的毒素A和者毒素B的最高濃度如表2所示。結(jié)果表示各重復(fù)井的平均值。
表2.被聚合物中和的毒素的最高濃度
實(shí)例2實(shí)施例2通過氯化鉀添加物和超濾作用制備聚苯乙烯磺酸鈉/鉀干燥的固體聚苯乙烯磺酸鈉粉末溶于去離子水中，得到500g濃度為1％(w/w)的聚苯乙烯磺酸鹽溶液。將氯化鉀(1.032克)加入該溶液中，然后進(jìn)行超濾作用(UF)。超濾作用使用300kDa的介質(zhì)隔膜5次將1％的溶液濃縮成2％的聚苯乙烯磺酸鹽溶液，然后在步驟之間用去離子水將溶液稀釋成1％(w/w)的聚苯乙烯磺酸鹽溶液。超濾作用的過程在40℃到60℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
合成的產(chǎn)物進(jìn)行感應(yīng)耦合等離子體發(fā)射光譜學(xué)分析(ICP-OES)。樣品對(duì)照NaCl/KCl的校準(zhǔn)曲線通過直接注入進(jìn)行ICP-OES分析，當(dāng)1∶50稀釋過的清潔樣本時(shí)，接著進(jìn)行超濾作用(30分鐘，14000xg，通過LOKDA Nanosep過濾器)。ICP-OES分析表明，37％的可交換離子是鉀離子。
實(shí)施例3聚苯乙烯磺酸鈉/鉀的共聚物的制備在一個(gè)反應(yīng)器中充滿了200升的純凈水，然后加入26.2千克的苯乙烯磺酸鈉和15.1千克苯乙烯磺酸鉀。反應(yīng)器中的物質(zhì)被加熱到約80℃至85℃以形成溶液。往反應(yīng)器中加入由57克過硫酸鈉溶入1升純凈水所形成的溶液，以形成聚苯乙烯磺酸鈉/鉀的共聚物。反應(yīng)器中的物質(zhì)在溫度為約80℃至90℃的狀態(tài)下攪拌21小時(shí)。然后將反應(yīng)器里面的物質(zhì)冷卻到約32℃。
反應(yīng)器中的物質(zhì)被注入桶中，然后將大約1/8的該溶液(30千克)加回到反應(yīng)器中，然后用200升的純凈水稀釋。將該混合物攪拌約30分鐘，然后注入桶中。該稀釋步驟重復(fù)適用于其他七份大約30公斤的溶液。
大約一半的稀釋過的溶液(932公斤)被加入反應(yīng)器，該容器用5升/分鐘的氮?dú)獯迪催^。在攪拌的狀態(tài)下，該稀釋過的溶液被加熱到40℃到50℃之間。聚苯乙烯磺酸鹽共聚物用超濾作用凈化。在超濾作用期間，通過添加1554升純凈水，使得該稀釋溶液的量保持在近似不變。溶液的pH值在整個(gè)超濾作用過程期間受到監(jiān)控，以使之維持在pH值約為10的水平上。在凈化過程完成之后，凈化過的聚苯乙烯磺酸鹽(PSS)共聚物溶液使用超濾作用隔膜濃縮，以得到大約4％(w/w)的聚苯乙烯磺酸鹽(PSS)共聚物溶液，并持續(xù)監(jiān)控pH值(在濃縮過程的快要結(jié)束的時(shí)候加入40毫升的32％w/w的NaOH溶液)。凈化后的聚苯乙烯磺酸鹽(PSS)共聚物溶液被冷卻到40℃以下，最終的量約為400升。同樣的凈化步驟實(shí)施于剩余的一半稀釋過的溶液，其過程中不添加NaOH。這兩種濃縮后的聚苯乙烯磺酸鹽(PSS)共聚物溶液在反應(yīng)器中混合。溶液在約80℃的狀態(tài)下被進(jìn)一步減壓蒸餾，以減少體積約425升(獲得約428升的進(jìn)一步的濃縮液)。該進(jìn)一步的濃縮液包括約10％w/w的聚苯乙烯磺酸鹽(PSS)共聚物。核查并確定了的pH值約為10.3。該進(jìn)一步的濃縮液被冷卻到40℃以下。
實(shí)施例4聚苯乙烯磺酸鈉/鉀的制備與凈化將大約950升的純凈水加入到容器中，同時(shí)加入約100千克的大約20％(w/w)的聚苯乙烯磺酸鈉(Na PSS)的水溶液。在室溫下攪動(dòng)該混合物，直到該聚苯乙烯磺酸鈉(Na PSS)溶液溶解。取一個(gè)樣本用于分析Na PSS的含量。
將氯化鉀(大約4.4千克)加入該混合物中，用力攪動(dòng)約10分鐘，以制備大約2％(w/w)的聚苯乙烯磺酸鈉/鉀的溶液(Na/K的PSS)。測(cè)量該Na/K的PSS溶液的pH值，并用1升的純凈水、200克85％的KOH和330克的NaOH配制的堿性溶液將其pH值范圍調(diào)節(jié)到10到11的之間(優(yōu)選的是10.75)。再次取一個(gè)樣本用于測(cè)量Na/K的PSS的含量以及溶液中鈉和鉀的比率。溶液通過0.5微米的過濾器。
這些步驟都被重復(fù)兩次以制備大約2000升2％的Na/K的PSS溶液。
該2％的Na/K的PSS溶液被加熱到40℃到50℃之間，然后開始超濾作用(該超濾作用裝置在凈化之前經(jīng)過了堿性處理和清洗)。在超濾作用開始和結(jié)束的過程中，需要測(cè)量溶液的pH值。用前面所述制備的堿性溶液將pH值調(diào)節(jié)到10到11的pH值范圍之間(目標(biāo)是10.75)。當(dāng)滲透的量達(dá)到大約1050升的時(shí)候，從Na/K的PSS溶液中取一個(gè)樣本用于分析Na/K的PSS的含量。當(dāng)Na/K的PSS的含量達(dá)到4.0±0.2％的時(shí)候，完成一個(gè)超濾作用過程的循環(huán)。經(jīng)過第四個(gè)超濾作用過程的循環(huán)之后，測(cè)量溶液中鈉/鉀的比率以及鹽的含量。超濾作用過程不停的重復(fù)，直到經(jīng)過滲透后鹽的含量減少到所需要的水平。如果殘余的鹽的含量太高，那么，在下一個(gè)超濾作用循環(huán)之前，往保留物中添加大約1050升的純凈水。
在獲得所需要的鹽的含量之后，由最后的超濾作用循環(huán)產(chǎn)生的大約為4％(w/w)的Na/K的PSS溶液被濃縮成為9±1％(w/w)的溶液。伴隨著濃縮的過程測(cè)量pH值，并且用如前所述制備的堿性溶液調(diào)節(jié)pH值在10到11之間(優(yōu)選的為11.75)。加熱溶液到大約80℃，并且維持該溫度1小時(shí)以上。然后冷卻該溶液。
實(shí)施例5通過電滲析制備聚苯乙烯磺酸鈉/鉀電滲析的過程通過使用2升2％(重量比)的聚苯乙烯磺酸鈉溶液(Na-PSS)作為原料溶液來完成。濃縮溶液包括2升的5克/升的NaCl的水溶液。0.1eq/L的KCl的水溶液被用作稀釋液。
電滲析的隔膜層疊組件由五種單元構(gòu)成，每一個(gè)都包含交換陽離子，陰離子和陽離子隔膜。整個(gè)有效單元的面積為0.1平方米。
電滲析以分批處理的方式在電流密度恒定為10mA/cm2的情況下進(jìn)行。Na的PSS溶液的溫度保持在55℃。三種溶液(物料/產(chǎn)品，稀釋液，和濃縮液)以大約120升/小時(shí)的速度流動(dòng)經(jīng)過適當(dāng)?shù)膯卧ǖ?。在電滲析期間，監(jiān)測(cè)三種溶液的導(dǎo)電性。
在電流通過電滲析隔膜層疊組件14分鐘之后，該過程就被認(rèn)為已經(jīng)完成。分析一個(gè)產(chǎn)品溶液的樣本顯示有35mol％的鉀離子。通過兩個(gè)相似的重復(fù)試驗(yàn)顯示的鉀離子的含量是36％和38％。
實(shí)施例6使用陽離子交換樹脂制備聚苯乙烯磺酸鈉/鉀離子交換樹脂床通過放置200ml的鈉的形式的強(qiáng)酸陽離子樹脂到3厘米直徑的玻璃柱狀體中來制備。該樹脂通過讓1升1.6N的KCl溶液緩慢地流過而被轉(zhuǎn)換為鉀的形式。該樹脂用去離子水徹底地清洗，直到流出物中所含的氯化物達(dá)到可以忽略的程度。
離子的轉(zhuǎn)換過程通過將4.25升4％(重量)的聚苯乙烯磺酸鈉(Na-PSS)溶液緩慢的流過(流速大約為5毫升/分鐘)樹脂床來完成。另外的1升去離子水用于清洗床層。通過全部收集到的流出物表明，在離子交換之后PSS中含40mol％的鉀(以及60mol％的鈉)。聚苯乙烯磺酸鈉/鉀共聚物產(chǎn)品的出材率大于95％。
樹脂進(jìn)一步用1升的去離子水清洗，然后用720毫升1.6N的KCl溶液再生。樹脂被去離子水徹底地清洗直到顯示表明流出物中氯化物含量可以忽略不計(jì)。
另一部分4.25升4％(重量)的聚苯乙烯磺酸鈉(Na-PSS)溶液緩慢的流經(jīng)再生后的樹脂床。另外1升的去離子水用于清洗床層。另外的1升去離子水用于清洗床層。通過全部收集到的流出物表明，PSS中含41mol％的鉀。PSS-Na/K產(chǎn)品的出材率大于95％。
這些結(jié)果表明，離子交換樹脂可以用于包括部分地轉(zhuǎn)換Na的PSS為鈉/鉀的聚苯乙烯磺酸鹽共聚物以及樹脂再生的循環(huán)過程。
雖然本發(fā)明已經(jīng)通過涉及優(yōu)選實(shí)施方案進(jìn)行了非常詳細(xì)地展示和描述，本領(lǐng)域中的那些普通技術(shù)人員可以理解，可由此產(chǎn)生的在形式和細(xì)節(jié)上的不同的并不會(huì)超出由下面的權(quán)利要求所構(gòu)成的本發(fā)明的范圍的變化。
權(quán)利要求
1.一種混合物，包括20％到70％的聚苯乙烯磺酸鉀和30％到80％的聚苯乙烯磺酸鈉，其中聚苯乙烯磺酸鉀和聚苯乙烯磺酸鈉的分子量范圍在300,000到1,500,000道爾頓之間。
2.一種藥物組合物，包括制藥上可接受的載體和20％到70％聚苯乙烯磺酸鉀與30％到80％聚苯乙烯磺酸鈉的混合物。
3.一種有效劑量的聚苯乙烯磺酸鈉和聚苯乙烯磺酸鉀的混合物在制備治療在哺乳動(dòng)物中的抗生素相關(guān)性腹瀉的藥物中的應(yīng)用。
4.一種有效劑量的聚苯乙烯磺酸鈉和聚苯乙烯磺酸鉀的混合物在制備治療在哺乳動(dòng)物中的C.difficile相關(guān)性腹瀉的藥物中的應(yīng)用。
5.依照權(quán)利要求4所述的應(yīng)用，進(jìn)一步包括同時(shí)地，或者連續(xù)地向所述的哺乳動(dòng)物給予有效抵御C.difficile的抗生素。
6.依照權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其中該混合物包括20％到70％的聚苯乙烯磺酸鉀和30％到80％的聚苯乙烯磺酸鈉。
7.依照權(quán)利要求4所述的應(yīng)用，其中該抗生素是甲硝基羥乙唑或者是萬古霉素。
8.一種有效劑量的聚苯乙烯磺酸鹽的聚合物在制備治療患有抗生素相關(guān)性腹瀉或C.difficle相關(guān)性腹瀉的哺乳動(dòng)物的藥物中的應(yīng)用，其中該聚合物至少10％的抗衡陽離子是鉀的陽離子，其中所述聚合物有兩種不同的抗衡陽離子。
9.依照權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其中該兩種抗衡陽離子是鉀和鈉。
10.依照權(quán)利要求9的應(yīng)用，其中約20％到約70％的抗衡陽離子是鉀，以及約30％到80％的抗衡陽離子是鈉。
全文摘要
抗菌素相關(guān)性腹瀉，例如由固執(zhí)型梭菌(clostridium difficile)所引起的，可由向患者提供廣譜抗菌素所引起，表現(xiàn)出嚴(yán)重的醫(yī)學(xué)上的并發(fā)癥。這種腹瀉可導(dǎo)致患者大量的鉀的缺失。本發(fā)明公開一種治療與抗菌素有關(guān)的腹瀉的聚合治療劑，并且表現(xiàn)為生理學(xué)上的鉀中性。該聚合物包括聚苯乙烯苯磺酸鉀和聚苯乙烯苯磺酸鈉的重復(fù)單元。
文檔編號(hào)C08F8/34GK101081230SQ20071009176
公開日2007年12月5日 申請(qǐng)日期2003年7月18日 優(yōu)先權(quán)日2002年7月22日
發(fā)明者蘇奈爾·V·莫黑斯卡, 希特施·R·布哈蓋特, 卡羅琳·I·庫爾茨, 桑杰維·S·凱蒂, 托妮·G·常絲爾蘿-亞當(dāng)斯, 穆庫德·S·喬奧哈德 申請(qǐng)人:基酶有限公司