專(zhuān)利名稱(chēng)：百合多糖的一氧化氮改性的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及百合多糖的改性及其產(chǎn)物，尤其是一種百合多糖的一氧化氮改性 產(chǎn)物及其合成方法。
背景技術(shù)：
百合是一種療效顯著的中藥，它具有鎮(zhèn)啶、祛痰、抗病勞、耐缺氧、抗癌等 多種功能；百合中富含多糖，百合多糖具有免疫調(diào)節(jié)、抗衰老、降血糖和抗腫瘤 的生物活性與功能。 .
含有[N(O)NO]-官能團(tuán)的化合物是近幾年發(fā)展起來(lái)的一種最重要的NO供體 藥物。它既可以在生理?xiàng)l件下自發(fā)的釋放NO分子；經(jīng)02取代后又可以在靶器
官和靶細(xì)胞中被特定酶脫離，具有靶向性的功能；它還具有良好的可調(diào)控性；另
外它可以制備成各種形態(tài)，根據(jù)需要應(yīng)用于不同的醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。
氨基酸是生物體內(nèi)大量存在的同時(shí)具有氨基和羧基的雙官能團(tuán)生命小分子 配體。氨基酸是合成人體蛋白質(zhì)、激素、酶及抗體的原料，參與人體內(nèi)正常的代 謝和生理活動(dòng)。而且，氨基酸是生物體中重要的生命物質(zhì)，是組成酶和蛋白質(zhì)的 基本單元。氨基酸在人體內(nèi)通過(guò)酶的作用，參與新陳代謝，營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)被人體吸收，
代謝產(chǎn)物為無(wú)機(jī)小分子，由排泄系統(tǒng)排出體外，所以具有良好的生物相容性。
經(jīng)對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的文獻(xiàn)檢索發(fā)現(xiàn)，Bohl等在《Bi咖aterials》(生物材料) (2000， 21: 2273-2278)上發(fā)表了 "Nitric oxide-generating polymers reduce platelet adhesion and smooth muscle cell proliferation" (NO產(chǎn)生聚合物 減少血小板粘附和平滑肌細(xì)胞增殖)，該文提出了采用氨基酸對(duì)具有光學(xué)活性的 聚乙二醇(PEG)和聚乙烯醇(PVA)改性使其具有親核的NH基團(tuán)。同NO反應(yīng)后， 得到一系列不同半衰期的NO釋放凝膠材料。其不足之處在于所用的基體材料生物
相容性欠佳，由于基體材料的水溶性不能制備機(jī)械性能良好的薄膜和涂層。
美國(guó)專(zhuān)利USP6261594 (Chitosan-based nitric oxide donor compositions)以及USP6451337 (Chitosan-based nitric oxide donor compositions)提出了 將改性殼聚糖作為親核NO載體，合成出系列殼聚糖-N0加成物。殼聚糖的具體的 改性分為兩類(lèi)(1)親水基團(tuán)改性N-羧丁基殼聚糖，N-羧乙基殼聚糖，N-羧甲 基殼聚糖。(2)疏水性基團(tuán)改性N-丙基殼聚糖，N-羧乙基殼聚糖甲酯。其不足 之處在于改性殼聚糖的生物相容性差，NO的負(fù)載程度較低。
將百合多糖與一氧化氮通過(guò)改性相結(jié)合，其性能將更為廣泛。但目前沒(méi)有百 合多糖一氧化氮改性及其產(chǎn)物的報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)百合多糖NO改性的上述不足，本發(fā)明釋供一種百合多糖的一氧化氮改 性產(chǎn)物及其制備方法。通過(guò)氨基酸改性殼聚糖獲得親核NO供體，然后與百合多 糖進(jìn)行物理共混。本發(fā)明采用氨基酸對(duì)殼聚糖進(jìn)行改性，從而提供更多的親核位 點(diǎn)，提高N0的負(fù)載量，同時(shí)通過(guò)殼聚糖和氨基酸這兩種都具有良好生物相容性 的材料的結(jié)合，有助于解決此類(lèi)NO供體藥物應(yīng)用于臨床存在的問(wèn)題。
本發(fā)明通過(guò)對(duì)氨基葡萄糖進(jìn)行烷基化改性，產(chǎn)生NH親核位點(diǎn)，同NO反應(yīng) 后，得到一系列以氨基單糖為載體的含有[N(0)NO]—官能團(tuán)的新型的NO供體。 然后與百合多糖共混，此類(lèi)新型親核NO供體藥物至今未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道。 本發(fā)明是通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的。本發(fā)明所述的垸基改性氨基葡萄糖親核NO 供體，用氨基葡萄糖作為基體材料，采用烷基化改性產(chǎn)生仲胺親核位點(diǎn)(NH基 團(tuán))，與NO反應(yīng)產(chǎn)生[N(0)NO]—官能團(tuán)。
本發(fā)明所述的垸基改性氨基葡萄糖親核NO供體合成方法，對(duì)氨基葡萄糖上 的NH2基團(tuán)進(jìn)行烷基化改性，使其產(chǎn)生能夠與NO反應(yīng)的親核NH基團(tuán)。
本發(fā)明得到的烷基改性氨基葡萄糖親核NO供體為白色蓬松粉末，儲(chǔ)存于 -20^的干燥器內(nèi)。在室溫下能夠穩(wěn)定存在，在酸性或中性水溶液中能夠自發(fā)分 解釋放出NO和氮基葡萄糖分子。
本發(fā)明制備的垸基改性氨基葡萄糖親核NO供體，具有穩(wěn)定的化學(xué)性質(zhì)和較 長(zhǎng)的釋放半衰期，可廣泛的應(yīng)用于治療心血管系統(tǒng)疾病，肺部高壓，促進(jìn)傷口愈 合，有效的預(yù)防成型術(shù)后再狹窄，提高醫(yī)療裝置的抗血栓性能。
具體實(shí)施例方式
以下結(jié)合實(shí)例詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明。實(shí)施例一
先在殼聚糖C6位點(diǎn)引入甘氨酸，制備獲得羧甲基殼聚糖，然后將羧甲基殼聚 糖的活化備用，通入一氧化氮?dú)怏w，得到氨基酸NO殼聚糖，然后按l: 6的比例 與百合多糖共混，得到百合多糖NO改性產(chǎn)物。
實(shí)施例二
先在殼聚糖C6位點(diǎn)引入甘氨酸，制備獲得羧甲基殼聚糖，然后將羧甲基殼聚 糖的活化備用，通入一氧化氮?dú)怏w，得到氨基酸NO殼聚糖，然后按l: 8的比例
與百合多糖共混，得到百合多糖NO改性產(chǎn)物。
實(shí)施例三
先在殼聚糖C6位點(diǎn)引入甘氨酸，制備獲得羧甲基殼聚糖，然后將羧甲基殼聚
糖的活化備用，通入一氧化氮?dú)怏w，得到氨基酸NO殼聚糖，然后按l: 10的比
例與百合多糖共混，得到百合多糖N0改性產(chǎn)，勿。，
權(quán)利要求
1. 一種百合多糖的一氧化氮改性產(chǎn)物及其制備方法，其特征在于，通過(guò)氨基酸改性殼聚糖獲得親核NO供體，然后與百合多糖進(jìn)行物理共混獲得。
2. 如權(quán)利要求1所述的一種百合多糖的一氧化氮改性產(chǎn)物及其制備方法，其特 征在于，采用氨基酸對(duì)殼聚糖進(jìn)行改性，從而提供更多的親核位點(diǎn)，提高N0 的負(fù)載量，同時(shí)通過(guò)殼聚糖和氨基酸這兩種都具有良好生物相容性的材料的 結(jié)合，有助于解決此類(lèi)N0供體藥物應(yīng)用于臨床存在的問(wèn)題。
3. 如權(quán)利要求1所述的一種百合多糖的一氧化氮改性產(chǎn)物及其制備方法，通過(guò) 對(duì)氨基葡萄糖進(jìn)行烷基化改性，產(chǎn)生NH親核位點(diǎn)，同NO反應(yīng)后，得到一 系列以氨基單糖為載體的含有[N(0)NO]—官能團(tuán)的新型的NO供體。
4. 如權(quán)利要求1所述的一種百合多糖的一氧化氮改性產(chǎn)物及其制備方法，其特 征在于，所述的垸基改性氨基葡萄糖親核NO供體，用氨基葡萄糖作為基體 材料，采用垸基化改性產(chǎn)生仲胺親核位點(diǎn)(NH基團(tuán))，與NO反應(yīng)產(chǎn)生 [N(O)NOr官能團(tuán)。
5. 如權(quán)利要求1所述的一種百合多糖的一氧化氮改性產(chǎn)物及其制備方法，其特 征在于，所述的垸基改性氨基葡萄糖親核NO供體合成方法，對(duì)氨基葡萄糖 上的NH2基團(tuán)進(jìn)行烷基化改性，使其產(chǎn)生能夠與NO反應(yīng)的親核NH基團(tuán)。
6. 如權(quán)利要求1所述的一種百合多糖的一氧化氮改性產(chǎn)物及其制備方法，其特 征在于，得到的烷基改性氨基葡萄糖親核NO供體為白色蓬松粉末，儲(chǔ)存于 -2(TC的干燥器內(nèi)。在室溫下能夠穩(wěn)定存在，在酸性或中性水溶液中能夠自發(fā) 分解釋放出NO和氨基葡萄糖分子。
全文摘要
本發(fā)明提供一種百合多糖的一氧化氮改性產(chǎn)物及其制備方法。通過(guò)氨基酸改性殼聚糖獲得親核NO供體，然后與百合多糖進(jìn)行物理共混。本發(fā)明采用氨基酸對(duì)殼聚糖進(jìn)行改性，從而提供更多的親核位點(diǎn)，提高NO的負(fù)載量，同時(shí)通過(guò)殼聚糖和氨基酸這兩種都具有良好生物相容性的材料的結(jié)合，有助于解決此類(lèi)NO供體藥物應(yīng)用于臨床存在的問(wèn)題。
文檔編號(hào)C08B37/00GK101450970SQ20071017152
公開(kāi)日2009年6月10日 申請(qǐng)日期2007年11月30日 優(yōu)先權(quán)日2007年11月30日
發(fā)明者萬(wàn)錒俊, 李慧麗 申請(qǐng)人:上海漢素信生化科技發(fā)展有限公司