專利名稱：一種葡萄糖響應(yīng)型聚膦腈水凝膠及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種葡萄糖響應(yīng)型聚膦腈水凝膠及其制備方法。
背景技術(shù)：
糖尿病是以持續(xù)高血糖為基本生化特征的一種綜合病征，目前主要以 藥物治療為主。胰島素治療主要是針對患者進餐后高血糖用藥，通常表現(xiàn) 為用藥后降糖效應(yīng)明顯，藥效喪失后血糖濃度又升高的現(xiàn)象，而且胰島素 目前只能采取注射方式給藥，每天多次的注射給病人的日常生活帶來了極 大的不便。此外由于個體差異或其他因素的影響，長期胰島素注射還容易 引起低血糖反應(yīng)、胰島素抗藥性、高胰島素血癥及胰島素過敏和水腫等副 作用。因此，醫(yī)學(xué)界一直都在努力尋找治療糖尿病的更佳途徑。例如，胰 島移植、人工胰腺等的研究，都取得了可喜的成果。能模擬胰腺的智能胰 島素控制釋放體系的研究和開發(fā)，也是一種潛在的、具有應(yīng)用前景的糖尿 病治療方法。
長期以來，醫(yī)學(xué)界一直期望能找到理想的藥物控制釋放載體材料，這 些材料能夠感知生理環(huán)境的變化，調(diào)整所攜帶藥物的釋放行為，從而達到 快速有效治療疾病并盡量減少藥物對人體帶來的副作用。研究發(fā)現(xiàn)，高分 子智能水凝膠在很大程度上可以滿足上述要求。目前，文獻中報道較多的 葡萄糖響應(yīng)型水凝膠主要有三種響應(yīng)機制(Advanced Drug Delivery Reviews,
2002,54:79-98): (1)葡萄糖酶一pH響應(yīng)型水凝膠體系；(2)植物凝集素 一含葡萄糖基高分子水凝膠體系；(3)基于苯基硼酸與多羥基物質(zhì)相互作 用的高分子水凝膠體系。
目前用于制備上述葡萄糖響應(yīng)型水凝膠的高分子主要是聚丙烯酰胺類 和聚丙烯酸(酯)類，但是這些材料多是選擇不同的單體進行均聚或共聚 來調(diào)節(jié)和控制最終聚合物的性能，因此性能可調(diào)或可控范圍較窄，難以滿足藥物釋放的需要，達不到藥物治療的最佳效果；而且多數(shù)材料的降解性 能較差。但是在葡萄糖響應(yīng)型水凝膠的臨床應(yīng)用中，埋植型基體式藥物劑 型是比較容易實施的一種方式，為了避免在藥物釋放完畢后，要進行第二 次手術(shù)將高分子基體取出，因此聚合物基體的降解性能是一項十分重要的 指標(biāo)。所以，發(fā)展生物相容性的可降解高分子凝膠體系用于智能型藥物釋 放是十分必要的。
雖然，生物可降解高分子如聚酯、聚氨基酸、聚酸酐、聚原酸酯和聚 碳酸酯等也己廣泛用于藥物控制釋放研究，但由于聚合物分子結(jié)構(gòu)的限制， 用于制備水凝膠體系的研究并不多，因此，另一類藥物控釋材料一聚膦腈 正越來越引起人們的興趣。聚磷腈是指一類主鏈由磷氮原子以交替的單、 雙鍵連接而成的無機主鏈高分子，其主鏈中磷原子的兩側(cè)很容易引入不同 的功能基，從而使高分子功能化以制備不同性能的高分子材料。由于可以 在同一條聚合物主鏈上同時引入兩種或兩種以上的功能側(cè)基，因此聚膦腈 高分子在結(jié)構(gòu)和性能方面的多樣性和可調(diào)節(jié)性是其他聚合物所無法比擬 的。而且聚膦腈的降解屬于側(cè)鏈降解機理，即側(cè)鏈的生物可降解性決定聚 膦腈高分子的可降解性，因此聚膦腈在結(jié)構(gòu)上所具有的特殊性，使其作為 藥物釋放載體和組織工程細胞支架材料具有獨特的優(yōu)勢。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種葡萄糖響應(yīng)型聚膦腈水凝膠及其制備方法， 采用含葡萄糖側(cè)基的聚膦腈與Con A的相互作用，通過提高葡萄糖側(cè)基的
比例和選擇合適的第二取代基等手段可獲得具有不同交聯(lián)度和不同含水量 的水凝膠體系，該聚膦腈水凝膠體系具有葡萄糖響應(yīng)性，并具有生物相容 性、生物可降解性，可用于對胰島素的智能釋放。
本發(fā)明所述的葡萄糖響應(yīng)型聚膦腈水凝膠，由聚膦腈高分子水溶液與 植物凝集素伴刀豆球蛋白A (ConcanavalinA, ConA)水溶液混合而成，其
中聚膦腈高分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下
4--P=N--
I 』n
R'y
其中x + y S 2且x不能為O， n= 10-5000;
R為葡萄糖基，其比例可為側(cè)基總數(shù)的1 100%，最佳比例為5 95 %，提供與ConA作用的結(jié)合點。
R，為氨基酸酯、甲胺、咪唑、烷氧醚、甲氧基聚乙二醇醚等基團中的 任何一種或它們的組合；其比例可為側(cè)基總數(shù)的0 99%，最佳比例為5 95%，用以調(diào)節(jié)聚合物的親疏水性和生物可降解性等。
上述聚膦腈高分子，根據(jù)具體應(yīng)用的需要，還可以通過投料比控制R 和R，的比例，當(dāng)x + y〈2時，適當(dāng)引入第三種取代基，可以是甲基丙烯酸 羥乙酯、烯丙醇、烯丙胺等含不飽和雙鍵的基團，也可以是氨基乙氧基、 羥基乙氧基等含有氨基或羥基官能團的基團之一，為水凝膠的形成提供一 定程度的化學(xué)交聯(lián)點。該取代基占取代基總量的比例可為1 30%，最佳比 例為1 10%。
聚膦腈高分子的制備方法，是先通過1，2:5,6-di-0-異亞丙基-a-D-葡萄糖 的堿金屬鹽與線型聚二氯磷腈在四氫呋喃、二氧六環(huán)、苯或甲苯中進行取 代反應(yīng)而制備，反應(yīng)溫度為40-100°C，反應(yīng)時間為12 84小時，l，2:5,6-di-0-異亞丙基-a-D-葡萄糖的取代比例為1 100%。
隨后，加入含有R，基團的化合物與尚末被取代的P—C1繼續(xù)反應(yīng)，得 到混合取代的聚合物。該聚合物用三氟乙酸溶液脫去葡萄糖的保護基后即 得目標(biāo)聚合物。
當(dāng)含有R，基團的化合物為含端羥基的化合物，如乙醇、甲氧基乙醇或 甲氧基聚乙二醇醚時，其與磷腈主鏈上P—C1進行親核取代的反應(yīng)溫度為 40-100°C，反應(yīng)時間為12 84小時。
當(dāng)含有R，基團的化合物為含端氨基的化合物，如甲胺或氨基酸酯時，其與磷腈主鏈上P—C1進行親核取代的反應(yīng)溫度為0-5(TC，反應(yīng)時間為12 84小時。
制備葡萄糖側(cè)基取代聚膦腈的主要原料1，2:5，6-di-0-異亞丙基-cx-D-葡 萄糖可以購得，也可以通過a-D-葡萄糖與過量丙酮在氯化鋅和磷酸催化下 反應(yīng)得到，反應(yīng)溫度20-4(TC，反應(yīng)時間24-48小時。
線性聚二氯磷腈的制備是通過六氯環(huán)三磷腈單體在無水無氧條件下， 220—28(TC開環(huán)聚合10-96小時而得，聚合度10 5000，最佳聚合物范圍 為100 2000，分子量1 20萬。
下面是聚膦腈制備過程的一個簡單過程示意
^乙 Cl
250oC
CI\p/CI
ci、f 、ci
CI7N Cl
(I)
>^劃
^ o、
-N=P——
OR,(NHR" (IV)
90%CF3COOH
如果有必要時 R2ONa(orNH2)
R!ONa or 1^訓(xùn)2
一N:「N=『一
Cl [O(or NH)R2], (VI) (x+y<2)
( 0 [0(orNH)R2〗y(tǒng)
(vn)
OR"NHR，)
(V) -
CH2OH H
—N-f—N"-(R，HN)R,O [d)(or NH)R2y (VII)
卞R"NHF^) 9o%CF3COOH H OH R1(NHR1)
Ri基團可以來自于氨基酸酯、甲氨、咪唑、烷氧醚、甲氧基聚乙二醇 醚中的一種或幾種；
R2基團可以來自于甲基丙烯酸羥乙酯、烯丙醇、烯丙胺、氨基乙醇中
6的一種或幾種。
本發(fā)明葡萄糖響應(yīng)型聚膦腈水凝膠的制備方法為將濃度為0.1
0.5mg/L的聚膦腈高分子水溶液與濃度為0.5 2.0mg/L的植物凝集素伴刀豆 球蛋白A (ConcanavaliriA， ConA)水溶液以1:1的體積比混合均勻、靜置 5-30分鐘，去除未反應(yīng)的ConA制得。
發(fā)明效果本發(fā)明所述的聚膦腈水凝膠是基于含葡萄糖側(cè)基的聚膦腈 與Con A的相互作用，通過提高葡萄糖側(cè)基的比例和選擇合適的第二取代 基等手段可獲得具有不同交聯(lián)度和不同含水量的水凝膠體系，該體系具有 葡萄糖響應(yīng)性，并且具有很好的生物相容性，可以模擬胰腺功能用于對胰 島素的智能釋放。
具體實施例方式
實施例1 -
(1) 聚二氯磷腈的制備將2g六氯環(huán)三磷腈封于真空玻璃管中，置于
26(TC反應(yīng)48小時。待冷卻至室溫后，用熱的干燥石油醚反復(fù)洗滌去除未 反應(yīng)的單體及生成的大環(huán)磷腈副產(chǎn)物，然后用干燥的苯充分溶解殘留物， 過濾除去不溶物后，用石油醚沉淀、真空干燥后得聚二氯磷腈待用。
(2) 1，2:5，6-di-0-異亞丙基-a-D-葡萄糖的制備將5g無水a(chǎn) -D-葡萄糖和 57 ml無水丙酮置于帶有機械攪拌器的干燥三口瓶中，先后加入3.79g無水 氯化鋅和85X的磷酸0.23ml，室溫反應(yīng)30小時后，過濾，往濾液中滴加氫 氧化鈉(25mol/L)溶液直到中性。再過濾，濾液減壓蒸餾除去溶劑后得到粘 稠液體。粘稠液用氯仿萃取三次，將氯仿萃取液合并用少量水洗滌后，去 除溶劑得白色晶體，經(jīng)氯仿一正己烷(l:2v/v)重結(jié)晶2次，干燥后得純化的 1,2:5，6-di-0-異亞丙基-a-D-葡萄糖。
(3) 聚膦腈的制備
將100ml干燥的四氫呋喃溶液置于帶有機械攪拌器的三口瓶中，隨后 加入10.4g C0.04mo1) 1,2:5，6-di-0-異亞丙基-a-D-葡萄糖與l.Og (0.043mol) 金屬納，室溫反應(yīng)24小時后，將1.16g (O.Olmol)聚二氯磷腈的四氫呋喃
7溶液(100ml)緩慢滴加到上述溶液中，并加熱回流反應(yīng)96小時。離心除 去不溶物后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除大部分溶劑得到粘稠狀液體，將此粘稠液體用 去離子水沉淀，得到的沉淀物于4CTC下減壓干燥。然后將干燥的聚合物置 于帶有磁力攪拌的單口瓶中，向其中滴加90X的三氟乙酸20ml，攪拌至聚 合物完全溶解后繼續(xù)反應(yīng)4小時。用過飽和碳酸氫鈉溶液中和后，置于透 析袋(截留分子量12000)中用去離子水透析純化3天，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除水份 后于4(TC下真空干燥可得100%葡萄糖取代聚膦腈(聚合物1)。 (4)水凝膠的制備
將聚合物1配制成濃度為0.2 g/mL的水溶液，與濃度為2.0 g/mL的Con A水溶液，以l: l的體積比混合均勻，靜置5分鐘后形成水凝膠。用去離 子水萃取除去凝膠中未參與反應(yīng)的Con A。
步驟(l)、 (2)同實施例1 (3)聚膦腈的制備
將100ml干燥的四氫呋喃溶液置于帶有機械攪拌器的三口瓶中，隨后 加入7.80g(0.03mo1) 1,2:5，6-di-0-異亞丙基-a-D-葡萄糖與0.75g (0.033mol) 金屬納，室溫反應(yīng)24小時。將1.16g (O.Olmol)的聚二氯磷腈溶液緩慢滴 加到上述溶液中，并回流96小時。然后將甲基乙醇鈉的四氫呋喃溶液 (畫ml)(由0.80ml (O.Olmol)甲氧基乙醇和0.25g (O.Ollmol)金屬鈉在 四氫呋喃中室溫反應(yīng)24小時制備)緩慢滴加到上述溶液中，室溫下反應(yīng)24 小時后，升溫至5(TC繼續(xù)反應(yīng)24小時。離心除去不溶物后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除 大部分溶劑得到粘稠狀液體，將此粘稠液體用石油謎沉淀、甲醇透析(透 析袋截留分子量12000)純化3天后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除溶劑，于4(TC下真空 干燥。然后將干燥的聚合物置于帶有磁力攪拌的單口瓶中，向其中滴加90 X的三氟乙酸20ml，攪拌至聚合物完全溶解后繼續(xù)反應(yīng)4小時。用過飽和 碳酸氫鈉溶液中和后，置于透析袋(截留分子量12000)中用去離子水透析 純化3天，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除水份后于40。C下真空干燥可得80%葡萄糖和20 %甲氧基乙醇共取代聚膦腈(聚合物2)。(4)水凝膠的制備
將聚合物2配制成濃度為0.25g/mL的水溶液，與濃度為1.6 g/mL的 ConA水溶液，以l: l的體積比混合均勻，靜置10分鐘后形成水凝膠。用 去離子水萃取除去凝膠中未參與反應(yīng)的Con A。
實施例3:
步驟(l)、 (2)同實施例1
(3) 聚膦腈的制備
將100ml干燥的四氫呋喃溶液置于帶有機械攪拌器的三口瓶中，隨后 加入5,20g C0.02mo1) 1，2:5,6-di-0-異亞丙基-a-D-葡萄糖與0.50g (0.022mol) 金屬納，室溫反應(yīng)24小時。將1.16g (O.Olmol)的聚二氯磷腈溶液緩慢滴 加到上述溶液中，并回流96小吋。然后將甲基乙醇鈉的四氫呋喃溶液 (100ml)(由1.60ml (0.02mol)甲氧基乙醇和0.50g (0.022mol)金屬鈉在 四氫呋喃中室溫反應(yīng)24小時制備)緩慢滴加到上述溶液中，室溫下反應(yīng)24 小時后，升溫至5(TC繼續(xù)反應(yīng)24小時。離心除去不溶物后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除 大部分溶劑得到粘稠狀液體，將此粘稠液體用石油謎沉淀、甲醇透析(透 析袋截留分子量12000)純化3天后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除溶劑，于4(TC下真空 干燥。然后將干燥的聚合物置于帶有磁力攪拌的單口瓶中，向其中滴加90 X的三氟乙酸20ml，攪拌至聚合物完全溶解后繼續(xù)反應(yīng)4小時。用過飽和 碳酸氫鈉溶液中和后，置于透析袋(截留分子量12000)中用去離子水透析 純化3天，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除水份后于4(TC下真空干燥可得50%葡萄糖和50 %甲氧基乙醇共取代聚膦腈(聚合物3)。
(4) 水凝膠的制備
將聚合物3配制成濃度為0.3g/mL的水溶液，與濃度為1.6 g/mL的Con A水溶液，以1: 1的體積比混合均勻，靜置10分鐘后形成水凝膠。用去 離子水萃取除去凝膠中未參與反應(yīng)的Con A。
實施例4:
步驟(l)、 (2)同實施例1(3) 聚膦腈的制備
將100ml干燥的四氫呋喃溶液置于帶有機械攪袢器的三口瓶中，隨后 加入2.60g (O.Olmol) 1，2:5，6-di-0-異亞丙基-a-D-葡萄糖與0.25g (O.Ollmol)
金屬納，室溫反應(yīng)24小時。將1.16g (O.Olmol)的聚二氯磷腈溶液緩慢滴 加到上述溶液中，并回流96小時。然后將甲基乙醇鈉的四氫呋喃溶液 (100ml)(由2.40ml (0.03mol)甲氧基乙醇和0.75g (O.Ollmol)金屬鈉在 四氫呋喃中室溫反應(yīng)24小時制備)緩慢滴加到上述溶液中，室溫下反應(yīng)24 小時后，升溫至5(TC繼續(xù)反應(yīng)24小時。離心除去不溶物后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除 大部分溶劑得到粘稠狀液體，將此粘稠液體用石油謎沉淀、甲醇透析(透 析袋截留分子量12000)純化3天后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除溶劑，于4(TC下真空 干燥。然后將干燥的聚合物置于帶有磁力攪拌的單口瓶中，向其中滴加卯 X的三氟乙酸20ml，攪拌至聚合物完全溶解后繼續(xù)反應(yīng)4小時。用過飽和 碳酸氫鈉溶液中和后，置于透析袋(截留分子量12000)中用去離子水透析 純化3天，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除水份后于4(TC下真空干燥可得30%葡萄糖和70 %甲氧基乙醇共取代聚膦腈(聚合物4)。
(4) 水凝膠的制備
將聚合物4配制成濃度為0.4g/mL的水溶液，與濃度為1.2 g/mL的Con A水溶液，以l: 1的體積比混合均勻，靜置20分鐘后形成水凝膠。用去 離子水萃取除去凝膠中未參與反應(yīng)的ConA。
實施例5:
步驟(l)、 (2)同實施例1 (3)聚膦腈的制備
將100ml干燥的四氫呋喃溶液置于帶有機械攪拌器的三口瓶中，隨后 加入7.80g (O.(Bmol) 1,2:5,6-di-0-異亞丙基-a-D-葡萄糖與0.75g (0.033mol) 金屬納，室溫反應(yīng)24小時。將1.16g (O.Olmol)的聚二氯磷腈溶液緩慢滴 加到上述溶液中，并回流96小時。然后將甘氨酸乙酯的四氫呋喃溶液(由 1.38g (O.Olmol)甘氮酸乙酯鹽酸鹽和1.38ml (O.Olmol)三乙胺在四氫呋 喃溶液中回流6小時后過濾除去三乙胺鹽酸鹽得到)和1.38ml (O.Olmol)三乙胺在O'C下緩慢滴加到上述溶液中，冰浴中反應(yīng)6小時后，于室溫下繼 續(xù)反應(yīng)18小時。離心除去不溶物后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除大部分溶劑和未反應(yīng)的 三乙胺得到粘稠狀液體，將此粘稠液體用去離子水沉淀，得到的沉淀物于 4(TC下減壓干燥。然后將干燥的聚合物置于帶有磁力攪拌的單口瓶中，向 其中滴加90%的三氟乙酸20ml，攪拌至聚合物完全溶解后繼續(xù)反應(yīng)4小時。 用過飽和碳酸氫鈉溶液中和后，置于透析袋(截留分子量12000)中用去離 子水透析純化3天，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除水份后于4(TC下真空干燥可得80%葡萄 糖和20%甘氨酸乙酯共取代聚膦腈(聚合物5)。 (4)水凝膠的制備
將聚合物5配制成濃度為0.25g/mL的水溶液，與濃度為1.6 g/mL的 ConA水溶液，以l: l的體積比混合均勻，靜置10分鐘后形成水凝膠。用 去離子水萃取除去凝膠中未參與反應(yīng)的ConA。
步驟(l)、 (2)同實施例1 (3)聚膦腈的制備
將100ml干燥的四氫呋喃溶液置于帶有機械攪拌器的三口瓶中，隨后 加入5.20g C0.02mo1) 1,2:5,6-di-0-異亞丙基-a-D-葡萄糖與0,50g (0.022mol) 金屬納，室溫反應(yīng)24小時。將1.16g (O.Olmol)的聚二氯磷腈溶液緩慢滴 加到上述溶液中，并回流96小時。然后將甘氨酸乙酯的四氫呋喃溶液(由 2.76g (0.02moD甘氨酸乙酯鹽酸鹽和2.76ml (0.02mol)三乙胺在四氫呋 喃溶液中回流6小時后過濾除去三乙胺鹽酸鹽得到)和2,76ml (0.02md) 三乙胺在0。C下緩慢滴加到上述溶液中，冰浴中反應(yīng)6小時后，于室溫下繼 續(xù)反應(yīng)18小時。離心除去不溶物后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除大部分溶劑和未反應(yīng)的 三乙胺得到粘稠狀液體，將此粘稠液體用去離子水沉淀，得到的沉淀物于 4(TC下減壓干燥。然后將干燥的聚合物置于帶有磁力攪拌的單口瓶中，向 其中滴加卯X的三氟乙酸20ml，攪拌至聚合物完全溶解后繼續(xù)反應(yīng)4小時。 用過飽和碳酸氫鈉溶液中和后，置于透析袋(截留分子量12000)中用去離 子水透析純化3天，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除水份后于4(TC下真空干燥可得50%葡萄糖和50%甘氨酸乙酯共取代聚膦腈(聚合物6)。
(4)水凝膠的制備
將聚合物6配制成濃度為0.3g/mL的水溶液，與濃度為1.6 g/mL的Con A水溶液，以l: 1的體積比混合均勻，靜置10分鐘后形成水凝膠。用去 離子水萃取除去凝膠中未參與反應(yīng)的ConA。
實施例7:
步驟(l)、 (2)同實施例1
(3) 聚膦腈的制備
將100ml干燥的四氫呋喃溶液置于帶有機械攪拌器的三口瓶中，隨后 加入2.60g (O.Olmol) 1,2:5,6-di-0-異亞丙基-a-D-葡萄糖與0.25g (O.Ollmol) 金屬納，室溫反應(yīng)24小時。將U6g (O.Olmol)的聚二氯磷腈溶液緩慢滴 加到上述溶液中，并回流96小時。然后將甘氨酸乙酯的四氫呋喃溶液(由 4.14g (0.03mol)甘氨酸乙酯鹽酸鹽和4.14ml (O.(Bmol)三乙胺在四氫呋 喃溶液中回流6小時后過濾除去三乙胺鹽酸鹽得到)和4.14ml (0.03mol) 三乙肢在0'C下緩慢滴加到上述溶液中，冰浴中反應(yīng)6小時后，于室溫下繼 續(xù)反應(yīng)18小時。離心除去不溶物后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除大部分溶劑和未反應(yīng)的 三乙胺得到粘稠狀液體，將此粘稠液體用去離子水沉淀，得到的沉淀物于 4(TC下減壓干燥。然后將干燥的聚合物置于帶有磁力攪拌的單口瓶中，向 其中滴加90%的三氟乙酸20ml，攪拌至聚合物完全溶解后繼續(xù)反應(yīng)4小時。 用過飽和碳酸氫鈉溶液中和后，置于透析袋(截留分子量12000)中用去離 子水透析純化3天，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除水份后于40'C下真空干燥可得30%葡萄 糖和70%甘氨酸乙酯共取代聚膦腈(聚合物7)。
(4) 水凝膠的制備
將聚合物7配制成濃度為0.4g/mL的水溶液，與濃度為l.2 g/mL的Con A水溶液，以l: 1的體積比混合均勻，靜置20分鐘后形成水凝膠。用去 離子水萃取除去凝膠中未參與反應(yīng)的ConA。
實施例8:
12步驟(l)、 (2)同實施例1
(3) 聚膦腈的制備
'將0.30g叔丁氧羰基保護的乙醇胺溶解于30ml干燥的四氫呋喃中，加 入0.05g金屬鈉，室溫反應(yīng)24小時后，與1.16g (O.Olmol)的聚二氯磷腈 四氫呋喃溶液100ml混合，回流反應(yīng)6小時后，將預(yù)先制備的l，2:5，6-di-0-異亞丙基-a-D-葡萄糖醇鈉干燥的四氫呋喃溶液100ml (由5.20g (0.02mol) 1，2:5，6-di-0-異亞丙基-a-D-葡萄糖與0.50g (0.022mol)金屬納室溫反應(yīng)24 小時制備)加入上述溶液中，并回流96小時。然后將甲基乙醇鈉的四氫呋 喃溶液(100ml)(由1.60ml (0.02mol)甲氧基乙醇和0.50g (0.022mol)金 屬鈉在四氫呋喃中室溫反應(yīng)24小時制備)緩慢滴加到上述溶液中，室溫下 反應(yīng)24小時后，升溫至5(TC繼續(xù)反應(yīng)24小時。離心除去不溶物后，旋轉(zhuǎn) 蒸發(fā)去除大部分溶劑得到粘稠狀液體，將此粘稠液體用石油謎沉淀、甲醇 透析(透析袋截留分子量12000)純化3天后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除溶劑，于40°C 下真空干燥。然后將干燥的聚合物置于帶有磁力攪拌的單口瓶中，向其中 滴加90X的三氟乙酸20ml，攪拌至聚合物完全溶解后繼續(xù)反應(yīng)4小時。用 過飽和碳酸氫鈉溶液中和后，置于透析袋(截留分子量12000)中用去離子 水透析純化3天，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除水份后于4(TC下真空干燥可得約5%乙醇 胺、50%葡萄糖和45%甲氧基乙醇共取代聚膦腈(聚合物8)。
(4) 水凝膠的制備
將聚合物8配制成濃度為0.2 g/mL的水溶液與濃度為0.16 g/mL的Con A水溶液，以h l的體積比混合均勻，靜置IO分鐘后形成水凝膠。用O.S %戊二醛溶液浸泡1小時。用去離子水萃取除去凝膠中未參與反應(yīng)的ConA 和戊二醛。
1權(quán)利要求
1. 一種葡萄糖響應(yīng)型聚膦腈水凝膠，由聚膦腈高分子水溶液與植物凝集素伴刀豆球蛋白A水溶液混合而成，其中聚膦腈高分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)式為其中x+y≦2且x不能為0，n＝10-5000；R為葡萄糖基，其比例為側(cè)基總數(shù)的1～100％；R’為氨基酸酯、甲胺、咪唑、烷氧醚、甲氧基聚乙二醇醚等基團中的任何一種或它們的組合；其比例為側(cè)基總數(shù)的0～99％。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的葡萄糖響應(yīng)型聚膦腈水凝膠，其特征在于R為 側(cè)基總數(shù)的5 95%; R'為側(cè)基總數(shù)的5 95%。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1的葡萄糖響應(yīng)型聚膦腈水凝膠，其特征在于x + y <2， R，中含有1 30%的不飽和雙鍵基團或氨基或羥基。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3的葡萄糖響應(yīng)型聚膦腈水凝膠，其特征在于x + y <2， R，中含有1 10X的不飽和雙鍵基團或氨基或羥基。
5. —種權(quán)利要求1所述葡萄糖響應(yīng)型聚膦腈水凝膠的制備方法，將濃度 為0.1 0.5mg/L的聚膦腈高分子水溶液與濃度為0.5 2.0mg/L的植物凝集素 伴刀豆球蛋白A水溶液以1:1的體積比混合均勻、靜置5-30分鐘，去除未 反應(yīng)的植物凝集素伴刀豆球蛋白A制得。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種葡萄糖響應(yīng)型聚膦腈水凝膠及其制備方法。采用含葡萄糖側(cè)基的聚膦腈與植物凝集素伴刀豆球蛋白A(Concanavalin A，Con A)的相互作用，通過提高葡萄糖側(cè)基的比例和選擇合適的第二和第三取代基等手段可獲得具有不同交聯(lián)度和不同含水量的水凝膠體系，該聚膦腈水凝膠體系具有葡萄糖響應(yīng)性，并具有生物相容性、生物可降解性，可用于對胰島素的智能釋放。
文檔編號C08G79/02GK101450996SQ20071017891
公開日2009年6月10日 申請日期2007年12月7日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月7日
發(fā)明者劉志玲, 樸秀玉, 晴 蔡, 金日光 申請人:北京化工大學(xué)