專利名稱：磺化?；?-羧基殼聚糖及其鹽和它們的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種具有生物活性的殼聚糖衍生物一一磺化?；?-羧基殼聚 糖及其鹽和它們的制備方法，該化合物具有很高的抗凝血性能。
技術(shù)背景殼聚糖是一種由蝦、蟹等貝類殼中提取的具有生物活性的天然堿性多糖， 血液相容性較差。1971年，Whistler等利用N204氣體直接與干燥的殼聚糖或?qū)?殼聚糖分散在四氯化碳中反應(yīng)制備6-羧基殼聚糖[<formula>formula see original document page 3</formula>該方法反應(yīng)效果不好，產(chǎn)物中羧基度最高不超過24%。 1973年，Horton等利用 高氯酸保護氨基，以Cr03為氧化劑制備6-羧基殼聚糖，產(chǎn)物的羧基度雖有較 大提高，但制備過程復(fù)雜、產(chǎn)物吸附的C,離子很難除凈[Horton D, Jst E K, "Carbohydr. Res."， 1973年，第29巻，第173頁]。在6-羧基殼聚糖的基礎(chǔ)上， 有人將6-羧基殼聚糖與硫酸在甲酰胺或吡啶中進行酯化反應(yīng)，制備具有抗凝血 活性的肝素的替代物——磺化6-羧基殼聚糖，其具有如下的結(jié)構(gòu)<formula>formula see original document page 3</formula>發(fā)明內(nèi)容鑒于上述技術(shù)的狀況，本發(fā)明的目的在于提供一種能有效提高抗凝血性能 的磺化酰化6-羧基殼聚糖。本發(fā)明的另一目的是提供了磺化酰化6-羧基殼聚糖及其鹽和它們的制備方 法方法。本發(fā)明人利用磺化6-羧基殼聚糖，得到肝素的替代物，制備了磺化酰化6-羧基殼聚糖及其鹽，從而完成了本發(fā)明。本發(fā)明具有下述式(I )表示的肝素替代物或其鹽式中R表示-H、 -S03H、或-COR1;R'表示畫CH20H、 -COOH、 -CH2OS03H、或誦CH20COR、以及，RM戈表Cw低級烷基。本發(fā)明所說的磺化?；?-羧基殼聚糖的鹽是指該化合物與鋰、鉀、鈉、 鈣、鎂、鋅等離子形成的鹽。術(shù)語中"C^低級烷基"是指具有1 4個碳原子的直鏈或支鏈的烴基，例 如甲基、乙基、丙基、乙烯基、異丙基、烯丙基、丙烯基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，優(yōu)選甲基或乙基。 本發(fā)明的制備包括以下步驟 (1)首先將殼聚糖分散在合適的溶劑中，利用N02將殼聚糖分子中的羥 甲基(~CH2OH)氧化成羧基("COOH)得到下述式(II )結(jié)構(gòu)的6#基殼聚糖；式中，R2表示-CH20H或-COOH; R3表示-H或-COCH3。反應(yīng)所使用的溶劑可以是液態(tài)醇類如甲醇、乙醇、異丙醇、丙醇、丁醇、 異丁醇，或所述醇的混合物等，也可是液態(tài)酸類如甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、 或所述酸的混合物等，也可是所述酸與某些酸酐的混合物，也可是所述醇與所述酸的混合物，也可是所述醇或酸與丙酮或丁酮的混合物。反應(yīng)溫度可在o°c至所用溶劑的沸點之間的合適溫度中選擇。反應(yīng)時間為數(shù)分鐘至24小時；(2)使上述式(II)的化合物在液態(tài)有機酸中與氯磺酸等磺化試劑反 應(yīng)，就制備了具有式(I )結(jié)構(gòu)的磺化?；?-羧基殼聚糖。在本發(fā)明中，反應(yīng)所使用的液態(tài)有機酸可以是甲酸、冰乙酸、丙酸、丁酸 等，也可是所述酸的酸酐、醇、酮、醚或酯的溶液?；腔噭┛梢允锹然撬帷?濃硫酸、三氧化硫等。反應(yīng)溫度可以是室溫至溶劑沸點之間的合適溫度。反應(yīng) 時間可以是幾十分鐘至數(shù)天。本發(fā)明的有益效果因本方法具有操作、工藝簡單，產(chǎn)物及中間產(chǎn)物的凈 化不需透析等繁瑣操作。另外，還具有反應(yīng)速度快且易于控制，磺化?；?-羧 基殼聚糖具有的生物相容性和很強抗凝血性能。本發(fā)明給出了磺化乙酰6-羧基殼聚糖、磺化丙酰6-羧基殼聚糖、磺化丙烯 酰6-羧基殼聚糖的制備實例。
具體實施方式
下面的參考實施例可更詳細地說明本發(fā)明，但不以任何形式限制本發(fā)明。 參考實施例l:磺化乙酰6-羧基殼聚糖的制備1、 取10g殼聚糖粉末分散于200mL冰乙酸中，浸泡24小時后，邊攪拌邊 向其中慢慢通入干燥的N02氣體l.OL，保證體系被二氧化氮氣體始終飽和并維 持6小時，離心分離或加入無水乙醇或丙酮后分離，用無水乙醇洗凈后干燥得 到6-羧基殼聚糖；將干燥的6-羧基殼聚糖粉末分散于100mL冰乙酸中，充分 浸泡后向其中加入50mL氯磺酸的冰乙酸溶液，65。C反應(yīng)10小時，分離產(chǎn)物或 向其中加入無水乙醇或丙酮后分離，以無水乙醇反復(fù)洗滌后得到9.5g的磺化乙酰6-羧基殼聚糖；2、 將上述產(chǎn)物用碳酸鈉溶液溶解后，再向其中加入大量無水乙醇使產(chǎn)物 析出，精致，分離后干燥，得到10.5g磺化乙酰6-羧基殼聚糖的鈉鹽。參考實施例2磺化丙酰6-羧基殼聚糖的制備1、 取5.0g殼聚糖浸于100mL冰乙酸中，充分溶漲后向其中加入3.0mL乙 酸酐，邊攪拌邊向其中通入N02氣體，保證體系始終N02氣體飽和并保持5.0 小時。分離或向其中加入丙酮、乙醇等有機溶劑后再分離，無水乙醇洗凈后干 燥得6-羧基殼聚糖；將干燥的6-羧基分散于100mL丙酸中，充分溶漲后向其 巾加入30mL S03的冰乙酸溶液，7(TC反應(yīng)8.0小時，分離產(chǎn)物或向其中加入無 水乙醇或丙酮后分離，用無水乙醇反復(fù)洗滌后得到4.9g磺化丙酰6-羧基殼聚 糖；2、 將上述產(chǎn)物以碳酸鈉溶液溶解后，再向其中加入過量無水乙醇或丙 酮，凈置，過濾，干燥后得到5.2g磺化丙酰6-羧基殼聚糖的鈉鹽。參考實施例3磺化丙烯酰6-羧基殼聚糖的制備1、 取10g売聚糖粉末浸于150mL冰乙酸中，浸泡24小時后，加入少量 5mL乙酸酐，再向其中通入二氧化氮，使體系始終被N02飽和并維持10小 時，分離或加入無水乙醇或丙酮后分離，用無水乙醇洗凈后干燥得6-羧基売聚 糖。再將6-羧基殼聚糖分散于150mL丙烯酸中，充分溶漲后向其中加入磺化 試劑40mL氯磺酸的丙烯酸溶液，6(TC反應(yīng)7.0小時，分離產(chǎn)物或向其中加入 無水乙醇或丙酮后靜置，分離，無水乙醇反復(fù)洗滌后干燥得到8.5g磺化丙烯酰 6-羧基殼聚糖；2、 將上述產(chǎn)物以碳酸鈉溶液溶解后，再加入過量無水乙醇使之析出，過 濾，干燥后得到9.2g磺化丙烯酰6-羧基殼聚糖的鈉鹽。
權(quán)利要求
1、一種磺化?；?-羧基殼聚糖，由下述式(I)表示的肝素替代物或其鹽式中R表示-H、-SO3H、或-COR1；R′表示-CH2OH、-COOH、-CH2OSO3H、或-CH2OCOR1；以及，R1代表C1～4低級烷基。
2、按權(quán)利要求1的方法，其步驟是(1) 首先將殼聚糖分散在溶劑中，利用N02將殼聚糖分子中的羥甲基(-CH2OH)氧化成羧基(-COOH)得到式(II)結(jié)構(gòu)的6-羧基殼聚糖；(2) 使上述式(II)的化合物在液態(tài)有機酸中或有機酸與酸酐的混合物 中與氯磺酸等磺化試劑反應(yīng)，得到式(I )結(jié)構(gòu)的磺化?；?-羧基殼聚糖。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種磺化?；?-羧基殼聚糖的式(I)表示的肝素替代物或其鹽；其中R表示-H、-SO₃H、或-COR¹；R′表示-CH₂OH、-COOH、-CH₂OSO₃H、或-CH₂OCOR¹；以及，R¹代表C_1～4低級烷基；本發(fā)明還涉及該化合物的制備方法。具有操作、工藝簡單，產(chǎn)物及中間產(chǎn)物的凈化不需透析等繁瑣操作；另外，還具有反應(yīng)速度快且易于控制，磺化酰化6-羧基殼聚糖具有的生物相容性和很強抗凝血性能。
文檔編號C08B37/00GK101230109SQ200710185650
公開日2008年7月30日 申請日期2007年12月24日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月24日
發(fā)明者侯文龍, 周永國, 楊越冬 申請人:河北科技師范學(xué)院