專(zhuān)利名稱(chēng)：具有α,β-共軛的羧基端基的親水大分子單體和包含其的醫(yī)用器件的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有α，β-共軛的羧基端基的親水大分子單體。特別地，本發(fā)明涉及包含多個(gè)親水基團(tuán)的上述大分子單體以及包含其的醫(yī)用器件。

背景技術(shù)：
用于醫(yī)用器件的材料的化學(xué)上的進(jìn)步增強(qiáng)了其在身體環(huán)境中廣泛應(yīng)用的舒適性。此外，醫(yī)用器件的廣泛應(yīng)用如眼科透鏡已經(jīng)日益受到偏愛(ài)，因?yàn)榭梢垣@得具有高氧氣滲透性(例如，大于80的高Dk值)和/或高含水量的軟質(zhì)隱形眼鏡。這類(lèi)透鏡日益由含硅氧烷材料制造。盡管這些材料具有眼科應(yīng)用的期望的性質(zhì)，其傾向于具有相對(duì)疏水的對(duì)類(lèi)脂和蛋白質(zhì)具有高親和力的表面。這些物質(zhì)的蓄積可能干擾透鏡的透明度和穿戴者的舒適性。另一方面，親水表面傾向于限制眼淚內(nèi)脂和蛋白質(zhì)吸附在眼科透鏡上和吸附進(jìn)入眼科透鏡中，并使透鏡在眼睛上相對(duì)自由地移動(dòng)，因此為穿戴者提供了增強(qiáng)的舒適性。
一種改進(jìn)相對(duì)疏水的眼科器件如隱形眼鏡的表面親水性的已知方法是通過(guò)使用等離子體處理。例如，等離子體處理技術(shù)是在PCT申請(qǐng)如Nicolson等人的WO 96/31792、Chabrececk等人的WO 99/57581和Chatelier等人的WO 94/06485中公開(kāi)。在Chabrececk等人申請(qǐng)中，在物品經(jīng)受等離子體處理之后，將光敏引發(fā)劑分子共價(jià)地鍵合至物品的表面，從而給表面提供官能團(tuán)。然后將一層可聚合的大分子單體涂布在改性的表面上，并進(jìn)行加熱或輻射以接枝聚合大分子單體從而形成親水表面。然而，可能難于在表面上提供有效量的光敏引發(fā)劑以完成得到聚合物的強(qiáng)吸附。
已經(jīng)發(fā)展了永久改變聚合的生物材料如隱形眼鏡的表面性質(zhì)的其它方法。這些技術(shù)的一些包括Langmuir-Blodgett沉積、受控的旋轉(zhuǎn)流延、化學(xué)吸附和汽相淀積。Langmuir-Blodgett層體系的實(shí)例公開(kāi)于美國(guó)專(zhuān)利4,941,997、4,973,429和5,068,318中。如同等離子體處理，這些技術(shù)并不是可以容易地合并入制備生物醫(yī)用器件如隱形眼鏡的自動(dòng)化生產(chǎn)方法中的成本有效的方法。
制備親水表面的另一種方法在美國(guó)專(zhuān)利6,926,965中描述。所述方法以疊層(layer-by-layer)(LbL)方式實(shí)現(xiàn)，其涉及連續(xù)地把底物浸入帶相反電荷的聚合材料中直至形成期望厚度的涂層。
這些現(xiàn)有技術(shù)方法是繁雜的。結(jié)果，成品器件的生產(chǎn)成本可能很高。
因此，日益需要提供能夠?qū)崿F(xiàn)或者促進(jìn)醫(yī)用器件如眼科透鏡的生產(chǎn)的材料，所述材料具有改進(jìn)的親水表面并適合生理學(xué)環(huán)境，以及日益需要制備其的改進(jìn)的方法。
發(fā)明概述 本發(fā)明提供了包含至少一種α，β-共軛的羧基端基和多個(gè)親水基團(tuán)的大分子單體。
在一方面，所述羧基包括馬來(lái)酸酯、富馬酸酯或衣康酸酯基團(tuán)。
在另一方面，本發(fā)明提供了一種含有上述大分子單體的單元和至少一種另外的單體的單元的聚合物。
在另一方面，所述另外的單體含有至少一種親水基團(tuán)。
在另一方面，本發(fā)明提供聚合的物品，其表面是用含有大分子單體的單元的材料改性，所述大分子單體包含至少一種α，β-共軛的羧基端基和多個(gè)親水基團(tuán)。
在另一方面，所述聚合的物品是醫(yī)用器件。
在另一方面，所述醫(yī)用器件是眼科裝置。
在另一方面，所述醫(yī)用器件是隱形眼鏡。
在另一方面，用本發(fā)明的大分子單體改性的醫(yī)用器件具有潤(rùn)滑的表面并為使用者提供增強(qiáng)的舒適性。
在進(jìn)一步的方面，本發(fā)明提供了一種制備具有親水的或潤(rùn)滑(或兩者皆有)的表面的醫(yī)用器件的方法。所述方法包括(a)提供具有醫(yī)用器件表面官能團(tuán)(medical-device surface functional group)的醫(yī)用器件；(b)提供包含大分子單體單元的材料，所述大分子單體具有α，β-共軛的羧基端基和大量的親水部分，該α，β-共軛的羧基端基能夠與該醫(yī)用器件表面官能團(tuán)相互作用；和(c)使所述醫(yī)用器件與所述材料在足以產(chǎn)生具有增強(qiáng)的表面親水性或潤(rùn)滑性或兩者皆有的醫(yī)用器件的條件下相互接觸。
本發(fā)明的其他特征和優(yōu)點(diǎn)根據(jù)以下詳述的說(shuō)明書(shū)將變得明顯。
發(fā)明詳述 本發(fā)明提供了含有至少一種α，β-共軛的羧基端基和多個(gè)親水基團(tuán)的大分子單體。術(shù)語(yǔ)“α，β-共軛的羧基端基”指的是具有羧基和α，β-雙鍵的末端基團(tuán)，所述α，β-雙鍵共軛至羧基的C＝O鍵。
在另一方面，大分子單體包含含有親水基團(tuán)的親水單體的單元。
在另一方面，這樣的大分子單體具有下式
其中L是直接鍵或者包含烴基或雜烴基的二價(jià)連接基團(tuán)，M表示親水單體單元，n的范圍是約2-約1000的正整數(shù)。在某些實(shí)施方式中，n的范圍是約2-約800，或者是約2-約600，或者是約10-約600，或者是約20-約600，或者是約20-500的整數(shù)。在一個(gè)實(shí)施方式中，L是直接鍵。在另一個(gè)實(shí)施方式中，L包含C1-10線性的飽和或不飽和的烴基、C3-10枝化的飽和或不飽和的基團(tuán)或C3-10環(huán)狀的飽和或不飽和的烴基。而在另一個(gè)實(shí)施方式中，L也包括一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、N、S的原子及其組合。
在另一方面，(M)n表示含有N-乙烯基吡咯烷酮單元的低聚鏈或聚合鏈。在另一實(shí)施方式中，(M)n表示包含如下單元的低聚鏈或聚合鏈多羥基醇類(lèi)(如甲基丙烯酸甘油酯或丙烯酸甘油酯)、二甲基甲基丙烯酰胺、二甲基丙烯酰胺(“DMA”)、甲基丙烯酸2-羥乙基酯(“HEMA”)、丙烯酸2-羥乙基酯、赤蘚糖醇(甲基)丙烯酸酯、木糖醇(甲基)丙烯酸酯、山梨糖醇(甲基)丙烯酸酯或它們的衍生物。術(shù)語(yǔ)“(甲基)丙烯酸酯”指的是甲基丙烯酸酯或丙烯酸酯。在某些其它實(shí)施方式中，(M)n表示含有以上提及的單體之一的單元和環(huán)氧烷烴(如環(huán)氧乙烷或環(huán)氧丙烷)的單元的低聚鏈或聚合鏈。
在另一方面，上述羧基包括馬來(lái)酸酯、富馬酸酯或衣康酸酯基團(tuán)。
在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的大分子單體具有下式
其中L、M和n具有以上公開(kāi)的含義。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的大分子單體具有下式
其中M和n具有以上公開(kāi)的含義。
而在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的大分子單體具有下式
其中M和n具有以上公開(kāi)的含義。
本發(fā)明大分子單體的非限制實(shí)例包括
其中L和n具有以上公開(kāi)的含義。
另一方面，本發(fā)明提供了一種制備大分子單體的方法，所述大分子單體包含至少一種α，β-共軛的羧基端基和多個(gè)親水基團(tuán)。該方法包括使具有多個(gè)親水基團(tuán)的羥基末端的低聚物或聚合物與具有至少一種α，β雙鍵共軛至C＝O基團(tuán)的酸酐反應(yīng)。
在一個(gè)實(shí)施方式中，酸酐是馬來(lái)酸酐或衣康酸酐。
在另一方面，本發(fā)明提供本發(fā)明大分子單體的均聚物，或者包含一種或多種本發(fā)明的大分子單體和一種或多種其它親水單體或大分子單體的單元的共聚物。其它親水單體的非限制性實(shí)例包括但不限于可聚合的多羥基醇類(lèi)(如甲基丙烯酸甘油酯或丙烯酸甘油酯)、二甲基甲基丙烯酰胺、二甲基丙烯酰胺、HEMA和丙烯酸2-羥乙基酯。其它親水大分子單體的非限制性實(shí)例包括但不限于聚(甲基丙烯酸甘油酯)、聚(丙烯酸甘油酯)、聚(DMA)、聚(二甲基丙烯酰胺)、聚(HEMA)和聚(丙烯酸2-羥乙基酯)。
可聚合的多羥基醇類(lèi)的其它非限制性實(shí)例包括赤蘚糖醇(甲基)丙烯酸酯、木糖醇(甲基)丙烯酸酯、山梨糖醇(甲基)丙烯酸酯、它們的衍生物、它們的組合或它們的混合物。在一個(gè)實(shí)施方式中，(甲基)丙烯酸酯是單(甲基)丙烯酸酯。在另一個(gè)實(shí)施方式中，可以使用二(甲基)丙烯酸酯、或單(甲基)丙烯酸酯和二(甲基)丙烯酸酯的混合物。
在另一方面，含有本發(fā)明親水大分子單體的單元的均聚物或共聚物可以用于在聚合的物品上提供涂層，該涂層使得聚合的物品更親水和/或潤(rùn)滑。
在另一方面，聚合的物品是醫(yī)用器件。在一個(gè)實(shí)施方式中，醫(yī)用器件是眼科器件。在另一個(gè)實(shí)施方式中，眼科器件是隱形眼鏡。
在進(jìn)一步的方面，可以為與體液接觸的醫(yī)用物品如傷口敷料、導(dǎo)管、植入物(例如人工心臟或其他人工器官)提供親水涂層，所述涂層含有本發(fā)明的大分子單體、均聚物或共聚物以限制細(xì)菌附著和生長(zhǎng)、或者減少內(nèi)脂或蛋白質(zhì)的沉積。
在進(jìn)一步的方面，醫(yī)用器件包含硅氧烷基的聚合物。術(shù)語(yǔ)“硅氧烷基”指的是包含硅-氧-硅鍵。合適的硅氧烷基的聚合物是如下所述。
在進(jìn)一步的方面，本發(fā)明提供了一種制備醫(yī)用器件的方法，所述醫(yī)用器件具有親水的和/或潤(rùn)滑的表面。該方法包括(a)提供具有醫(yī)用器件表面官能團(tuán)的醫(yī)用器件；(b)提供包含至少一種α，β-共軛的羧基端基和多個(gè)親水基團(tuán)單體單元的大分子單體、均聚物或共聚物；和(c)在足以產(chǎn)生具有增強(qiáng)的表面親水性或潤(rùn)滑性或兩者皆有的醫(yī)用器件的條件下使醫(yī)用器件與所述大分子單體、均聚物或共聚物接觸。
在一個(gè)實(shí)施方式中，醫(yī)用器件表面官能團(tuán)是醫(yī)用器件材料的一部分，如構(gòu)成醫(yī)用器件聚合成分官能團(tuán)。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，提供具有醫(yī)用器件表面官能團(tuán)的醫(yī)用器件的步驟包括通過(guò)植入包含表面官能團(tuán)的部分產(chǎn)生表面官能團(tuán)。植入是在醫(yī)用器件表面上或表面內(nèi)完成。在另一個(gè)實(shí)施方式中，提供具有醫(yī)用器件表面官能團(tuán)的醫(yī)用器件的步驟包括通過(guò)使醫(yī)用器件表面的材料與適合試劑反應(yīng)以形成表面官能團(tuán)的方式產(chǎn)生表面官能團(tuán)。而在另一個(gè)實(shí)施方式中，適合的試劑是氧化劑。而在另一個(gè)實(shí)施方式中，反應(yīng)的步驟包括使表面暴露于含氧化劑的等離子體，如含氧物質(zhì)、氨、胺或其組合。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，醫(yī)用器件表面官能團(tuán)包含含氮基團(tuán)。
在另一個(gè)方面，由于其親水的或潤(rùn)滑(或兩者皆有)的表面，本發(fā)明的具有涂層的醫(yī)用器件為使用者提供更高水平的性能品質(zhì)和/或舒適性。在一個(gè)實(shí)施方式中，醫(yī)用器件是隱形眼鏡，如耐磨的隱形眼鏡。這種隱形眼鏡的親水的和/或潤(rùn)滑的表面基本上防止或限制眼淚類(lèi)脂和蛋白質(zhì)吸附在隱形眼鏡上或最終吸收進(jìn)入隱形眼鏡中，因此保留隱形眼鏡的透明度，還保持其性能品質(zhì)并為使用者提供更高水平的舒適性。
在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，醫(yī)用器件具有聚合物涂層，所述聚合物涂層由或基本上由N-乙烯基吡咯烷酮的單元構(gòu)成。
在一個(gè)方面，醫(yī)用器件的表面處理可以例如在約室溫或在高壓滅菌條件下進(jìn)行。將醫(yī)用器件浸入含涂布聚合物(如上所述的本發(fā)明的大分子單體、均聚物或共聚物)的溶液中。可選地，將醫(yī)用器件浸入含涂布聚合物和連接化合物(或連接聚合物)的溶液中。在一個(gè)方面，連接化合物具有能夠與醫(yī)用器件表面官能團(tuán)相互作用的第一連接化合物官能團(tuán)，和能夠與涂布聚合物相互作用的第二連接化合物官能團(tuán)。因此，在一方面，醫(yī)用器件基本上同時(shí)接觸連接化合物和涂布聚合物。另一方面，將醫(yī)用器件浸入含連接化合物的溶液中。然后，在一段時(shí)間后，將涂布聚合物加至仍然浸入有醫(yī)用器件的溶液中。在處理方法的一個(gè)實(shí)施方式中，溶液是水性的。在另一實(shí)施方式中，溶液包含極性有機(jī)溶劑如甲醇或乙醇。
在另一方面，醫(yī)用器件的表面可以是用等離子體放電或電暈放電處理以增加反應(yīng)表面基團(tuán)的數(shù)量。選擇引入處理室中的氣體的類(lèi)型以提供期望類(lèi)型的反應(yīng)性表面基團(tuán)。例如，羥基表面基團(tuán)可以用包含水蒸汽或醇類(lèi)的處理室氣氛產(chǎn)生。羧基表面基團(tuán)可以是用含氧氣或空氣或另外的含氧氣體的處理室產(chǎn)生。在處理室氣氛中的氨或胺可以產(chǎn)生氨基表面基團(tuán)。含硫氣體如有機(jī)硫醇或硫化氫可以在表面上產(chǎn)生硫醇基團(tuán)。在處理室中也可以使用上述氣體的任何組合。通過(guò)等離子體放電處理表面的方法和裝置是公開(kāi)于例如美國(guó)專(zhuān)利6,550,915和6,794,456中，在此以引用的方式將其全文加入本文。這種采用放電來(lái)處理的步驟可以是在待處理的器件接觸含涂布聚合物的介質(zhì)之前完成。
包含多種聚合材料(包括水凝膠和非水凝膠的材料)的醫(yī)用器件可以通過(guò)本發(fā)明的方法制成具有親水表面。通常，非水凝膠的材料是在其平衡態(tài)下不含水的疏水的聚合材料。典型的非水凝膠的材料包含硅氧烷丙烯酸類(lèi)，如由大體積的硅氧烷單體(例如，甲基丙烯酸三(三甲基甲硅烷氧基)甲硅烷基丙基酯，通常稱(chēng)為“TRIS”單體)形成的那些、甲基丙烯酸酯封端的聚(二甲基硅氧烷)預(yù)聚物，或者是具有氟代烷基側(cè)基的硅氧烷(聚硅氧烷通常也稱(chēng)為硅氧烷聚合物)。在另一方面，水凝膠材料包含水合的交聯(lián)的聚合物體系，所述體系在平衡態(tài)下含水。水凝膠材料包含約5重量百分比的水或更多(例如，高至約80重量百分比)。適于生產(chǎn)醫(yī)用器件如隱形眼鏡的材料的非限制性實(shí)例在此公開(kāi)。
用于醫(yī)用器件如隱形眼鏡的水凝膠材料可以包含親水單體如HEMA、甲基丙烯酸(“MAA”)、丙烯酸(“AA”)、甲基丙烯酰胺、丙烯酰胺、N，N′-二甲基甲基丙烯酰胺或N，N′-二甲基丙烯酰胺；它們的共聚物；親水的預(yù)聚物，如具有變化的鏈長(zhǎng)并用可聚合的基團(tuán)官能團(tuán)化的聚(環(huán)氧烷烴)；和/或含有含硅氧烷的單體單元和至少一種以上提及的親水單體和/或預(yù)聚物的硅氧烷水凝膠。水凝膠材料也可以含有環(huán)狀內(nèi)酰胺如N-乙烯基-2-吡咯烷酮(“NVP”)或其衍生物。而進(jìn)一步的實(shí)例是美國(guó)專(zhuān)利5,070,215中公開(kāi)的親水的乙烯基碳酸酯或乙烯基氨基甲酸酯單體，以及美國(guó)專(zhuān)利4,910,277中公開(kāi)的親水的噁唑酮單體。其他適合的親水單體對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是明顯的。
硅氧烷水凝膠一般具有大于約5重量百分比的含水量，更常見(jiàn)是介于約10-約80重量百分比之間。這樣的材料通常是由聚合含有至少一種含硅氧烷的單體和至少一種親水單體的混合物而制得。典型地，含硅氧烷的單體或親水單體作為交聯(lián)劑(交聯(lián)劑或交聯(lián)劑(crosslinker)定義為具有大量可聚合的官能團(tuán)的單體)起作用或者可以使用單獨(dú)的交聯(lián)劑。適用于形成硅氧烷水凝膠的含硅氧烷的單體單元是本領(lǐng)域已知的，大量的實(shí)例例如公開(kāi)于美國(guó)專(zhuān)利4,136,250、4,153,641、4,740,533、5,034,461、5,070,215、5,260,000、5,310,779和5,358,995中。
適用的含硅氧烷的單體單元的非限制性實(shí)例包括大體積的聚硅氧烷基烷基(甲基)丙烯酸單體。根據(jù)術(shù)語(yǔ)“甲基”是否存在或不存在，術(shù)語(yǔ)“(甲基)丙烯酸”指的是甲基丙烯酸或丙烯酸。大體積的聚硅氧烷基烷基(甲基)丙烯酸單體的實(shí)例是以下式VIII表示
其中X表示-O-或-NR-；各個(gè)R1獨(dú)立地表示氫或甲基；各個(gè)R2獨(dú)立地表示低級(jí)烷基、苯基或下式代表的基團(tuán)
其中各個(gè)R′2獨(dú)立表示低級(jí)烷基、氟代烷基或苯基，和h是1-10。術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基”指的是具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個(gè)碳原子的烷基如甲基、乙基、丙基、丁基、異丁基、戊基、異戊基或己基。
合適的大體積的單體是甲基丙烯酰氧基丙基三(三甲基甲硅烷氧基)硅烷或甲基丙烯酸三(三甲基甲硅烷氧基)甲硅烷基丙基酯(“TRIS”)。
另一類(lèi)代表性的含硅單體包括含硅氧烷的乙烯基碳酸酯或乙烯基氨基甲酸酯單體如1，3-二{4-乙烯氧基羰基氧基}丁-1-基}四甲基-二硅氧烷、乙烯基碳酸3-(三甲基甲硅烷基)丙基酯、3-(乙烯氧基羰基硫)丙基-{三(三甲基甲硅烷氧基)硅烷}、乙烯基氨基甲酸3-{三(三甲基甲硅烷氧基)甲硅烷基}丙基酯、烯丙基氨基甲酸3-{三(三甲基甲硅烷氧基)甲硅烷基}丙基酯、乙烯基碳酸3-{三(三甲基甲硅烷氧基)甲硅烷基}丙基酯、乙烯基碳酸叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基酯、乙烯基碳酸三甲基甲硅烷基乙基酯和乙烯基碳酸三甲基甲硅烷基甲基酯。
含硅的乙烯基碳酸酯或乙烯基氨基甲酸酯單體的實(shí)例是由式IX表示
其中 Y′表示-O-、-S-或-NH-； RSi表示含硅的有機(jī)基團(tuán)； R3表示氫或甲基；和 d是1、2、3或4。
適合的含硅的有機(jī)基團(tuán)RSi包括以下 -(CH2)n′Si[(CH2)m′CH3]3； -(CH2)n′Si[OSi(CH2)m′CH3]3；

和
其中 R4表示
其中p′是1-6(包含6)； R5表示具有1-6(包含6)個(gè)碳原子的烷基或氟代烷基； e是1-200；n′是1、2、3或4；m′是0、1、2、3、4或5。
在式II中特別種類(lèi)的實(shí)例是是由式X表示。

另一類(lèi)含硅的單體包括聚氨基甲酸酯-聚硅氧烷大分子單體(有時(shí)也稱(chēng)為預(yù)聚物)，其可能具有硬-軟-硬嵌段，如同常規(guī)的氨基甲酸乙酯高彈體。它們可以用親水單體如HEMA封端。這種硅氧烷氨基甲酸乙酯的實(shí)例公開(kāi)于多種出版物，包括Lai，Yu-Chin，“The Role of Bulky PolysiloxanylalkylMethacryates in Polyurethane-Polysilicone Hydrogels”，Journal of AppliedPolymer Science，Vol.60，1193-1199頁(yè)(1996年)。PCT公開(kāi)號(hào)WO 96/31792公開(kāi)了這種單體的實(shí)例，其公開(kāi)內(nèi)容在此以引用的方式將其全文加入本文。硅氧烷氨基甲酸乙酯單體的進(jìn)一步實(shí)例是由式XI和XII表示 E(＊D＊A＊D＊G)a＊D＊A＊D＊E′(XI) 或者 E(＊D＊G＊D＊A)a＊D＊G＊D＊E′(XII)， 其中 D表示具有6-30個(gè)碳原子的烷基雙自由基、烷基環(huán)烷基雙自由基、環(huán)烷基雙自由基、芳基雙自由基或烷基芳基雙自由基； G表示具有1-40個(gè)碳原子的烷基雙自由基、環(huán)烷基雙自由基、烷基環(huán)烷基雙自由基、芳基雙自由基或烷基芳基雙自由基，在主鏈中其可以含有醚、硫或胺鍵； *表示氨基甲酸乙酯或亞脲基鍵； a至少是1； A表示式XIII的二價(jià)聚合基團(tuán)
其中 各個(gè)Rs獨(dú)立地表示具有1-10個(gè)碳原子的烷基或氟取代的烷基，其可以在碳原子之間含有醚鍵； m′至少是1；且 p是提供分子量400-10,000的數(shù)值； 各個(gè)E和E′獨(dú)立地表示式XIV表示的可聚合的不飽和的有機(jī)基團(tuán)
其中 R6是氫或甲基； R7是氫、具有1-6(包含6)個(gè)碳原子的烷基或者-CO-Y-R9基團(tuán)，其中Y是-O-、-S-或-NH-； R8是具有1-10(包含10)個(gè)碳原子的二價(jià)亞烷基； R9是具有1-12(包含12)個(gè)碳原子的烷基； X表示-CO-或-OCO-； Z表示-O-或-NH-； Ar表示具有6-30(包含30)個(gè)碳原子的取代的或未取代的芳香族基團(tuán)； W是0-6(包含6)；x是0或1；y是0或1；且z是0或1。
含硅氧烷的氨基甲酸乙酯單體的更特定實(shí)例是由式XV表示
其中m至少是1且優(yōu)選是3或4，a至少是1且優(yōu)選是1，p是提供400-10,000分子量的樹(shù)脂且優(yōu)選至少是30，R10是二異氰酸酯除去異氰酸酯基團(tuán)之后的雙自由基，如異佛爾酮二異氰酸酯的雙自由基，且各個(gè)E＂是下式代表的基團(tuán)
優(yōu)選的硅氧烷水凝膠材料包含(在共聚合的大體積的單體混合物中)5-50百分比、優(yōu)選是10-25重量的一種或多種硅氧烷大分子單體，5-75百分比、優(yōu)選是30-60百分比重量的一種或多種聚(硅氧烷基烷基(甲基)丙烯酸)單體，以及10-50百分比、優(yōu)選是20-40百分比重量的親水單體。通常，硅氧烷大分子單體是用不飽和基團(tuán)在分子的兩個(gè)或多個(gè)末端處封端的聚(有機(jī)硅氧烷)。除了以上結(jié)構(gòu)式中的末端基團(tuán)之外，Deichert等人的美國(guó)專(zhuān)利號(hào)4,153,641公開(kāi)了另外的不飽和基團(tuán)，包含丙烯酰氧基或甲基丙烯酰氧基。含富馬酸酯的材料如Lai的美國(guó)專(zhuān)利5,512,205、5,449,729和5,310,779中教導(dǎo)的那些也是本發(fā)明有用的底物。優(yōu)選地，硅烷大分子單體是含硅的乙烯基碳酸酯或乙烯基氨基甲酸酯或具有一個(gè)或多個(gè)硬-軟-硬嵌段并用親水單體封端的聚氨基甲酸酯-聚硅氧烷。
特別是對(duì)于隱形眼鏡，形成硅氧烷水凝膠中所用的特定單體的氟化已經(jīng)表明可以減少沉積物在由此制得的隱形眼鏡上的蓄積，如美國(guó)專(zhuān)利4,954,587、5,079,319和5,010,141中所述。此外，具有特定氟化側(cè)基(例如-(CF2)-H)的含硅氧烷的單體的使用已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)提高了親水單體單元和含硅氧烷的單體單元之間的相容性，如美國(guó)專(zhuān)利5,387,662和5,321,108中所述。
在另一方面，本發(fā)明的聚合材料包含選自親水單體和疏水單體的另外的單體。
親水單體可以是非離子單體，如2-羥乙基甲基丙烯酸酯(“HEMA”)、2-羥乙基丙烯酸酯(“HEA”)、(甲基)丙烯酸2-(2-乙氧基乙氧基)乙基酯、(甲基)丙烯酸甘油酯、聚(乙二醇(甲基)丙烯酸酯)、(甲基)丙烯酸四氫糠基酯、(甲基)丙烯酰胺、N1N′-二甲基甲基丙烯酰胺、N，N′-二甲基丙烯酰胺(“DMA”)、N-乙烯基-2-吡咯烷酮(或其他N-乙烯基內(nèi)酰胺)、N-乙烯基乙酰胺和它們的組合。其它親水單體可以具有多于一個(gè)的可聚合基團(tuán)如四乙二醇(甲基)丙烯酸酯、(甲基)丙烯酸三乙二醇酯、(甲基)丙烯酸三丙二醇酯、乙氧基化雙酚-A(甲基)丙烯酸酯、季戊四醇(甲基)丙烯酸酯、季戊四醇(甲基)丙烯酸酯、二(三羥甲基)丙烷(甲基)丙烯酸酯、乙氧基化的三羥甲基丙烷(甲基)丙烯酸酯、二季戊四醇(甲基)丙烯酸酯、(甲基)丙烯酸烷氧基化甘油基酯。而親水單體的進(jìn)一步實(shí)例是公開(kāi)于美國(guó)專(zhuān)利5,070,215的乙烯基碳酸酯和乙烯基氨基甲酸酯單體，和公開(kāi)于美國(guó)專(zhuān)利4,910,277的親水的噁唑酮單體。這些專(zhuān)利的內(nèi)容在此以引用的方式加入本文。親水單體也可以是陰離子單體，如2-甲基丙烯酰氧基乙基磺酸鹽類(lèi)。也可以利用取代的陰離子親水單體如來(lái)自丙烯酸和甲基丙烯酸，其中取代基團(tuán)可以通過(guò)溫和化學(xué)方法除去。這種取代的陰離子親水單體的非限制性實(shí)例包括(甲基)丙烯酸的三甲基甲硅烷基酯類(lèi)，其水解以再生陰離子羧基。親水單體也可以是陽(yáng)離子單體，選自3-甲基丙烯酰氨基丙基-N，N，N-三甲基銨鹽類(lèi)、2-甲基丙烯酰氧基乙基-N，N，N-三甲基銨鹽類(lèi)及含胺單體如3-甲基丙烯酰氨基丙基-N，N-二甲胺。其他適合的親水單體對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員將是明顯的。
疏水單體的非限制性實(shí)例是C1-C20烷基和C3-C20環(huán)烷基(甲基)丙烯酸酯、取代和未取代的芳基(甲基)丙烯酸酯(其中芳基包含6-36個(gè)碳原子)、(甲基)丙烯腈、苯乙烯、低級(jí)烷基苯乙烯、低級(jí)烷基乙烯基醚類(lèi)以及C2-C10全氟代烷基(甲基)丙烯酸酯及相應(yīng)的部分氟化的(甲基)丙烯酸酯。
醫(yī)用器件如隱形眼鏡的表面處理中所用的溶劑包括易于溶解聚合物的溶劑如水、醇類(lèi)、內(nèi)酰胺、酰胺類(lèi)、環(huán)醚類(lèi)、直鏈醚類(lèi)、羧酸類(lèi)及其組合。優(yōu)選的溶劑包括四氫呋喃(“THF”)、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺(“DMF”)和水。最優(yōu)選的溶劑是水。
實(shí)施例 實(shí)施例1合成含羥基的聚(乙烯基吡咯烷酮) 向裝備有回流冷凝器和氮掃氣進(jìn)氣管的1000-ml三頸燒瓶中加入900ml的2-異丙氧基乙醇(約813.6g，7.812mol)、30ml的蒸餾的NVP(約31.3g，0.282mol)、0.32g(1.93mmol)的AIBN。內(nèi)容物用氮?dú)鈩×移鹋?小時(shí)。當(dāng)在適度氮?dú)馄鹋莺蛿嚢柘?，?nèi)容物被加熱至不高于80℃，持續(xù)2天。內(nèi)容物然后在真空下被加熱以除去2-異丙氧基乙醇溶劑。獲得羥基官能化的聚(乙烯基吡咯烷酮)(“PVP”)，具有通過(guò)滴定法測(cè)定的大于約1300的數(shù)均分子量。
實(shí)施例2制備丙烯酸酯封端的PVP聚合物 在干燥氮?dú)饬飨?，向徹底干燥的裝配有氮掃氣進(jìn)氣管的250-ml圓底燒瓶中順序加入16.95g(12.49mmol)的實(shí)施例1中制備的羥基官能團(tuán)化的PVP和200ml的無(wú)水THF。用冰浴冷卻燒瓶。在攪拌下，向混合物中加入2.72g(26.88mmol)的三乙胺。向混合物中滴加烯丙酰氯(2.33g，25.78mmol。反應(yīng)混合物加熱至室溫，并在干燥氮?dú)庀聰嚢?天。向反應(yīng)混合物中加入去離子水(25ml)以得到澄清溶液。使用超濾除去低分子量物質(zhì)，以回收在甲醇中以16.8％(重量)溶液的丙烯酸酯封端的PVP。NMR分析顯示了在聚合物中存在大量的丙烯酸酯官能團(tuán)。
1H-NMR1H6.39ppm，寬雙峰；6.18ppm，寬多峰；5.90ppm，寬雙峰；4.83ppm，單峰；4.20ppm，寬多峰；3.88ppm，寬單峰；3.74ppm，寬單峰；3.34ppm，單峰；3.30ppm，多峰；2.41ppm～1.14ppm，寬多峰；0.93ppm，多峰。
13C-NMR175.30ppm，50.28ppm，44.71ppm，43.43ppm，42.00ppm，31.35ppm，18.24ppm。
實(shí)施例3制備聚(丙烯酸-共-丙烯酸酯PVP)及其鹽 裝配連接有氮進(jìn)氣管和回流冷凝器的圓底燒瓶。向此燒瓶中加入四氫呋喃與蒸餾水(4/1v/v比例)、1.89g的丙烯酸的PVP、0.95g的丙烯酸及29.5mg的AIBN的混合物?；旌衔锸褂玫?dú)馄鹋?0分鐘，然后加熱至65℃并回流2天。向反應(yīng)混合物中加入氫氧化鈉(0.67g)，溶液變得澄清。除去溶劑，產(chǎn)物保存為3％(重量)水溶液。
實(shí)施例4含親水的聚合物的緩沖鹽水溶液，所述聚合物包含PVP和丙烯酸的鹽 具有pH7.2并包含0.5％(重量)的丙烯酸鹽和乙烯基吡咯烷酮的共聚物的緩沖鹽水溶液是通過(guò)混合一份(體積)的來(lái)自實(shí)施例3的3％(重量)水溶液和5份(體積)的蒸餾水以及適當(dāng)量的硼酸、硼酸單鈉鹽制得以獲得pH7.2。
實(shí)施例5硅氧烷-水凝膠隱形眼鏡的表面處理 將Pure

隱形眼鏡(含有硅氧烷水凝膠，Bausch&LombIncorporated，Rochester，New York)置于玻璃瓶中，其中填充入實(shí)施例4的緩沖鹽水溶液，然后高壓滅菌。由于與丙烯酸和PVP的親水接枝聚合物的相互作用，在這樣處理之后透鏡應(yīng)該是更加潤(rùn)滑和可潤(rùn)濕的。
實(shí)施例6制備衣康酸酯封端的PVP聚合物 在干燥氮?dú)饬飨?，向徹底干燥的裝配有氮掃氣進(jìn)氣管的250-ml圓底燒瓶中順序加入16.95g(12.49mmol)的實(shí)施例1中得到的羥基官能團(tuán)化的PVP和200ml的無(wú)水THF。然后，向混合物中加入1.4g的衣康酸酐。在不斷攪拌下，內(nèi)容物加熱至約80℃持續(xù)2小時(shí)。得到衣康酸封端的聚(乙烯基吡咯烷酮)。
本發(fā)明還提供了一種生產(chǎn)具有改進(jìn)的親水或潤(rùn)滑(或兩者)的表面的醫(yī)用器件的方法。在一個(gè)方面，該方法包括(a)提供具有醫(yī)用器件表面官能團(tuán)的醫(yī)用器件；(b)提供含有大分子單體的單元的涂布聚合物，所述大分子單體含有至少一種α，β-共軛的羧基端基和多個(gè)親水基團(tuán)；及(c)使醫(yī)用器件與聚合物在足以產(chǎn)生具有增強(qiáng)的表面親水性或潤(rùn)滑性或兩者皆有的醫(yī)用器件的條件下接觸。
在一個(gè)方面，通過(guò)涂布聚合物和醫(yī)用器件表面官能團(tuán)的相互作用，涂布聚合物保留在醫(yī)用器件的表面。在另一個(gè)方面，這樣的相互作用涉及涂布聚合物官能團(tuán)和醫(yī)用器件表面官能團(tuán)之間的絡(luò)合作用。
而在另一個(gè)方面，提供的連接化合物(或連接聚合物)具有第一連接化合物官能團(tuán)和第二連接化合物官能團(tuán)。第一連接化合物官能團(tuán)與醫(yī)用器件表面官能團(tuán)相互作用，而第二連接化合物官能團(tuán)與涂布聚合物相互作用。在一個(gè)實(shí)施方式中，這樣的相互作用是絡(luò)合作用。在另一個(gè)實(shí)施方式中，這樣的相互作用可以是形成化學(xué)鍵。
在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，醫(yī)用器件是基本上同時(shí)接觸連接化合物或聚合物，和涂布聚合物。在另一個(gè)實(shí)施方式中，醫(yī)用器件可能是在介質(zhì)中接觸連接化合物或聚合物。在經(jīng)過(guò)一段時(shí)間之后，涂布聚合物是隨后加入介質(zhì)中以得到最終處理的醫(yī)用器件。
接觸的步驟可以是在環(huán)境條件下或在約120℃的高壓滅菌器的環(huán)境下完成。處理溫度的范圍可以是室溫至約120℃，或者是稍微高于室溫至大約80℃。處理時(shí)間的范圍可以是約10秒至約5天，或者是約1分鐘至約3天，或者是約10分鐘至約24小時(shí)，或者是約10分鐘至約4小時(shí)，或者是約10分鐘至約2小時(shí)。
在另一個(gè)方面，該方法進(jìn)一步包括，在用涂布聚合物或用涂布聚合物和連接化合物或聚合物接觸醫(yī)用器件的步驟之前，處理醫(yī)用器件的表面以增加醫(yī)用器件表面官能團(tuán)的數(shù)量的步驟。而在另一個(gè)方面，處理醫(yī)用器件表面的步驟是在等離子體放電或電暈放電的環(huán)境中進(jìn)行。而在另一個(gè)方面，向放電環(huán)境提供氣體以得到期望的表面官能團(tuán)。
具有本發(fā)明的親水或潤(rùn)滑(或兩者皆有)的涂層的醫(yī)用器件可用有利地用于多種醫(yī)療操作中。例如，具有本發(fā)明的親水涂層和/或由本發(fā)明方法生產(chǎn)的隱形眼鏡可以有利地用于矯正裸眼的視力。
在另一個(gè)方面，在此公開(kāi)的任意一種方法的涂布聚合物包括選自可聚合的聚(N-乙烯基吡咯烷酮)、多羥基醇類(lèi)、可聚合的羧酸、其共聚物、其組合及其混合物的單元。
在進(jìn)一步的方面，本發(fā)明提供一種生產(chǎn)醫(yī)用器件的方法，所述醫(yī)用器件對(duì)細(xì)菌附著具有降低的親和力。該方法包括(a)形成含聚合材料的醫(yī)用器件；(b)處理醫(yī)用器件以使得其表面變得更加親水。
在一個(gè)實(shí)施方式中，該方法包括(a)形成含有聚合材料的醫(yī)用器件，所述聚合材料具有醫(yī)用器件表面官能團(tuán)；(b)使醫(yī)用器件接觸含有大分子單體的單元的涂布聚合物，所述大分子單體含有至少一種α，β-共軛的羧基端基和多個(gè)親水基團(tuán)。在一個(gè)方面，涂布聚合物能夠與該醫(yī)用器件表面官能團(tuán)相互作用以在其上面形成涂層。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，涂布聚合物和醫(yī)用器件的表面之間的相互作用是直接的。涂布聚合物也可以與醫(yī)用器件的表面通過(guò)另一種化合物如連接化合物或聚合物間接相互作用，這樣的連接化合物或聚合物包含能夠與醫(yī)用器件表面官能團(tuán)相互作用的第一連接化合物官能團(tuán)和能夠與涂布聚合物相互作用的第二連接化合物官能團(tuán)。這樣的相互作用可以通過(guò)絡(luò)合作用或化學(xué)反應(yīng)或兩者完成。
醫(yī)用器件材料、連接化合物或聚合物，和涂布聚合物的非限制性實(shí)例是以上公開(kāi)的。
在一個(gè)實(shí)施方式中，醫(yī)用器件是通過(guò)在模具的空腔中放置醫(yī)用器件材料的前體形成，該空腔具有醫(yī)用器件的形狀，并聚合所述前體。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，首先制備聚合材料的固體嵌段，然后由該固體嵌段形成醫(yī)用器件，例如通過(guò)成形、切割、車(chē)削、切削或其組合。
在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明方法生產(chǎn)的醫(yī)用器件可以是隱形眼鏡、眼內(nèi)透鏡、角膜嵌體、角膜環(huán)或人工角膜移植物(keratoprothese)。
本發(fā)明的特定實(shí)施方式已經(jīng)在上面描述，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解多種等同物、修改、置換和改變可以在不背離權(quán)利要求中定義的本發(fā)明的精神和范圍下作出。
權(quán)利要求
1、一種大分子單體，其包含α，β-共軛的羧基端基和多個(gè)親水基團(tuán)。
2、如權(quán)利要求1所述的大分子單體，其中，所述α，β-共軛的羧基端基包括馬來(lái)酸酯、富馬酸酯或衣康酸酯基團(tuán)。
3、如權(quán)利要求1所述的大分子單體，其中所述多個(gè)親水基團(tuán)選自N-乙烯基吡咯烷酮、環(huán)氧烷烴、甲基丙烯酸甘油酯、丙烯酸甘油酯、二甲基甲基丙烯酰胺、二甲基丙烯酰胺、甲基丙烯酸2-羥乙基酯、丙烯酸2-羥乙基酯、赤蘚糖醇甲基丙烯酸酯、赤蘚糖醇丙烯酸酯、木糖醇甲基丙烯酸酯、木糖醇丙烯酸酯、山梨糖醇甲基丙烯酸酯、山梨糖醇丙烯酸酯、它們的衍生物、它們的組合或它們的混合物。
4、如權(quán)利要求1所述的大分子單體，其中所述多個(gè)親水基團(tuán)包含N-乙烯基吡咯烷酮。
5、一種聚合物，其包含如權(quán)利要求1所述的大分子單體的單元。
6、如權(quán)利要求5所述的聚合物，其中所述大分子單體的α，β-共軛的羧基端基包括馬來(lái)酸酯、富馬酸酯或衣康酸酯基團(tuán)，所述大分子單體的多個(gè)親水基團(tuán)選自N-乙烯基吡咯烷酮、可聚合的環(huán)氧烷烴、甲基丙烯酸甘油酯、丙烯酸甘油酯、二甲基甲基丙烯酰胺、二甲基丙烯酰胺、甲基丙烯酸2-羥乙基酯、丙烯酸2-羥乙基酯、赤蘚糖醇甲基丙烯酸酯、赤蘚糖醇丙烯酸酯、木糖醇甲基丙烯酸酯、木糖醇丙烯酸酯、山梨糖醇甲基丙烯酸酯、山梨糖醇丙烯酸酯、它們的衍生物、它們的組合或它們的混合物。
7、如權(quán)利要求6所述的聚合物，其進(jìn)一步包含另外的親水單體的單元。
8、如權(quán)利要求6所述的聚合物，其中所述多個(gè)親水基團(tuán)包含N-乙烯基吡咯烷酮。
9、一種醫(yī)用器件，其包含表面涂層，所述表面涂層包含如權(quán)利要求1所述的大分子單體的單元。
10、如權(quán)利要求9所述的醫(yī)用器件，其中所述大分子單體的α，β-共軛的羧基端基包括馬來(lái)酸酯、富馬酸酯或衣康酸酯基團(tuán)，所述大分子單體的多個(gè)親水基團(tuán)選自N-乙烯基吡咯烷酮、可聚合的環(huán)氧烷烴、甲基丙烯酸甘油酯、丙烯酸甘油酯、二甲基甲基丙烯酰胺、二甲基丙烯酰胺、甲基丙烯酸2-羥乙基酯、丙烯酸2-羥乙基酯、赤蘚糖醇甲基丙烯酸酯、赤蘚糖醇丙烯酸酯、木糖醇甲基丙烯酸酯、木糖醇丙烯酸酯、山梨糖醇甲基丙烯酸酯、山梨糖醇丙烯酸酯、它們的衍生物、它們的組合或它們的混合物。
11、如權(quán)利要求10所述的醫(yī)用器件，其中所述涂層進(jìn)一步包含另外的親水單體的單元。
12、如權(quán)利要求10所述的醫(yī)用器件，其中所述多個(gè)親水基團(tuán)包含N-乙烯基吡咯烷酮。
13、如權(quán)利要求9所述的醫(yī)用器件，其中所述醫(yī)用器件包含聚硅氧烷。
14、如權(quán)利要求9所述的醫(yī)用器件，其中所述醫(yī)用器件包含聚硅氧烷水凝膠。
15、如權(quán)利要求9所述的醫(yī)用器件，其中所述醫(yī)用器件是隱形眼鏡、眼內(nèi)透鏡、角膜嵌體、角膜環(huán)、人工角膜移植物、傷口敷料、導(dǎo)管或植入物。
16、一種方法，其包括用包含如權(quán)利要求1所述的大分子單體的單元的涂布材料涂布包含聚合材料的醫(yī)用器件。
17、如權(quán)利要求16所述的方法，除了用所述涂布材料接觸所述醫(yī)用器件之外，進(jìn)一步包括用連接化合物接觸所述醫(yī)用器件。
18、如權(quán)利要求16所述的方法，在用所述涂布材料接觸所述醫(yī)用器件之前，進(jìn)一步包括用等離子體處理所述醫(yī)用器件的表面。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有α，β-共軛的羧基端基的親水大分子單體和包含其的醫(yī)用器件。具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及一種包含α，β-共軛的羧基端基和多個(gè)親水基團(tuán)的大分子單體。包含所述大分子單體的聚合材料有利地在醫(yī)用器件上提供親水的或潤(rùn)滑的(或既親水又潤(rùn)滑的)的涂層。所述聚合材料可以包含其它親水單體的單元。
文檔編號(hào)C08F26/00GK101484481SQ200780025023
公開(kāi)日2009年7月15日 申請(qǐng)日期2007年6月26日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月30日
發(fā)明者賴(lài)有進(jìn), W·郎 申請(qǐng)人:博士倫公司