專利名稱：：超多孔水凝膠的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及形成具有改良的物理和機(jī)械性能的超多孔水凝膠的方法。
背景技術(shù)：
：超多孔水凝膠(SPHs)是親水和/或疏水聚合物鏈的多孔網(wǎng)絡(luò)。SPHs含有多個(gè)直徑為微米至毫米范圍的孔，這使得它們能夠在無(wú)水狀態(tài)下以獨(dú)立于它們的尺寸的方式Y(jié)又在極短的時(shí)間內(nèi)(afractionofminute)吸收數(shù)十倍于它們重量的含水流體。SPH孔在水凝膠基體中相互連接，從而使得吸收的流體可以自由移動(dòng)通過通道(毛細(xì)管)。這些相互連接的孔使得SPHs溶脹顯著快于具有相同溶脹能力的常規(guī)水凝膠。美國(guó)專利No.6，271，278詳細(xì)描迷了各種SPHs、的制備。SPHs還由Chen等人在丄Biomed.Mater.Res.44:53-62，1999中進(jìn)行了描述。SPHs通常以親水單體為基礎(chǔ)進(jìn)行制備，所述親水單體包括丙烯酸和它的鹽、丙烯酰胺、丙烯酸磺基丙酯的鉀鹽、丙烯酸羥乙酯和甲基丙烯酸羥乙酯。通常，初始單體的親水或者疏水性質(zhì)可以控制SPH的性能，包括溶脹(能力和速率)和機(jī)械性能(彈性、抗壓強(qiáng)度和回彈力)。在親水超多孔水凝膠的情形中，離子在聚合物骨架(例如，離子性單體)中的存在或者親水官能團(tuán)(比如，例如羥基、羧基、酰胺基和氨基)在聚合物中的存在對(duì)于溶脹是有利的。這些水凝膠可以在非常短的時(shí)間內(nèi)溶脹至非常大的尺寸。與它們的優(yōu)異溶脹性能相反，這些水凝膠經(jīng)常會(huì)具有弱機(jī)械性能。相反地，以犧牲有利的溶脹性能為代價(jià)，增強(qiáng)的機(jī)械性能可以由較低親水超多孔水凝膠獲得。SPHs可以用作藥物遞送系統(tǒng)(DDSs:參見Park等人，BiodegradableHydrogelsforDrugDelivery,1993，IechnomicPub.Co,;和HydrogelsandBiodegradablePolymersforBioapplications(ACSSymposiumSeries,627)，1996，Eds.，Ottenbrite等人，AmericanChemicalSociety,或者Park等人的美國(guó)專利No.6,271,278)。用作DDSs的SPHs已經(jīng)被用于在特定時(shí)間內(nèi)，從體內(nèi)的特定位置釋放藥物試劑。特別是，SPHs已經(jīng)被用作胃滯留設(shè)備，其延長(zhǎng)口服給藥的藥物殘留在上消化道內(nèi)的時(shí)間，從而促進(jìn)藥物吸收。為了胃內(nèi)滯留的目的，SPHS的數(shù)種品質(zhì)都是重要的。SPH必須能夠溶脹至足以延遲SPH經(jīng)幽門括約肌從胃中的釋放的尺寸。通常認(rèn)為，對(duì)于口服劑型，為了保持在禁食狀態(tài)的胃中，它們的尺寸必須為15mm或者更大。此外，禁食狀態(tài)的胃條件的特征在于極大升高的機(jī)械和化學(xué)應(yīng)力的環(huán)境。因此，適宜的SPH必須足夠強(qiáng)壯以抵抗胃內(nèi)的酸性條件以及胃蠕動(dòng)期間產(chǎn)生的壓力，其可以顯示出100-130cmH20的最大壓力。一種潛在的胃滯留系統(tǒng)的設(shè)計(jì)涉及將SPH合并入適于人類消化的膠嚢中。在進(jìn)入患者的胃時(shí)，膠嚢崩解并釋放SPH,在此SPH溶脹以促進(jìn)胃滯留。為了以這種方式應(yīng)用，SPHs必須表現(xiàn)出充分的溶脹和機(jī)械性能以促進(jìn)胃滯留。在本領(lǐng)域中，沒有任何已知的SPHs表現(xiàn)出所有這些性能。由此，在本領(lǐng)域中，仍然需要兼具充分的溶脹和高-強(qiáng)度機(jī)械性能的SPHs以用于非常惡劣的環(huán)境中，比如胃內(nèi)的胃介質(zhì)。
發(fā)明內(nèi)容發(fā)明扭無(wú)述本發(fā)明的特征在于具有穩(wěn)定的物理和機(jī)械性能的超多孔水凝膠(SPHs),和制備具有這些性能的SPHs的方法。通過控制SPH結(jié)構(gòu)的親水性/疏水性和通過協(xié)調(diào)SPH形成期間的發(fā)泡/聚合條件，期望的性能可以得到實(shí)現(xiàn)。本發(fā)明的第一方面的特征在于一種制備超多孔水凝膠的方法，通過a)制備包括甲基丙烯酸羥乙酯(HEMA)的烯屬-不飽和單體、至少一種交耳關(guān)劑，至少一種性質(zhì)-改性劑的混合物，其中HEMA以大于80wt%的量存在于混合物中；和b)通過使混合物與至少一種聚合試劑(例如，熱引發(fā)劑或者產(chǎn)生氧化-還原反應(yīng)的試劑)接觸導(dǎo)致化合物的聚合反應(yīng)，從而形成水凝膠。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，性質(zhì)-改性劑具有離子-可配合的位置。在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，步驟a)的混合物包括至少一種具有離子-可配合位置的性質(zhì)-改性劑，包含選自(例如，H+、Na+、K+、NH4+、Ca2+、Mg2+、Ba2+、Cu2+、Zn2+、Mn2+、Fe2+、Fe3+、Cr3+、A產(chǎn)或者Ce4+)的離子。在一種實(shí)施方案中，性質(zhì)-改性劑選自單體，例如丙烯酸；聚合物；和多酚配合劑。在另一實(shí)施方案中，步驟a)的混合物進(jìn)一步包括一種或者多種稀釋劑、發(fā)泡劑、助泡劑(foammgaid)和泡沫穩(wěn)定劑。發(fā)泡劑可以以固體團(tuán)塊的形式加入；溶解在含水或者有機(jī)/含水溶劑系統(tǒng)中；分散在有機(jī)溶劑中；用有機(jī)化合物涂覆，從而使得所述發(fā)泡劑在水中的溶解被延遲；封裝從而使得所述發(fā)泡劑在水中的溶解被延遲；或者分散在參與超多孔水凝膠聚合反應(yīng)中的單體中。水凝膠的聚合反應(yīng)包括使混合物在基本上與水凝膠的凝膠化的同時(shí)經(jīng)受發(fā)泡條件。在另一實(shí)施方案中，步驟a)的混合物進(jìn)一步包括發(fā)泡劑和助泡劑，其中助泡劑與發(fā)泡劑在其加入到混合物中后5~15秒內(nèi)反應(yīng)。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，步驟a)的混合物可以另外包括一種或者多種烯屬不飽和共聚單體，其以小于20wt。/o的量存在于混合物中。在另一實(shí)施方案中，步驟b)的聚合反應(yīng)在約20°C~約IO(TC范圍的溫度下發(fā)生。在另一實(shí)施方案中，溫度在約55°C~約75。C的范圍內(nèi)。另外地，溫度可以在約30°C~約6(TC的范圍內(nèi)。在本發(fā)明笫一方面的實(shí)施方案中，所述方法進(jìn)一步包括c)使水凝膠與一種或者多種離子(例如，H+、Na+、K+、NH4+、Ca2+、Mg2+、Ba2+、Cu2+、Zn2+、Mn2+、Fe2+、Fe3+、Cr3+、A^+或者Ce4+)在平衡條件下反應(yīng)。優(yōu)選使用未在步驟a)中使用的至少一種離子；或者，如果在步驟a)和c)中使用相同的離子混合物，則在這些步驟中使用的離子的比例不同。步驟c)的混合物還可以包括螯合劑，例如一^介、二價(jià)或者三價(jià)離子的鹽。特別地，螯合劑可以選自氯化鉀、氯化鈣和氯化鋁。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，在步驟(c)之后，水凝膠可以進(jìn)一步用一種或者多種離子(例如，H+、Na+、K+、NH4+、Ca2+、Mg2+、Ba2+、Cu2+、Zn2+、Mn2+、Fe2+、Fe3+、Cr3+、Al"或者Ce4+)在平衡條件下處理。在該方法的步驟c)期間，優(yōu)選混合物的溫度保持在約20°C~約80°C,更優(yōu)選約20°C~約60°C，和最優(yōu)選約20°C~約4(TC之間。在另一實(shí)施方案中，對(duì)水凝膠進(jìn)行去水，例如通過冷凍干燥進(jìn)行去水。水凝膠的冷凍干燥可以通過如下進(jìn)行，(a)在23°C-10。C范圍的溫度下，以約rC約5。C/小時(shí)的冷卻速率冷凍水凝膠；(b)將水凝膠保持在約-5。C約-20。C范圍的溫度下達(dá)約16~約24小時(shí)；(c)在約-5°C~約-20°C范圍的溫度下和在小于約0.2Torr的壓力下冷凍干燥樣品約60約80小時(shí)；(d)以約1°C~約5'C/小時(shí)的速率將樣品的溫度升高至約5°C~約15°C;和(e)在約5°C~約15°C范圍的溫度下和小于約200mTorr的壓力下將樣品保持約8~約48小時(shí)。在去水之后，可以對(duì)水凝膠進(jìn)行封裝(encapsulated)。為了促進(jìn)封裝過程，在去水之后，水凝膠可以與增塑劑(例如，乙二醇、聚乙二醇和甘油)接觸，從而形成增塑的水凝月交。增塑劑可以以干燥水凝膠的約1~約20wt/wt。/。的量使用。優(yōu)選地，將增塑的水凝膠封裝在包括明膠或者羥丙基曱基纖維素的可口服給藥的膠嚢中。在一種實(shí)施方案中，可口服給藥的膠嚢含有用于使增塑的水凝膠與膠嚢分離的預(yù)防層。照此，預(yù)防層防止增塑的水凝膠遷移和/或與膠嚢直接接觸。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，增塑的水凝膠用涂層劑處理，其可以在封裝之前施加到水凝膠上，這防止增塑劑接觸膠嚢。在另一實(shí)施方案中，水凝膠可以通過將水凝膠暴露于高相對(duì)濕度環(huán)境(例如，大于約60%的相對(duì)濕度)和高于約37°C(例如，約40。C、約50。C或者約6(TC的溫度)的溫度下進(jìn)行增塑。優(yōu)選地，水凝膠包括催化水凝膠增塑的快速濕氣吸收劑。本發(fā)明的第二方面的特征在于通過本發(fā)明第一方面的方法制備的超多孔水凝膠。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，水凝膠顯示出改良的強(qiáng)度和機(jī)械性能(例如，抵抗約2~約50N壓縮負(fù)載的能力；和在其流體-溶脹狀態(tài)，在小于約5.0,更優(yōu)選小于約3.0和最優(yōu)選小于約l.O的pH下保持其機(jī)械完整性優(yōu)選大于1小時(shí)，和最優(yōu)選大于3小時(shí)的能力)。在另一實(shí)施方案中，所述水凝膠在其干燥狀態(tài)具有約1)tim約5000pm范圍內(nèi)的平均孔徑，優(yōu)選約10pm~約3000|im的范圍內(nèi)。在另一實(shí)施方案中，超多孔水凝膠的相對(duì)抗壓強(qiáng)度比缺少性質(zhì)-改性劑的超多孔水凝膠的抗壓強(qiáng)度高約5倍，和當(dāng)處于其流體-溶脹狀態(tài)時(shí)，超多孔水凝膠在斷裂點(diǎn)的抗壓強(qiáng)度為約1.0kPa~約500kPa，更優(yōu)選約100kPa~約500kPa。優(yōu)選地，超多孔水凝膠的平衡體積溶脹比例為約8~18(溶脹未溶脹)范圍內(nèi)。本發(fā)明的第三方面的特征在于包括藥理學(xué)有效劑量的生物學(xué)活性試劑和通過本發(fā)明第一方面的方法制備的超多孔水凝膠的為固體劑型形式的藥物組合物。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，生物學(xué)活性試劑是藥物、營(yíng)養(yǎng)增補(bǔ)劑或者肥料，和固體劑型可以選自片劑、膠嚢、顆粒、蠟、油、粒劑、膜劑、片材、纖維、桿和管。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，片劑或者膠嚢通過模塑、通過直接壓縮或者通過應(yīng)用壓制涂覆壓縮技術(shù)形成。本發(fā)明的第四方面的特征在于通過胃滯留延長(zhǎng)藥物試劑(例如，藥物或者營(yíng)養(yǎng)增補(bǔ)劑，比如維生素)的滯留的方法。該方法包括給藥患者包括藥物試劑的通過本發(fā)明第一方面的方法制備的超多孔水凝膠；所述水凝膠在進(jìn)入患者胃時(shí)發(fā)生溶脹和延長(zhǎng)試劑釋放至少一小時(shí)。"約，，是指所述值的±10%。"陽(yáng)離子-可配合的位置"是指能夠與另一分子、原子或者離子通過非共價(jià)化學(xué)鍵形成可逆聯(lián)合的分子中的位置。"交聯(lián)劑"是指能夠與基體形成中的其它底物形成化學(xué)鍵的分子。"水凝膠"是指不溶于水但是在含水流體存在下溶脹成平衡大小的交聯(lián)聚合物網(wǎng)絡(luò)。"肽"是指含有2-100個(gè)通過一個(gè)氨基酸中的羧基和另一氨基酸中的氨基之間形成的酰胺鍵連接的天然或者非天然氨基酸殘基的分子。當(dāng)涉及交聯(lián)劑時(shí)，術(shù)語(yǔ)"功能化的肽"是指具有至少兩個(gè)適于進(jìn)行交聯(lián)反應(yīng)的基團(tuán)的那些肽。這些基團(tuán)包括烯烴、羰基、酯、?；院屯榛栈锏鹊取?蛋白質(zhì)"是指含有大于100個(gè)通過一個(gè)氨基酸中的羧基和另一氨基酸中的氨基形成的酰胺鍵連接的天然或者非天然氨基酸殘基的分子。當(dāng)涉及交聯(lián)劑時(shí)，術(shù)語(yǔ)"功能化的蛋白質(zhì)"是指具有至少兩個(gè)適于進(jìn)行交聯(lián)反應(yīng)的基團(tuán)的那些蛋白質(zhì)。這些基團(tuán)包括烯烴、羰基、酯、?；丁⑼榛栈锏鹊?。"超多孔水凝膠"是指具有相互連接的孔的水凝膠。所述孔可以超過l,、10,、100,、200拜、300,、楊,、500jim或者最高達(dá)毫米范圍。附圖的簡(jiǎn)要說明圖1是顯示基于含有曱基丙烯酸羥乙酯(HEMA，2000pL)、聚乙二醇二丙烯酸酯(PEGDA,40jiL)、丙烯酸(50pL)、乙酸(40pL)、F127-10%(250^L)、四曱基乙二胺(TMED-40%，65)iL)、水(200pL)和過石危酸4妄(APS-10%,250(iL)的制劑的SPH形成期間獲得的時(shí)間/溫度曲線圖。圖2是顯示在室溫下引發(fā)的本發(fā)明典型SPH形成期間溫度和發(fā)泡變化的曲線圖。圖中的方塊符號(hào)(□)表示發(fā)泡程度，和三角形符號(hào)(△)表示反應(yīng)溫度。圖3是顯示在60。C的起始反應(yīng)溫度下合成的和在去離子水溶脹介質(zhì)中溶脹4小時(shí)的p(HEMA)-基SPH的SPH機(jī)械性能和均勻性的圖。圖4是顯示在6(TC的起始反應(yīng)溫度下合成的和在模擬胃液溶脹介質(zhì)中溶脹0.5小時(shí)的p(HEMA)-基SPH的SPH機(jī)械性能和均勻性的圖表。圖5是顯示在6CTC的起始反應(yīng)溫度下合成的和在才莫擬胃液溶脹介質(zhì)中在37。C下溶脹4小時(shí)的p(HEMA)-基SPH的SPH機(jī)械性能和均勻性的圖。圖6是顯示在60。C的起始反應(yīng)溫度下合成的和在才莫擬胃液溶脹介質(zhì)中在37。C下溶脹4小時(shí)后的p(HEMA/HEA)-基SPH的SPH機(jī)械性能和均勻性的圖。圖7是顯示在去離子水溶脹介質(zhì)中，在22-25。C下4小時(shí)后，不同起始反應(yīng)溫度對(duì)p(HEMA)-基SPH的機(jī)械性能的影響的圖。圖8是顯示在才莫擬胃液溶脹介質(zhì)中，不同起始反應(yīng)溫度對(duì)p(HEMA)-基SPH的機(jī)械性能的影響的圖。圖9是顯示使用HEA作為共聚-單體對(duì)p(HEMA)-基SPH的機(jī)械性能的影響的圖。、圖IO是顯示不同溶脹介質(zhì)對(duì)在6(TC下合成的p(HEMA)-基SPH的機(jī)械性能的影響的圖。圖11是顯示p(HEMA)-基SPH的醇吸收能力的圖。圖12和13是顯示不同環(huán)形壓縮負(fù)載對(duì)p(HEMA)-基SPH的機(jī)械性能的影響的圖。..圖14是顯示不同環(huán)形壓縮負(fù)載對(duì)p(HEMA)-基SPHs隨時(shí)間形變的影響的圖。本發(fā)明的特征在于具有獨(dú)特的機(jī)械性能和溶脹性能(例如，高抗壓強(qiáng)度與流體吸收期間，最小的擴(kuò)散和最高的毛細(xì)管吸收作用)的SPHs。本發(fā)明的SPHs利用較低親水性的單體制備，例如甲基丙烯酸羥乙酯(HEMA)或者類似物，其可以提供由于水吸收降低而具有某些有益的水凝膠性能的海綿狀物質(zhì)。當(dāng)使用其它超多孔水凝膠制劑時(shí)，可以在室溫或者高溫下使用例如熱力學(xué)或者氧化還原聚合反應(yīng)引發(fā)劑對(duì)HEMA單體進(jìn)行配制以使其聚合。為了彌補(bǔ)其溶脹性能，本發(fā)明的SPH制劑可以含有高含量的交聯(lián)劑，這在它們的溶脹狀態(tài)下形成具有增強(qiáng)的彈性的SPHs。為了進(jìn)一步改良SPH性能(溶脹和機(jī)械性能)，可以將具有螯合性能的性質(zhì)改良劑作為微量組分包含入水凝膠網(wǎng)絡(luò)中。調(diào)整聚合反應(yīng)開始發(fā)生的溫度同樣改善SPH的多孔結(jié)構(gòu)和均勻性。為改性的聚HEMASPHs的本發(fā)明SPHs在所有測(cè)試的pH值下，在延長(zhǎng)的時(shí)間期間內(nèi)(例如，1~5小時(shí))都表現(xiàn)出了改進(jìn)的機(jī)械完整性和溶脹能力，但當(dāng)在非常惡劣的溶脹環(huán)境中測(cè)試時(shí)尤其如此，比如在pH為1.0的才莫擬胃液(SGF)中。當(dāng)與含水流體^妻觸時(shí)，本發(fā)明的脫水的SPHs迅速溶力長(zhǎng)至相對(duì)大的尺寸，然而，在它們的溶脹狀態(tài)下，在延長(zhǎng)的時(shí)間期間內(nèi)(比如最高達(dá)4小時(shí))仍保持機(jī)械強(qiáng)壯。本發(fā)明的特征在于制備這些SPHs的方法，其包括選擇適當(dāng)?shù)闹苿┖头磻?yīng)條件以獲得非常強(qiáng)壯和非自反(reflexive)SPH。本發(fā)明的SPHs在它們的完全溶脹狀態(tài)下能夠抵抗0.1-50牛頓范圍的靜態(tài)和動(dòng)態(tài)負(fù)載，這是遠(yuǎn)高于所有的最苛刻藥物或者生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用的需求的較高范圍。因此，同現(xiàn)有技術(shù)的SPHs相比，本發(fā)明的SPHs具有優(yōu)異的化學(xué)和機(jī)械完整性，同時(shí)為非pH依賴的(降低的pH敏感性)。由此，本發(fā)明的SPHs可以有效用于胃滯留藥物遞送，特別是在禁食狀態(tài)下的惡劣環(huán)境中。超多孔水凝膠的形成為了制備本發(fā)明的SPH,使烯屬-不飽和單體，優(yōu)選曱基丙烯酸2-羥乙酯(HEMA)與一種或者多種以下組分混合一種或者多種包含離子-可配合位置的共聚-單體、一種或者多種交聯(lián)劑、稀釋劑、表面活性劑、發(fā)泡劑、助泡劑和引發(fā)劑，從而發(fā)生聚合反應(yīng)。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，HEMA以80wty?；蛘吒叩牧看嬖谟诨旌衔镏校?5、90或者95wt%。所述混合物還可以包括離子性多糖，并且可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的4壬何方法進(jìn)4亍聚合，例如，通過OdianmPrinciplesofPolymerization,第三片反(1991)，Wiley曙Interscience所述的方法。聚合反應(yīng)技術(shù)可以包括，例如溶液、懸浮液、微懸浮液、反相(inverse)懸浮液、分散體、乳狀液、微乳劑和反相乳液聚合反應(yīng)。用于制備本發(fā)明超多孔水凝膠的烯屬-不飽和共聚單體可以是丙烯酸(AA)及其鹽、丙烯酸的d—6烷基酯及其鹽、曱基丙烯酸及其鹽、甲基丙烯酸的d—6烷基酯、丙烯酰胺(AM)、d—6甲基丙烯酸及其鹽、曱基丙烯酸的Cw烷基酯、丙烯酰胺(AAm)、丙烯酸的d-6烷基酰胺、丙烯酸的Cw2二烷基酰胺、N-異丙基丙烯酰胺(NIPAM)、曱基丙烯酰胺、曱基丙烯酸的Cw烷基酰胺、甲基丙烯酸的。2-12二烷基酰胺、N-環(huán)丙基甲基丙烯酰胺、丙烯酸N,N-二甲氨基乙酯、丙烯腈、丙烯酸2-羥乙基酯(HEA)、丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯、曱基丙烯酸異癸酯、曱基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸月桂基酯、曱基丙烯酸十八烷基酯、丙烯酸2-羥丙基酯、曱基丙烯酸2-羥丙基酯(HPMA)、丁二醇單丙烯酸酯、衣康酸、N-乙烯基吡咯烷酮(VP)、丙烯酸N,N-二曱氨基乙酯、氯化二烯丙基二曱基銨(DADMAC)、氯化2-(曱基丙烯酰氧基)乙基三曱基銨、2-丙烯酰氨基-2-甲基-l-丙磺酸(AMPS)、3-磺基丙基丙烯酸鉀(SPAK)、3-磺基丙基甲基丙烯酸鉀(SPMAK)或者硫酸2-(丙烯酰氧基乙基)三曱基4妄甲基酯(ATMS)。優(yōu)選，共聚單體為AAm、NIPAM、HEA、AAc或者其鹽、曱基丙烯酸或者其鹽、DADMAC或者SPMAK。更優(yōu)選地，混合物包括丙烯酸和HEA共聚單體的組合。理想地是，當(dāng)存在時(shí)，共聚單體的濃度為全部反應(yīng)混合物的約0.5%~約20%(v/v)，優(yōu)選約5%~約15%(v/v),和最優(yōu)選約10%(v/v)。最理想地，反應(yīng)混合物包括作為主要單體的曱基丙烯酸2-羥甲基酯(HEMA)和選自AAm、NIPAM、甲基丙烯酸、AAC或者其鹽、DADMAC或者SPMAK中一種或者多種的共聚單體。.交聯(lián)劑可以為N,N，-亞甲基二丙烯酰胺(BIS)、.N，N'-亞乙基二丙烯酰胺(EBA)、聚乙二醇二丙烯酸酯(PEGDA)、聚乙二醇二甲基丙烯酸酯(PEGDMA)、乙二醇二環(huán)氧甘油醚、烷氧基化的環(huán)己烷二曱醇二丙烯酸酯、二季戊四醇五丙烯酸酯、乙氧基化的(9)三羥甲基丙烷三丙烯酸酯、乙氧基化的(15)三羥曱基丙烷三丙烯酸酯、甲氧基聚乙二醇(550)單曱基丙烯酸酯、乙氧基化的曱基丙烯酸羥乙酯、曱氧基聚乙二醇(350)曱基丙烯酸酯、甲基丙烯酸縮水甘油酯、聚酰氨基胺表氯醇樹脂、三羥甲基丙烷三丙烯酸酯(TMPTA)、哌。秦二丙烯酰胺、戊二醛或者表氯醇，以及可降解的交聯(lián)劑，包括含有1,2-二醇結(jié)構(gòu)的交耳關(guān)劑(例如，N,N，-二烯丙基酒石二酰胺和二甲基丙烯酸乙二醇酯)和官能化的肽或者蛋白質(zhì)(例如，用乙烯基改性的白蛋白)。理想地是，交聯(lián)劑與單體的體積/體積比為約0.01/100-約1/10。最理想地是，交聯(lián)劑與單體的體積/體積比為約1/100~5/100。理想地是，交聯(lián)劑為PEGDA?？捎糜谛纬杀景l(fā)明的SPH的稀釋劑包括去離子水(DI)、在水中的任何有機(jī)溶劑，或者任何醇，包括，例如乙醇和異丙醇(IPA)。可用的有機(jī)溶劑包括甲醇、乙醇、l-丙醇、2-丙醇、四氫呋喃、二喁烷、甲酸、乙酸、乙腈、硝基甲烷、丙酮或者2-丁酮。理想地是，非水溶劑為乙醇。在本發(fā)明的SPH的合成中，發(fā)泡和聚合反應(yīng)同時(shí)或者幾乎同時(shí)發(fā)生。因此，控制這些反應(yīng)的時(shí)間是重要的。為了通過化學(xué)手段促進(jìn)發(fā)泡，使定義為任何能夠在聚合物基體內(nèi)產(chǎn)生蜂窩狀結(jié)構(gòu)的物質(zhì)或者物質(zhì)組合的發(fā)泡劑與助泡劑接觸。優(yōu)選在加入發(fā)泡劑之后約5~約15秒內(nèi)發(fā)泡劑開始與混合物中的助泡劑反應(yīng)。發(fā)泡劑可以以固體團(tuán)塊的形式加入到反應(yīng)混合物中或者它可以溶于含水或者有機(jī)/含水溶劑系統(tǒng)中；分散在有機(jī)溶劑中；用有機(jī)化合物涂覆從而使得發(fā)泡劑在水中的溶解延遲；被進(jìn)行封裝從而使得發(fā)泡劑在水中的溶解延遲；或者分散在參與SPH聚合反應(yīng)的單體中。發(fā)泡劑包括當(dāng)壓力解除(released)時(shí)擴(kuò)張的物理試劑，比如氮?dú)夂投趸?，和例如在酸存在下分解或者反?yīng)從而形成氣體的化學(xué)試劑，例如偶氮二酰胺(azodmcarbonamide)、NaHC〇3、Na2C03和CaC03。優(yōu)選將無(wú)機(jī)碳酸鹽，比如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銨、碳酸鈣、碳酸氫鉀、碳酸氬銨或者最合意的碳酸氬鈉用作發(fā)泡劑。理想地，發(fā)泡劑與單體的重量(mg)與體積(juL)比為約0.1/100~約2/5。最理想地，發(fā)泡劑與單體的w/v比例為約1/7。助泡劑用于與發(fā)泡劑聯(lián)合使用以產(chǎn)生氣體。助泡劑包括有機(jī)和無(wú)機(jī)酸，比如，例如為丙烯酸、4寧檬酸、乙酸、石岸酸、碳酸、硼酸、^克酸、對(duì)甲苯磺酸、硝酸、氫溴酸、氯酸和氬氯酸。優(yōu)選的助泡劑的實(shí)例為冰醋酸。理想地，助泡劑與單體的體積/體積或者重量(mg)與體積(nL)比為約0.01/100~約1/10。最理想地，助泡劑與單體的v/v或者w/v比例為約1/100~5/100。SPH反應(yīng)混合物還可以包括一種或者多種性質(zhì)-改性劑，例如，含有陽(yáng)離子-可配合位置的試劑。性質(zhì)-改性劑包括，例如單體，比如丙烯酸，聚合物(例如，多糖，其選自藻酸鹽及其衍生物、殼多糖、殼聚糖及其衍生物、纖維素及其衍生物、淀粉及其衍生物、環(huán)糊精、右旋糖酐及其衍生物、樹膠、木質(zhì)素、果膠、皂草苷、脫氧核醣核酸類和核醣核酸類；選自白蛋白、牛血清白蛋白、酪蛋白、膠原蛋白、凝血因子、明膠及其衍生物、麥醇溶蛋白(gliadin)、甘氨酸鈉碳酸鹽、細(xì)菌細(xì)胞膜酶和聚(氨基酸)(特別是聚脯氨酸、聚(L-精氨酸)、聚(L-賴氨酸)、聚肌氨酸、聚(L-羥基脯氨酸)、聚(谷氨酸)、聚(S-羧曱基-L-半胱氨酸)和聚(天冬氨酸))的多肽或者蛋白質(zhì)；和由一種或者多種選自丙烯醛鉀、(甲基)丙烯酰胺類、(甲基)丙烯酸及其鹽、(甲基)丙烯酸酯類、丙烯腈、乙烯、乙二醇、亞乙基亞胺、環(huán)氧乙烷、苯乙烯磺酸鹽、乙酸乙烯酯、乙烯醇、氯乙烯和乙烯基吡咯烷酮的單體組成的均聚物或者共聚物)，和多酚配位劑。優(yōu)選的聚合物包括天然和合成聚電解質(zhì)、具有網(wǎng)狀中性電荷和400Da~40kDa范圍內(nèi)的分子量的親水聚合物、具有能夠與多價(jià)陽(yáng)離子形成配合物的反應(yīng)基團(tuán)的分子(例如，羧基能夠與鈣、鐵或者鋁離子配合)、脫氧核醣核酸類和核醣核酸類。聚合物還可以選自由單體組成的均聚物或者共聚物，所述單體選自丙烯醛鉀、(甲基)丙烯酰胺類、(甲基)丙烯酸及其鹽、(曱基)丙烯酸酯類、丙烯酰胺、丙烯腈、乙烯、乙二醇、苯乙烯磺酸鹽、天冬氨酸、賴氨酸、亞乙基亞胺、環(huán)氧乙烷、苯乙烯磺酸鹽、乙酸乙烯酯、乙烯醇、氯乙烯、CARBOPOL、乙烯基吡咯烷酮和超支《連淀粉。在其它實(shí)施方案中，性質(zhì)-改性劑選自羧曱基纖維素、藻酸鹽、淀粉羥乙酸鹽、羧曱基淀粉、右旋糖肝、果酸鹽(pectinate)、黃原膠、角叉菜膠、結(jié)冷膠(gellan)、透明質(zhì)酸和果膠酯酸或者其鹽，其中鹽包括選自Na+、K+、NH4+、Ca2+、Mg2+、Ba2+、Cu2+、Zn"和Mn2+的抗衡離子，和聚(丙烯酸)和它的鹽、聚(曱基丙烯酸)和它的鹽、聚丙烯酰胺、聚(苯乙烯^t酸鹽)、聚(天冬氨酸)、聚賴氨酸、CARBOPOL和超支鏈淀粉。優(yōu)選的多糖包括，例如具有可以與陽(yáng)離子/陰離子的正電荷/負(fù)電荷抗衡的負(fù)電荷/正電荷基團(tuán)的離子性多糖。通常，初始陽(yáng)離子首先由SPH制劑的離子性多糖提供，該多糖在隨后的離子-平纟軒過程中起著至關(guān)重要的作用。優(yōu)選多糖選自下列，包括藻酸鹽及其衍生物、殼多糖、殼聚糖及其衍生物、纖維素及其衍生物(比如羧甲基纖維素)、淀粉及其衍生物(比如淀粉羥乙酸鹽和羧甲基淀粉)、右旋糖酐及其衍生物(比如環(huán)糊精和葡聚糖硫酸酯)、樹膠、木質(zhì)素、果膠、果酸鹽、皂草苷、透明質(zhì)酸、黃原膠、角叉菜膠、結(jié)冷膠和藻酸鹽或者其鹽，其中所述鹽包含選自Na+、K+、NH4+、Ca2+、Mg2+、Ba2+、Cu2+、Zn"和Mn2+的抗衡離子。最優(yōu)選地，所述多糖為羧曱基纖維素鈉。多糖與全部溶液的比例可以為約0.1約10。/。w/v的范圍。優(yōu)選該范圍為約0.2~約5%w/v。最優(yōu)選該范圍為約0.2~約1.5%w/v。優(yōu)選的多肽或者蛋白質(zhì)包括白蛋白、牛血清白蛋白、酪蛋白、膠原蛋白、凝血因子、明膠及其衍生物、麥醇溶蛋白、甘氨酸碳酸鈉、細(xì)菌細(xì)胞膜酶和聚(氨基酸)，比如聚脯氨酸、聚(L-精氨酸)、聚(L-賴氨酸)、聚肌氨酸、聚(L-羥基脯氨酸)、聚(谷氨酸)、聚(S-羧甲基-L-半胱氨酸)和聚(天冬氨酸)。多酚配位劑可以選自以下任何一種沒食子丹寧、鞣花丹寧、taragallotannms、咖啡丹寧、原花色素、兒茶素、表兒茶素、綠原酸和熊果苷。在SPH的制備中，泡沫穩(wěn)定可以通過物理或者化學(xué)手段實(shí)現(xiàn)。例如，快速冷卻或者熱干燥(例如，在惰性氣氛下，在高溫下快速干燥)工藝可以用于穩(wěn)-定通過氣體l支泡工藝形成的泡5末。用于制備本發(fā)明SPHs的表面活性劑包括任何組合物，當(dāng)其溶于液體中時(shí)，將液體的表面張力降低到氣體可以被引入到所述表面活性劑的液體溶液中從而形成泡沫的程度。期望地，表面活性劑可以用于穩(wěn)定泡沫，直至凝膠化過程開始為止?？?用的表面活性劑包括化學(xué)表面活性劑，比如Triton表面活性劑、Tween和Span表面活性劑、Pluronu^表面活性劑(聚(氧化乙烯)-聚(氧化丙烯)-聚(氣化乙烯)三嵌段共聚物)(BASF)、Silwet⑧表面活性劑(OSiSpecialtiesInc.)和十二烷基疏酸鈉('Bio-RadLaboratories)和蛋白表面活性劑(比如白蛋白(SigmaChemicalCompany)、卵清蛋白、明膠或者其組合))。優(yōu)選使用PluronicF127(PF127)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，為全部溶液約0.2%~約2%(w(mg)/v(mL))的表面活性劑濃度是適合的。優(yōu)選表面活性劑濃度為約0.4%~約1%(w(gm)/v(mL))的范圍。最優(yōu)選表面活性劑濃度為約0.9%(w(gm)/v(mL))。超多孔水凝膠的聚合SPHS的聚合反應(yīng)可以由任何適于不飽和單體在均相或者多相中發(fā)生聚合反應(yīng)的聚合反應(yīng)-引發(fā)劑系統(tǒng)引發(fā)。一般而言，可以用于根據(jù)本發(fā)明的方法中的引發(fā)劑系統(tǒng)為本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的那些(參見，例如美國(guó)專利Nos.6,960,617;6,271,278;和5,750,585;和美國(guó)專利申請(qǐng)出版物Nos.US2003/0232895和美國(guó)專利No7,056,957;它們各自都在此引入本文作為參考)。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，聚合反應(yīng)在約20°~約100。C的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選在約30°~約6(TC的范圍內(nèi)。在更高溫度下，例如大于約5(TC的溫度下進(jìn)行的SPH聚合反應(yīng)形成結(jié)構(gòu)更均勻、孔徑更小、溶脹狀態(tài)更柔韌性、吸收率更快和更易于和更有效純化的SPHs。并不用于限制本發(fā)明，所述聚合引發(fā)劑合宜地為游離基或者形成游離基的化合物或者所述物質(zhì)的混合物，比如，例如為氫過氧化物，優(yōu)選枯基氬過氧化物和叔丁基氬過氧化物；有機(jī)過氧化物，優(yōu)選過氧化二苯甲酰、二月桂基過氧化物、二枯基過氧化物、二叔丁基過氧化物、甲基乙基酮過氧化物、叔丁基苯甲?；^氧化物、二異丙基過氧化二碳酸酯或者過二碳酸二環(huán)己酯、過草酸二叔丁基酯；無(wú)機(jī)過氧化物，優(yōu)選過石克酸銨、過硫酸鉀、過二硫酸鉀或者過氧化氫；偶氮化合物，優(yōu)選偶氮二(異丁腈)、.l,l，-偶氮二(l-環(huán)己腈)、4,4，-偶氮二(4-氰基戊酸)或者三苯基-甲基偶氮苯；和氧化還原系統(tǒng)，優(yōu)選過氧化物和胺的混合物(例如，過石危酸4妄/偏亞石危酸氫鈉和過辟iJ臾4妄/四甲基乙二胺)或者過氧化物和還原劑的混合物，任選在金屬鹽和/或螯合劑的存在下。所述引發(fā)劑系統(tǒng)可以是純的或者為兩種、三種或更多種不同的引發(fā)劑系統(tǒng)的混合物形式。在另一實(shí)例中，引發(fā)劑系統(tǒng)部分以固體、液體或者氣體形式分別加入到反應(yīng)中。該方法特別適于氧化還原引發(fā)劑系統(tǒng)。在本發(fā)明中，氧化劑和還原劑的組合(氧化還原對(duì))合意作為引發(fā)劑。最期望地，使用過硫酸銨(APS)和N,N,N，,N，-四甲基乙二胺(TEMED)的氧化還原對(duì)。使用氧化還原引發(fā)劑泉統(tǒng)制備的水凝膠的實(shí)例可以發(fā)現(xiàn)于，例如美國(guó)專利No5,750,585中，其在此引入本文作為參考。另外地，本發(fā)明的SPH可以利用聚合反應(yīng)的熱引發(fā)劑形成，比如可熱分解的引發(fā)劑(例如，過硫酸銨)。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的SPHs使用合并的熱和氧化還原引發(fā)劑系統(tǒng)形成。超多孔水凝膠的其它改進(jìn)離子平衡是由其在底物結(jié)構(gòu)內(nèi)發(fā)生離子交換的過程。所述交換過程可以在任何類型的不同價(jià)鍵離子之間進(jìn)行(例如，一價(jià)、二價(jià)、三價(jià)或者更高價(jià))。例如，底物內(nèi)的二價(jià)陽(yáng)離子可以部分被三價(jià)陽(yáng)離子替換，或者反之亦然。當(dāng)離子平衡過程完成時(shí)，SPH產(chǎn)品含有平衡量的兩種或者更多種陽(yáng)離子。剛才所述的平衡導(dǎo)致底物性能發(fā)生顯著的變化。例如，羧曱基纖維素的鈉鹽可溶于水，然而它的鈣-處理的衍生物不溶于水。因此，鈉被鈣陽(yáng)離子的簡(jiǎn)單部分替換會(huì)使得最終的聚合物微溶于水或者不溶于水?；陔x子交換而顯著改變底物性能的一般方法同樣可以施用于本發(fā)明SPH制劑中。本發(fā)明的SPH可以初始含有離子或者可以在其形成之后進(jìn)行離子化。所述SPH可以含有選自鹽、離子單體、離子性聚合物或者任何其它離子性成分的初始(primary)陽(yáng)離子。所述初始陽(yáng)離子可以隨后一皮部分或者完全替換為其它陽(yáng)離子，即第二(secondary)陽(yáng)離子。初始和第二陽(yáng)離子的平衡混合物還可以用第三陽(yáng)離子進(jìn)行平衡，即第三種(tertmry)陽(yáng)離子等等。為了實(shí)現(xiàn)合意的水凝膠性能，離子平衡的過程可以用多種不同的陽(yáng)離子重復(fù)進(jìn)行。簡(jiǎn)單的鹽、離子單體、離子性聚合物或者其它離子源可以提供第二或者第三陽(yáng)離子。離子平衡過程可以在其中離子可以自由移動(dòng)的含水或者混合的含水/醇介質(zhì)中進(jìn)行。在發(fā)泡和聚合反應(yīng)完成之后，可以立即將帶有離子的SPH置入包括任何一價(jià)、二價(jià)或者三價(jià)陽(yáng)離子或者其混合物，或者更高價(jià)的陽(yáng)離子(例如，鈰)的含水或者混合的含水/醇溶液中。優(yōu)選一價(jià)陽(yáng)離子為H+、Na+、K+或者NH4+。優(yōu)選二價(jià)陽(yáng)離子為Ca2+、Ba2+、Mg2+、Cu2+、Zn2+、Mn2+或者Fe2、最優(yōu)選二價(jià)陽(yáng)離子為Ca2+。優(yōu)選三價(jià)陽(yáng)離子為Fe3+、C,或者A^+。通常，一價(jià)和二價(jià)陽(yáng)離子之間的離子交換過程是迅速的，因?yàn)镾PH的快速溶脹顯著降低了該交換/平衡所需的時(shí)間。雖然離子-平衡過程是塊的，但是為了確保離子-平衡過程完全進(jìn)行，建議約0.5小時(shí)約24小時(shí)范圍內(nèi)的處理時(shí)間。為了獲得另外的合意性能，比如改良的機(jī)械性能，離子-平衡的SPH可以用包括第三陽(yáng)離子的溶液再處理。優(yōu)選三價(jià)陽(yáng)離子為鐵或者鋁。如同先前用第二陽(yáng)離子平衡一樣，將SPH置入包括三價(jià)陽(yáng)離子的介質(zhì)中和陽(yáng)離子平衡迅速發(fā)生。為了確保離子平衡完全進(jìn)行，將水凝膠置于溶液中一段時(shí)間，優(yōu)選約0.5小時(shí)約24小時(shí)。優(yōu)選所述平衡工藝在約20。~約60。C的溫度下發(fā)生，更優(yōu)選約20°~約35°C。陽(yáng)離子對(duì)SPH性能的影響公開在，例如美國(guó)專利申請(qǐng)公開號(hào)No.美國(guó)專利No.7,056,957(參見表1)中。然后，離子平衡的水凝膠用純水充分洗滌、用無(wú)水的可與水混溶的溶劑洗滌，和在烘箱或者真空烘箱中干燥。另外地，純化的超多孔水凝膠可以在烘箱/真空烘箱中干燥或者通過冷凍干燥技術(shù)進(jìn)行干燥。超多孔水凝膠的脫水在使用之前，本發(fā)明的SPHs通常進(jìn)行脫水和貯存。當(dāng)通過冷凍干燥對(duì)SPH進(jìn)行脫水時(shí)，可以4吏用的一種方法包括以下步驟(a)在約23°C~約-10。C的溫度下，以約3。C/小時(shí)的冷卻速率冷凍SPH樣品，(b)在約-10。C下保持樣品約16~約24小時(shí)，(c)在大約-10。C和小于約0.2Torr下冷凍干燥樣品約60~約80小時(shí)，(d)以約3。C/小時(shí)的速率將樣品溫度升高至約l(TC,和(e)在約IO'C和小于約200mTorr下保持樣品至少約12小時(shí)。對(duì)于使用非-含水溶劑的離子-平衡的SPH的脫水，合意的方法包括以下步驟(a)通過系列洗滌，用非-含水的、可與水混溶的溶劑或者溶劑混合物置換包含于水凝膠基體中的水，和(b)在小于約50Torr的壓力下或者通過加熱除去非-含水溶劑或者溶劑混合物。非-含水溶劑可以包括甲醇、乙醇、l-丙醇、2-丙醇、四氬呋喃、二^惡烷、曱酸、乙酸、乙腈、硝基曱烷、丙酮或者2-丁酮。優(yōu)選，非-含水溶劑為乙醇。本發(fā)明超多孔水凝膠的應(yīng)用由于由這些SPHs表現(xiàn)出的優(yōu)于其它水凝膠的獨(dú)特性能，包括其它未加入HEMA制造的SPHs,本發(fā)明的SPHs可以用于多種不同的應(yīng)用中。SPH可以為任何形式，包括但不限于膜片、片材、顆粒、粒劑、纖維、桿或者管。例如，本發(fā)明的SPHs特別可用于藥物遞送，期望地，用作口服藥物試劑。藥物遞送可以涉及將控制釋放的藥物或者藥物組合物植入本發(fā)明的脫水SPH基體中。這反之，將包含于可以由胃中的酸性條件腐蝕的膠嚢(例如，明膠膠嚢)或者類似的裝載系統(tǒng)中。SPHs的胃滯留基于它們的獨(dú)特溶脹性能，即快速溶脹成大尺寸。一旦本發(fā)明的SPH暴露于胃液中，它迅速溶脹至它的最大溶脹容量，典型地在小于十分鐘的時(shí)間內(nèi)。對(duì)于它們?cè)谌祟愔械膽?yīng)用，在低pH條件下溶脹至大于約2cm的直徑的SPHs是合意的，因?yàn)樗鼈內(nèi)缓蟛荒艽┻^幽門括約肌，從而確保在胃中具有延長(zhǎng)的滯留和使得藥物得到更好的吸收。除了藥物遞送之外，本發(fā)明的SPHs可以具有各種其它應(yīng)用，包括，例如組織工程、血管外科手術(shù)(例如血管成形術(shù))和排泄(例如，從腎中排泄)。使用本發(fā)明的SPHs制備的設(shè)備可以包括但不限于血管移植物、支架、導(dǎo)管、套管、插塞、縮肌、組織支架(scaffolds)和組織或者生物學(xué)封裝物等等。本發(fā)明的SPHs可以應(yīng)用于任何需要多孔水凝膠材料的應(yīng)用中，特別是需要具有開放孔結(jié)構(gòu)的水凝膠材料的應(yīng)用。例如，所示材料可以用作細(xì)胞可以遷移進(jìn)入的基體或者腳手架(scaffolds),細(xì)胞在其中相容和生長(zhǎng)從而取決于它的生物降解性實(shí)現(xiàn)它們的預(yù)期功能，比如在組織替換中，最終替換基體。此外，所述材料可以用于提供已經(jīng)結(jié)合細(xì)胞的基體，隨后該基體可以被外科手術(shù)植入體內(nèi)。此外，所述材料可以用作創(chuàng)傷愈合基體材料、用作體外細(xì)胞培養(yǎng)研究的基體或者與此類似的應(yīng)用。由于它們的穩(wěn)定結(jié)構(gòu)，本發(fā)明的SPHs在培養(yǎng)細(xì)胞的應(yīng)用中是理想的。本發(fā)明的SPHs還可以應(yīng)用于細(xì)胞移植中。例如，本發(fā)明的SPHs可以用于肝細(xì)胞移植(參見，例如，D.J.Mooney,P，M.Kaufmann，K.Sano,K.M.McNamara,JP.Vacanti,和R.Langer,"Transplantationofhepatocytesusingporousbiodegradablesponges",TransplantationProceedings,1994，26:3425-3426;D.J.Mooney,S,Park,P.M.Kaufmann,K.Sano,K.McNamara,J.P.Vacanti,和R.Langer,"Biodegradablespongesforhepatocytetransplantation",JournalofBiomedicalMaterialsResearch,1995,29:959-965)、軟骨細(xì)胞移植和成骨細(xì)胞移才直(參見，例如，S.L.Ishaug,M.J.Yaszemski，R,Biciog，A.G.Mikos;"OsteoblastFunctiononSyntheticBiodegradablePolymers"，丄ofBiomedMat.Res.,1994,28:1445-1453)。、本發(fā)明的SPHs還可以用于形成三維組織，包括，例如平滑肌細(xì)胞，特別是如果適當(dāng)時(shí)細(xì)胞連接配體(們)與SPH偶合時(shí)。此外，本發(fā)明的SPHs可以結(jié)合生長(zhǎng)因子。由此，本發(fā)明的SPHs可以用于提供細(xì)胞增殖的適宜環(huán)境。本發(fā)明SPHs的另一有用應(yīng)用是用于引導(dǎo)組織再生(GTR)。該應(yīng)用基于以下前提，負(fù)責(zé)組織再生的祖細(xì)胞存在于下健康組織中和可以被誘發(fā)遷入缺陷組織中和使得受損組織再生。GTR材料的關(guān)鍵特性是將細(xì)胞運(yùn)送入材料中，一種由孔徑分布和孔徑連續(xù)性決定的性能，即互連性。所述材料必須使得期望的細(xì)胞能夠進(jìn)入材料中，同時(shí)防止其它細(xì)胞類型進(jìn)入。由于本發(fā)明SPHs的吸收性能，它們非常適于用于吸收制品中，并且特別是用作可置換的吸收制品。"吸收制品"是指能夠吸收顯著量的水和其它流體(即，液體)(例如，體液)的消費(fèi)品。吸收制品的實(shí)例包括一次性尿布、衛(wèi)生棉、失禁襯墊、紙巾、化妝紙等等。本發(fā)明的SPHs還可以用于保護(hù)、固定或者移植以種子、秧苗、塊莖、切片、苗木、根部、移植物等等形式的生長(zhǎng)植物。這些SPHs可以單獨(dú)或者結(jié)合均勻分散的肥料、農(nóng)業(yè)改性礦物質(zhì)等等促進(jìn)生長(zhǎng)的植物。本發(fā)明的SPHs還可以用于吸附、提取、分離和過濾目的。例如，SPHs可以用作干燥劑以從周圍環(huán)境中除去濕氣。本發(fā)明的SPHs可以用于從混合物中分離水，所述混合物含有例如，混合的水/油、水/醇、水/有機(jī)溶劑及類似物。本發(fā)明超多孔水凝膠的特性本發(fā)明的SPHs表現(xiàn)出數(shù)種改良的特性，包括，例如延長(zhǎng)的穩(wěn)定溶脹和在它們的溶脹狀態(tài)下的機(jī)械性能(例如，當(dāng)在非常惡劣的溶脹介質(zhì)中溶脹時(shí)，比如刺激的胃液)和結(jié)構(gòu)均勻性。本發(fā)明SPHs的平衡體積溶脹比例落入約8~約18的范圍內(nèi)(溶脹體積:未溶脹體積)。本發(fā)明的SPHs還可以承受更大的壓縮負(fù)載，例如ION或者更大的壓縮負(fù)載(例如，約10N約50N范圍內(nèi)的壓縮負(fù)載)。本發(fā)明的SPHs還在胃內(nèi)環(huán)境中發(fā)現(xiàn)的溶脹條件(即用胃液溶脹和通過胃施加的壓縮負(fù)載)下保持它們的機(jī)械完整性。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，SPH可以在小于約5.0的pH值下(更優(yōu)選在約3.0的pH值下，和最優(yōu)選在約1.0的pH值下)保持它的機(jī)械完整性至少大于一小時(shí)，和更優(yōu)選大于三小時(shí)。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，包括一種或者多種性質(zhì)-改性劑(比如如上所述的那些)的本發(fā)明的SPHs可以承受比未使用性質(zhì)-改性劑制備的SPHs高至少約5倍的壓縮負(fù)載，更優(yōu)選高至少約10倍，和最優(yōu)選高至少約20倍。在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明的SPHs顯示出約1jam-約5,000jum的平均孔徑。更優(yōu)選SPHs顯示出約10jum~約3,000jum的平均孔徑。SPH的孔徑?jīng)Q定性地影響SPH的性能。比如更高的反應(yīng)溫度、更高的反應(yīng)介質(zhì)水含量和更高的發(fā)泡組分濃度的條件導(dǎo)致具有更高溶脹的較高泡沫、更好的加工性能和在溶脹狀態(tài)下降低的機(jī)械性能。較矮的泡沫表現(xiàn)出較大的孔徑和在溶脹狀態(tài)下更強(qiáng)的剛性。本發(fā)明的方法可以制備非常易于加工的聚HEMA-基SPH產(chǎn)品，其可以利用高啟動(dòng)反應(yīng)溫度制備。所述SPH可以在它的溶脹形式下,皮加工成非常薄的水凝膠。利用高啟動(dòng)反應(yīng)溫度制備本發(fā)明的聚HEMASPH形成具有較小氣孔、在溶脹狀態(tài)下更大的柔韌性和吸收速率更快的非常均勻的多孔結(jié)構(gòu)，并且其可以輕易地得到純化。本發(fā)明的聚HEMASPH的表現(xiàn)類似于吸水的海綿和主要經(jīng)毛細(xì)管機(jī)制吸水。以下的非限制性實(shí)施例用于說明本發(fā)明。具體實(shí)施例方式實(shí)施例實(shí)施例l.超多孔水凝膠制造中的協(xié)調(diào)的發(fā)泡和凝膠化作用為了制備本發(fā)明的SPH,對(duì)發(fā)泡和聚合反應(yīng)進(jìn)行同時(shí)控制("協(xié)調(diào)")。在通過在SPH形成期間監(jiān)控時(shí)間/溫度曲線和注意成泡工藝的進(jìn)展實(shí)現(xiàn)。在一種實(shí)例中，基于含有甲基丙烯酸羥乙基酯(hema,2000mL)、聚乙二醇二丙烯酸酯(PEGDA,40juL)、丙烯酸(50|uL)、乙酸(40juL)、F127-10%(250juL)、四曱基亞乙基二胺(TMED-40%,65pL)、水(200juL)和過石克酸4妄(APS-10%，250juL)的制劑，獲得了示于圖1中所示的溫度/時(shí)間曲線。如表1和圖1中所指出的那樣，該曲線的溫度始于25°c。在約100秒的誘導(dǎo)期之后，反應(yīng)啟動(dòng)和在隨后的400秒時(shí)間內(nèi)平穩(wěn)地持續(xù)，溫度線性升高至約55。c。在此期間，觀察到反應(yīng)混合物的粘度略微升高。然后，反應(yīng)變得劇烈，在隨后的100秒時(shí)間內(nèi)，溫度更急劇地線性升高。在此期間，溶液迅速變成混濁的團(tuán)塊。利用該制劑制備的SPH表現(xiàn)出改良的強(qiáng)度和機(jī)械性能。<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>利用該曲線以在室溫下制備聚HEMASPH。在約2分鐘之后，將作為發(fā)泡劑的碳酸氫鈉(SBC)加入其中，隨后加入過硫酸銨(APS)。在粘度升高期間SBC分散繼續(xù)進(jìn)行。將SPH泡沫置于5wt。/。氯化鋁溶液中達(dá)約20分鐘。最終的SPH為非常強(qiáng)壯和均勻的泡沫，其在溶脹狀態(tài)下表現(xiàn)出改良的機(jī)械性能。圖3是顯示通過如上所述的方法(所不同的是SPH在6CTC的起始反應(yīng)溫度下制備的)制備的pHEMASPH的評(píng)價(jià)結(jié)果曲線圖。一旦形成之后，所述SPH利用ChatillorTCD-200數(shù)字機(jī)械試驗(yàn)器進(jìn)行測(cè)試。該SPH使用去離子水作為溶脹介質(zhì)在22-25。C的溫度下進(jìn)行溶脹。在機(jī)械試驗(yàn)之前，將SPH保持在溶脹介質(zhì)中至少4小時(shí)。SPH測(cè)試如下在室溫下，將圓柱形的脫水SPH樣品置入水中約4小時(shí)。使完全溶脹的凝膠經(jīng)受機(jī)械試-驗(yàn)。對(duì)溶脹凝膠的頂部、中部和底部進(jìn)行測(cè)試，證實(shí)其在壓縮下提供相同的機(jī)械性能。在合成期間，二氧化碳?xì)怏w向上移動(dòng)，同時(shí)凝膠化工藝?yán)^續(xù)進(jìn)行。通過避免在凝膠化期間凝膠的不同部分存在不同C02氣體濃度，非常均勻的SPH得到形成；在凝膠化期間，不同濃度的C02氣體在凝膠的不同部分的存在導(dǎo)致SPH表現(xiàn)出非均勻溶脹和機(jī)械性能，這些是要避免的。圖4是顯示通過如上所述的方法制備的pHEMASPH的評(píng)價(jià)結(jié)果的曲線圖。SPH的溶脹使用模擬胃液，在1.0的pH值中，在37。C下進(jìn)行0.5小時(shí)。該SPH在60。C的起始反應(yīng)溫度下制備。一旦形成之后，所述SPH利用ChatillonTCD-200數(shù)字積4成試馬全器進(jìn)行測(cè)試。SPH測(cè)試如下在37。C下，將圓柱形的脫水SPH樣品置入SGF中約0.5小時(shí)。對(duì)完全溶脹的凝膠進(jìn)行機(jī)械試驗(yàn)。對(duì)溶脹凝膠的頂部、中部和底部進(jìn)行測(cè)試，證實(shí)其在壓縮下提供相同的機(jī)械性能。圖5是顯示通過如上所述的方法制備的pHEMASPH的評(píng)價(jià)結(jié)果的曲線圖。SPH的溶脹使用模擬胃液，在1.0的pH值中，在37。C下進(jìn)行4小時(shí)。該SPH在60。C的起始反應(yīng)溫度下制備。一旦形成之后，所述SPH利用ChatillonTCD-200數(shù)字機(jī)械試驗(yàn)器進(jìn)行測(cè)試。SPH測(cè)試如下在37。C下，將圓柱形的脫水SPH樣品置入SGF中約4小時(shí)。對(duì)完全溶脹的凝膠進(jìn)行機(jī)械試驗(yàn)。對(duì)溶脹凝膠的頂部、中部和底部進(jìn)行測(cè)試，證實(shí)其在壓縮條件下提供相同和穩(wěn)定的機(jī)械性能。實(shí)施例2:超多孔水凝膠的低溫制備以下實(shí)施例中的所有反應(yīng)混合物組分以表2中所示的量4吏用。使用標(biāo)準(zhǔn)Pyrex玻璃管，在25。C下將HEMA、PEGDA、丙烯酸、乙酸、PluromcF127、四甲基亞乙基二胺(TMED)和去離子水混合在一起。2分鐘之后，將APS和固體SBC加入其中，繼續(xù)攪拌以均勻地分散發(fā)泡劑(SBC)和引發(fā)劑(APS)，直至泡沫開始形成為止。當(dāng)反應(yīng)完成時(shí)(約ll分鐘)，這可以通過溫度和泡沫高度保持恒定證實(shí)，將5wt%的氯化鋁溶液加入其中和該水凝膠通過摩〗察進(jìn)行平纟軒，乂人而達(dá)到它的溶脹狀態(tài)。泡沫高度為約3cm。形成的SPH非常堅(jiān)韌。在水合期間，由玻璃狀向橡膠狀的轉(zhuǎn)化非常急劇，然而總體而言，溶脹非常緩慢，導(dǎo)致形成非常耐用的水合SPH。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>實(shí)施例3超多孔水凝膠的高溫制備以下實(shí)施例中的所有反應(yīng)混合物組分以表2中所示的用量使用。使用標(biāo)準(zhǔn)Pyrex玻璃管，將HEMA、PEGDA、丙烯酸、乙酸、Pluromc⑧F127、四甲基亞乙基二胺(TMED)、去離子水、APS和SBC充分地混合。在混合之后，將玻璃管置入60。C的水浴中，和使用刮妒，繼續(xù)SBC分散，直至泡沫開始形成為止。將該管置于該浴中，直至泡沫硬化(set)(約4-5mm)為止。泡沫高度為約7cm。形成的SPH在5wt%氯化鋁溶液中處理30分鐘。在60。C下形成的SPHs在它們的溶脹狀態(tài)下比在25。C下形成的那些表現(xiàn)的更為塑性(緩慢的恢復(fù))行為，然而在25t:下形成的SPHs更為彈性(快速恢復(fù))。圖7說明了基于;r始SPH形成的溫度的聚HEMASPH強(qiáng)度的差異。所述聚HEMASPH在所述的25。C或者60°C的起始反應(yīng)溫度下制備，如所指出那樣。所述SPH利用ChatillonTCD-200數(shù)字機(jī)械試驗(yàn)器進(jìn)行測(cè)試。SPH使用去離子水作為溶脹介質(zhì)在22-25。C的溫度下進(jìn)行溶脹。將SPH保持在溶脹介質(zhì)中4小時(shí)。SPH測(cè)試如下在室溫下，將圓柱形的脫水SPH樣品置入水中約4小時(shí)。對(duì)完全溶脹的凝膠進(jìn)行機(jī)械試驗(yàn)。對(duì)溶脹凝膠的頂部、中部和底部進(jìn)行測(cè)試，證實(shí)其在壓縮條件下提供相同的機(jī)械性能。在較高溫度下合成的聚HEMASPH比在較低溫度下形成的聚HEMASPH更軟，變形至更大程度，但是仍然非常強(qiáng)壯。此外，在較高溫度下合成的聚HEMASPH具有更快的溶脹動(dòng)力學(xué)，這是非常合意的性能。圖8說明了基于開始SPH形成的溫度的聚HEMASPH強(qiáng)度的差異。該聚HEMASPH暴露于與圖7中聚HEMASPH相同的反應(yīng)條件，所不同的是其在模擬胃液中，在1.0的pH值下，在37。C下溶脹4小時(shí)。在較高溫度下合成的聚HEMASPH更軟，變形更大，但是仍然非常強(qiáng)壯。發(fā)現(xiàn)在不同溫度下合成的凝膠的機(jī)械性能在SGF和去離子水二者中都非常穩(wěn)定(參見圖7)。聚HEMASPH的性能取決于開始反應(yīng)溫度、反應(yīng)混合物的水含量和制劑內(nèi)的助泡劑(例如，乙酸)濃度。溫度越高、水含量越高和酸濃度越高導(dǎo)致泡沫越高、孔徑越小、柔韌性更大、加工性能更好和溶脹性能更好(參見圖7-8)。圖3和7說明了在高溫下制備的聚HEMASPHs的機(jī)械強(qiáng)度與pH無(wú)關(guān)。圖4、5和10表明，當(dāng)保持在低pH溶脹介質(zhì)中4小時(shí)和0.5小時(shí)時(shí)，聚HEMASPHs表現(xiàn)相同的機(jī)械性能。這表明本發(fā)明的聚HEMASPHs在它們的酸-溶脹狀態(tài)下就它們的物理和機(jī)械性能而言非常穩(wěn)定。圖10~13說明了本發(fā)明SPHs的另外的優(yōu)良性能。特別指出，圖n說明了本發(fā)明的SPHs在醇存在下的溶脹能力，該性能在其它水凝膠中通常并未顯示和可能在藥物遞送中具有有用的潛在應(yīng)用。對(duì)于含有60%醇的水/醇溶液發(fā)現(xiàn)了最大醇吸收。此外，圖12表明，HEMA-基SPHs可以承受不同范圍內(nèi)的施加到溶脹凝膠上的動(dòng)態(tài)壓縮負(fù)載。僅僅非常堅(jiān)硬的超多孔水凝膠可以承受延長(zhǎng)時(shí)間期間的0.1-30N壓縮循環(huán)，如通過在此公開的方法生產(chǎn)的聚HEMASPHs所表明。圖13是表明圖12的負(fù)載數(shù)據(jù)隨時(shí)間作圖的曲線圖。圖14是各種負(fù)載對(duì)聚HEMASPHs隨時(shí)間延長(zhǎng)的影響的曲線圖。實(shí)施例4通過控制加入發(fā)泡劑形成超多孔水凝膠制備單體(例如，HEMA)、共聚單體(如果使用，例如HEA和丙烯酸)、交聯(lián)劑(例如，PEGDA)和泡沫穩(wěn)定劑(例如，F(xiàn)127)的分離的水溶液，并且在非常溫和的混合條件下將其與助泡劑(例如，乙酸)和另外的水合并。將分離的引發(fā)劑溶液(還原劑和氧化劑的溶液，例如分別為TMED和APS)分別加入其中并且使其充分分散(大約10~15秒)。此后不久(大約20秒)，反應(yīng)混合物變成均勻，將發(fā)泡劑(例如，SBC)加入其中并且使其均勻分散。所有加入通常都在室溫下(約20-25。C)和環(huán)境大氣條件下進(jìn)行。發(fā)泡劑的溶解將反應(yīng)介質(zhì)的pH值升高至使得引發(fā)劑更快分解的水平。當(dāng)形成的引發(fā)劑自由基達(dá)到某一水平時(shí)，聚合反應(yīng)迅速進(jìn)行和反應(yīng)混合物隨時(shí)間變得粘稠。發(fā)泡劑的溶解還促進(jìn)了它與助泡劑的相互作用，從而形成鼓泡(blowing)過程所需的氣體。這兩個(gè)過程都以能夠控制發(fā)泡和聚合反應(yīng)的方式進(jìn)行。如圖2所示，t=0是發(fā)泡劑加入的時(shí)間，圖中的(□)符號(hào)表示發(fā)泡的程度，和符號(hào)(△)表示反應(yīng)期間的溫度升高。在該過程的階段I時(shí)，約80%的泡沫形成，聚合/凝膠化過程基本上沒有開始，這由反應(yīng)混合物溫度沒有顯著升高表明。在階段II時(shí)，剩余的發(fā)泡過程進(jìn)行，同時(shí)反應(yīng)溫度開始升高(約5°C~約l(TC)。階段I和II的泡沫稠度分別為流體和軟固體。超過該點(diǎn)(階段ni)之后沒有泡沫產(chǎn)生，聚合反應(yīng)進(jìn)行和在反應(yīng)溫度得到最大化時(shí)泡沫轉(zhuǎn)化為固態(tài)的彈性橡膠。在聚合過程期間，存在由液體至低粘性油至高粘性油和最終至固態(tài)的彈性橡膠的漸進(jìn)式變化。聚合反應(yīng)通常在加入發(fā)泡劑后約IO分鐘時(shí)完成。如果SPH具有非常均勻的多孔結(jié)構(gòu)，正如我們所實(shí)現(xiàn)的，那么高或者非常高的機(jī)械性能可以由SPHs在它們的完全溶脹狀態(tài)實(shí)現(xiàn)。如果SPH具有弱點(diǎn)，比如大的孔、不同大小的孔或者不同孔隙度面積(非多孔對(duì)多孔)，那么溶脹的SPH在靜態(tài)和動(dòng)態(tài)機(jī)械負(fù)載(壓縮、拉伸、彎曲、扭曲)下會(huì)迅速失效。發(fā)泡之前的早期凝膠化作用導(dǎo)致缺少顯著孔隙度的水凝膠產(chǎn)品形成，而不是富于孔隙度的超多孔水凝膠。另一方面，凝膠化作用之前的早期廣泛發(fā)泡導(dǎo)致多種孔結(jié)構(gòu)和尺寸。其中將發(fā)泡劑加入到反應(yīng)混合物中的方法中，它與反應(yīng)混合物的混合、反應(yīng)溫度和稀釋劑、助泡劑和/或泡沫穩(wěn)定劑的量是實(shí)現(xiàn)協(xié)調(diào)發(fā)泡和凝膠化反應(yīng)的至關(guān)重要的因素。實(shí)施例5:改性的聚HEMA-基超多孔水凝膠生產(chǎn)了數(shù)種可用于胃滯留和基于單體曱基丙烯酸2-羥乙基酯的SPHs。聚HEMASPHs是強(qiáng)壯的，表明具有抵抗患者胃產(chǎn)生的收縮的能力，并且表現(xiàn)出優(yōu)異的溶脹性能，包括快速的溶脹速率和吸收大體積流體的能力。對(duì)于口服藥物遞送的目的，需要將SPHs封裝在可口服給藥的膠嚢(明膠，例如HPMC)中。聚HEMASPHs的封裝需要進(jìn)一步的增塑步驟，該步驟包括使用夕卜/內(nèi)增塑劑以及濕氣。利用外增塑劑的一般實(shí)踐是將最終純化和干燥的SPH浸泡在塑化劑溶液中。通過該方法，增塑劑分子將被合并入聚合物鏈之間和促使它們更好地移動(dòng)，這導(dǎo)致其柔韌性更好。利用內(nèi)增塑化作用，具有非常低玻璃態(tài)轉(zhuǎn)化溫度的單體(比如丙烯酸乙酯、丙烯酸乙基甲基酯、丙烯酸丁酯；和類似物)將被合并入高玻璃化轉(zhuǎn)化單體(比如HEMA)的結(jié)構(gòu)中。按照這種方式，和取決于單體組成，低/高玻璃化轉(zhuǎn)化單體的柔韌性共聚物將得到形成，與外增塑化相比其具有某些優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)。實(shí)施例6:使用HEA作為內(nèi)增塑劑的HEMA-基超多孔水凝膠的制備以下實(shí)施例中的所有反應(yīng)混合物組分均以表3中所示的用量使用(體積以wL給出，和重量以mg給出)。使用標(biāo)準(zhǔn)Pyrex玻璃管，將HEMA和HEA的單體與PEGDA、丙烯酸、乙酸、PluronicF127、去離子水、四甲基亞乙基二胺(TMED)、APS和SBC合并，并且進(jìn)行充分混合。在混合之后，將玻璃管置入70。C的水浴中，使用刮4產(chǎn)，繼續(xù)SBC分散，直至反應(yīng)混合物開始形成泡沫為止。為了使HEMA-基SPH的溶脹和機(jī)械性能最優(yōu)化，HEA濃度在HEA/HEMA比例為0-50v/v%的范圍內(nèi)變化。根據(jù)該實(shí)施例中生產(chǎn)的水凝膠，當(dāng)HEA/HEMA比例為約25v/v%或者更低時(shí)(例如，F(xiàn)-l、F-2和F-3)，用作口服藥物遞送載體的超多孔水凝膠的最佳性能得到實(shí)現(xiàn)。同基于純HEMA的對(duì)照相比，增加合并入SPH中的HEA的量，生產(chǎn)出表現(xiàn)更高溶脹、更大柔韌性和吸收更快但是機(jī)械性能更低的SPHs。利用至少80%HEMA和20%HEA制備的SPHs表現(xiàn)出最佳性能。圖6說明了壓縮條件下的聚HEMA/HEASPH的均勻性。聚HEMA/HEASPH的溶脹使用模擬胃液，在1.0的pH值中，在37。C下進(jìn)行4小時(shí)。聚HEMA/HEASPH在60。C的起始反應(yīng)溫度下制備。一旦形成之后，所述SPH利用ChatillonTCD-200數(shù)字機(jī)械試驗(yàn)器進(jìn)行測(cè)試。SPH測(cè)試如下在37。C下，將圓柱形的脫水SPH樣品置入SGF中約4小時(shí)。對(duì)完全溶脹的凝膠進(jìn)行才幾械試-驗(yàn)。對(duì)溶脹凝月交的頂部、中部和底部進(jìn)行測(cè)試，證實(shí)其在壓縮條件下提供相同和穩(wěn)定的機(jī)械性能。圖9說明了本發(fā)明的HEMA-基SPH和聚HEMA/HEASPH(降低的HEA濃度)的不同機(jī)械性能。如圖所示，這兩種SPHs在1.0的pH值(沖莫擬胃液)中滯留4小時(shí)之后表現(xiàn)出類似的優(yōu)異機(jī)械性能。聚HEMA變形輕微小于聚HEMA/HEA。具有不同積4戒性能的寬范圍SPHs可以利用混合的HEMA和HEA單體制備。雖然HEMA是導(dǎo)致SPH的改良的高機(jī)械性能的原因，但是HEA提供更好的溶脹性能，包括溶脹速率和溶脹能力的增加。如果將HEMA單體部分替換為作為共聚單體的HEA,可以得到柔韌性類型的SPH，不會(huì)影響機(jī)械性能。高溫度、高水含量和高HEA濃度都導(dǎo)致其在干燥和水-溶脹狀態(tài)下更大的柔韌性。升高HEA濃度在損害其機(jī)械性能的情況下形成具有優(yōu)異溶脹性能的SPH。優(yōu)選HEA濃度可以在HEA/HEMA比例為0-50v/v%的范圍內(nèi)變^0最優(yōu)選濃度為HEA/HEMA為約25v/v%的比例或者更低。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，HEA與HEMA的比例為20v/v%。表3:使用HEA作為共聚單體的柔韌性HEMA-基SPHs的實(shí)施例<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>實(shí)施例7:使用聚(乙二醇)作為外增塑劑的HEMA-基超多孔水凝膠的制備將不同的干燥SPH樣品置入10%PEG-600、10%PEG-1450、10%PEG-4000以及不同等級(jí)的混合物；5%PEG-600/5%PEG-1450和5%PEG-1450/5%PEG-4000的溫暖溶液中。為了進(jìn)行對(duì)比，將樣品還置入水和10%甘油溶液中。將樣品置于溶液中幾天時(shí)間以吸收增塑劑。在干燥之后，對(duì)樣品進(jìn)行人工測(cè)試，以發(fā)現(xiàn)最佳運(yùn)行增塑劑與最高平均分子量的組合以避免被濾掉為目標(biāo)。發(fā)現(xiàn)較低分子量的PEGs是非常有效的。然而，最終經(jīng)膠囊給藥人類的劑型需要疏水包衣以防止增塑劑與膠嚢相互作用。實(shí)施例8:使用濕氣作為操作助劑的HEMA-基超多孔水凝膠的制備將含有不同用量鋁的pHEMA-AAc/AP+的樣品置于95%濕度和40°C的烘箱中。短時(shí)(約l小時(shí))之后，將它們?nèi)〕龊腿斯y(cè)試其硬度。將它們重新置于烘箱中和培養(yǎng)過夜。再次將它們?nèi)〕龊腿斯y(cè)試其硬度。最后，將pHEMA-AAc/Al3+SPHs置于環(huán)境條件下幾天和再次人工測(cè)試其硬度。置于潮濕烘箱中的樣品迅速變軟。在置入烘箱中一小時(shí)時(shí)間內(nèi)它們被軟化和后來(lái)從烘箱中取出時(shí)仍然柔軟。濕氣吸收過程可以通過將可濕氣吸收材料合并入SPH結(jié)構(gòu)中得到催化。這些材料包括，例如硅膠、超級(jí)崩解劑和超級(jí)吸水劑。聚HEMASPHs可以在環(huán)境的相對(duì)濕度和溫度有利于SPH增塑作用發(fā)生的條件下進(jìn)行封裝。才艮據(jù)上述描述，顯然可以對(duì)在此所述的本發(fā)明進(jìn)4亍改變和改進(jìn)，從而使其適于各種應(yīng)用和條件。所述實(shí)施方案同樣在以下權(quán)利要求書的范圍內(nèi)。在本說明書中提及的所有專利、專利申請(qǐng)公開文本和其它出版物都以如同各個(gè)獨(dú)立出版物或?qū)＠暾?qǐng)被具體和分別指出引入本文作為參考的相同程度被S1入本文作為參考。權(quán)利要求1.一種制備超多孔水凝膠的方法，所述方法包含以下步驟a)制備含有烯屬-不飽和單體甲基丙烯酸羥乙酯(HEMA)、至少一種交聯(lián)劑，和至少一種含有離子-可配位位置的性質(zhì)-改性劑的混合物，其中所述HEMA以大于80wt％的量存在于所述混合物中；和b)通過使所述混合物與至少一種聚合劑接觸，使得所述混合物發(fā)生聚合反應(yīng)，從而形成所述水凝膠。2.權(quán)利要求l的方法，其中所述性質(zhì)-改性劑具有包含選自H+、Na+、K+、NH4+、Ca2+、Mg2+、Ba2+、Cu2+、Zn2+、Mn2+、Fe2+、Fe3+、Cr3+、Al"和Ce"的離子的離子-可配位位置。3.權(quán)利要求1的方法，進(jìn)一步包含c)使所述水凝膠與一種或者多種選自H+、Na+、K+、NH4+、Ca2+、Mg2+、Ba2+、Cn2+、Zn2+、Mn2+、Fe2+、Fe3+、Cr3+、A產(chǎn)或者Ce籽的離子在平衡條件下反應(yīng)。4.權(quán)利要求l的方法，其中步驟a)的混合物進(jìn)一步包括一種或者多種稀釋劑、發(fā)泡劑、助泡劑和泡沫穩(wěn)定劑。5.權(quán)利要求1的方法，其中所述聚合劑包含熱引發(fā)劑或者產(chǎn)生氧化還原反應(yīng)的^式劑。6.權(quán)利要求4的方法，其中所述發(fā)泡劑通過與酸發(fā)生化學(xué)反應(yīng)或者通過分解和在所述分解期間釋放氣體促進(jìn)發(fā)泡。7.權(quán)利要求1的方法，其中(i)步驟a)的混合物進(jìn)一步包含發(fā)泡劑和助泡劑，其中在將所述發(fā)泡劑加入到混合物中之后，發(fā)泡劑在515秒內(nèi)與助泡劑反應(yīng)；或者(ii)步驟a)的混合物進(jìn)一步包含一種或者多種烯屬-不飽和共聚單體，其以小于20wt。/。的量存在于所述混合物中。8.權(quán)利要求7的方法，其中所述烯屬-不飽和共聚單體為丙烯酸(AAc)及其鹽、丙烯酸的d—6烷基酯及其鹽、曱基丙烯酸及其鹽、甲基丙烯酸的d—6烷基酯、丙烯酰胺(AAm)、丙烯酸的Cw烷基酰胺、丙烯酸的<32-12二烷基酰胺、N-異丙基丙烯酰胺(NIPAM)、甲基丙烯酰胺、甲基丙烯酸的Cw烷基酰胺、曱基丙烯酸的Cw2二烷基酰胺、N-環(huán)丙基曱基丙烯酰胺、N,N-丙烯酸二甲氨基乙酯、丙烯腈、丙烯酸(2-羥乙基)酯(HEA)、丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸異癸酯、曱基丙烯酸甲酯、曱基丙烯酸丁酯、曱基丙烯酸月桂基酯、甲基丙烯酸十八烷基酯、丙烯酸(2-羥丙基)酯、甲基丙烯酸(2-羥丙基)酯(HPMA)、丁二醇單丙烯酸酯、衣康酸、N-乙烯基吡咯烷酮(VP)、丙烯酸N,N-二甲氨基乙酯、氯化二烯丙基二甲基銨(DADMAC)、氯化2-(曱基丙烯酰氧基)乙基三曱基銨、2-丙烯酰氨基-2-曱基-l-丙磺酸(AMPS)、3-磺基丙基丙烯酸鉀(SPAK)、3-磺基丙基曱基丙烯酸鉀(SPMAK)或者硫酸2-(丙烯酰氧基乙基)三甲基銨曱基酯(ATMS)。9.權(quán)利要求7的方法，其中所述混合物包含丙烯酸和HEA作為共聚單體。10.權(quán)利要求l的方法，其中所述交聯(lián)劑為N,N，-亞曱基二丙烯酰胺(BIS)、N,N，-亞乙基二丙烯酰胺(EBA)、聚乙二醇二丙烯酸酯(PEGDA)、聚乙二醇二曱基丙烯酸酯(PEGDMA)、乙二醇二環(huán)氧甘油醚、烷氧基化的環(huán)己烷二甲醇二丙烯酸酯、二季戊四醇五丙烯酸酯、乙氧基化的(9)三羥曱基丙烷三丙烯酸酯、乙氧基化的(15)三羥曱基丙烷三丙烯酸酯、甲氧基聚乙二醇(550)單甲基丙烯酸酯、乙氧基化的曱基丙烯酸羥乙酯、曱氧基聚乙二醇(350)曱基丙烯酸酯、曱基丙烯酸縮水甘油酯、聚酰氨基胺表氯醇樹脂、三羥曱基丙烷三丙烯酸酯(TMPTA)、哌。秦二丙烯酰胺、戊二醛或者表氯醇。11.權(quán)利要求4的方法，其中所述稀釋劑為去離子水(DI)、乙醇、異丙醇(IPA)或者在水中的與水可混溶的有機(jī)溶劑。12.權(quán)利要求4的方法，其中所述助泡劑為選自丙烯酸、檸檬酸、乙酸、氫氯酸、磷酸、碳酸、硼酸、硫酸、對(duì)甲苯磺酸、硝酸、氫溴酸和氯酸的有才幾或者無(wú)^L酸。13.權(quán)利要求4的方法，其中所述發(fā)泡劑為碳酸鹽、碳酸氫鹽或者其鹽或者偶氮化合物。14.權(quán)利要求3的方法，其中所述混合物包含選自一價(jià)、二價(jià)和三價(jià)離子鹽的螯合劑。15.權(quán)利要求14的方法，其中所述螯合劑選自氯化鉀、氯化鈣和氯化鋁。16.權(quán)利要求l的方法，其中性質(zhì)-改性劑選自單體、聚合物或者多盼酉己^立劑。17.權(quán)利要求16的方法，其中單體為丙烯酸。18.權(quán)利要求16的方法，其中聚合物包含一種或者多種下列物質(zhì)(a)多糖，其選自藻酸鹽及其衍生物、殼多糖、殼聚糖及其衍生物、纖維素及其衍生物、淀粉及其衍生物、環(huán)糊精、右旋糖酐及其衍生物、樹月交、木質(zhì)素、果月交、皂角苷、脫氧核醣核酸和核醣核酸；(b)聚合物、多肽或者蛋白質(zhì)，其選自白蛋白、牛血清白蛋白、酪蛋白、膠原蛋白、凝血因子、明膠及其衍生物、麥醇溶蛋白、甘氨酸鈉碳酸鹽、細(xì)菌細(xì)胞膜酶和聚(氨基酸)；或者(c)由一種或者多種選自丙烯醛鉀、(甲基)丙烯酰胺類化合物、(曱基)丙烯酸及其鹽、(甲基)丙烯酸酯類化合物、丙烯腈、乙烯、乙二醇、亞乙基亞胺、環(huán)氧乙烷、苯乙烯石黃酸鹽、乙酸乙烯酯、乙烯醇、氯乙烯和乙烯基吡咯烷酮的單體組成的均聚物或者共聚物。19.權(quán)利要求18的方法，其中聚(氨基酸)選自聚脯氨酸、聚(L-精氨酸)、聚(L-賴氨酸)、聚肌氨酸、聚(L-羥基脯氨酸)、聚(谷氨酸)、聚(S-羧曱基-L-半胱氨酸)和聚(天冬氨酸)。20.權(quán)利要求16的方法，其中多酚配位劑選自沒食子丹寧類、鞣花丹寧類、tamgallotannms、咖啡丹寧類、原花色素類、兒茶素、表兒茶素、綠原酸和熊果苷。21.權(quán)利要求l的方法，其中性質(zhì)-改性劑包含一種或者多種下列物質(zhì)(a)天然或者合成聚電解質(zhì)、具有網(wǎng)絡(luò)中性電荷和分子量在400Da~40kDa范圍內(nèi)的親水性聚合物，或者具有能夠與離子形成配合物的反應(yīng)基團(tuán)的分子；(b)羧曱基纖維素、藻酸鹽、淀粉羥乙酸鹽、羧曱基淀粉、右旋糖酐、果酸鹽、黃原膠、角叉菜膠、gellan、透明質(zhì)酸和果膠酯酸或者其鹽，其中鹽包含選自.Na+、K+、NH4+、Ca2+、Mg2+、Ba2+、Cu2+、Zn2+和Mn2+的抗衡離子；或者(c)聚(丙烯酸)或者其鹽、聚(甲基丙烯酸)或者其鹽、聚丙烯酰胺、聚(苯乙歸磺酸鹽)、聚(天冬氨酸)、聚賴氨酸、CARBOPOL或者超支鏈淀粉。22.權(quán)利要求30的方法，其中所述反應(yīng)基團(tuán)為能夠與鈣、鐵或者鋁離子配合的羧基。23.權(quán)利要求3的方法，其中在步驟(c)之后，所述水凝膠可以進(jìn)一步用一種或者多種選自H+、Na+、K+、NH4+、Ca2+、Mg2+、Ba2+、Cu2+、Zn2+、Mn2+、Fe2+、Fe3+、Cr3+、八13+和Ce壯的離子在平衡條件下處理。24.權(quán)利要求3的方法，其中所述混合物的溫度保持在下列之間(i)在步驟(c)期間保持在20。C~80°C;(11)在步驟(c)期間保持在20。C~60°C;或者(ill)在步驟(c)期間保持在20。C~40°C。25.權(quán)利要求1的方法，其中所述聚合反應(yīng)在以下范圍的溫度下發(fā)生(i)20°C~100°C;(ii)55°C~75°C;或者(in)30。C~60°C。26.權(quán)利要求4的方法，其中所述發(fā)泡劑以固體團(tuán)塊形式加入；溶于含水或者有機(jī)/含水溶劑系統(tǒng)中；分散在有機(jī)溶劑中；用有機(jī)化合物涂覆從而使得所述發(fā)泡劑在水中的溶解被延遲；進(jìn)行封裝從而使得所述發(fā)泡劑在水中的溶解被延遲；或者分散在參與超多孔水凝膠聚合反應(yīng)的單體中。27.權(quán)利要求l的方法，其中所述聚合反應(yīng)包含使所述混合物基本上在所述水凝膠凝膠化的同時(shí)經(jīng)受發(fā)泡條件。28.權(quán)利要求l的方法，其中對(duì)所述水凝膠進(jìn)行脫水。29.權(quán)利要求28的方法，其中通過冷凍干燥對(duì)所述水凝膠進(jìn)行脫水。30.權(quán)利要求28的方法，其中在脫水之后，對(duì)所述水凝膠進(jìn)行封裝。31.權(quán)利要求28的方法，其中在脫水之后，使所述水凝膠與增塑劑、濕氣或者二者接觸，從而形成增塑的水凝膠。32.權(quán)利要求31的方法，其中增塑如下進(jìn)行(i)在大于40。C的溫度下；或者在大于60%相對(duì)濕度的濕度下。33.權(quán)利要求31的方法，其中所述增塑的水凝膠被封裝在包含明膠或者羥丙基曱基纖維素的可口服給藥的膠嚢中。34.權(quán)利要求33的方法，其中所述可口服給藥的膠嚢含有將增塑的水凝膠與膠嚢分離的預(yù)防層。35.權(quán)利要求34的方法，其中涂層劑在封裝之前被施加到水凝膠上。36.權(quán)利要求31的方法，其中所述水凝膠進(jìn)一步包含催化水凝膠增塑的快速濕氣-吸收試劑。37.權(quán)利要求36的方法，其中增塑如下進(jìn)行(i)在大于4(TC的溫度下；或者(ii)在大于60%相對(duì)濕度的濕度下。38.超多孔水凝膠，其通過權(quán)利要求1的方法制備。39.權(quán)利要求38的水凝膠，其中所述水凝膠的特征如下(i)抗2-50N的壓縮負(fù)載；(ii)具有比缺少所述性質(zhì)-改性劑的超多孔水凝膠的抗壓強(qiáng)度高5倍的相關(guān)抗壓強(qiáng)度；(iii)當(dāng)處于其流體-溶脹狀態(tài)時(shí)，能夠在小于5.0的pH值下保持它的機(jī)械完整性大于1小時(shí)；(iv)當(dāng)處于它的流體-溶脹狀態(tài)時(shí)，在水凝膠的斷裂點(diǎn)具有1.0kPa500kPa的抗壓強(qiáng)度；(v)當(dāng)處于其干燥狀態(tài)時(shí)，具有l(wèi)jum-5000^im范圍內(nèi)的平均孔徑；和(vi)具有8~18范圍內(nèi)的平衡體積溶脹比例。40.權(quán)利要求39的水凝膠，其中當(dāng)處于其流體-溶脹狀態(tài)時(shí)，所述水凝膠能夠在小于1.0的pH值下保持它的機(jī)械完整性大于1小時(shí)。41.權(quán)利要求39的水凝膠，其中當(dāng)處于其流體-溶脹狀態(tài)時(shí)，所述水凝膠能夠在小于5.0的pH值下保持它的機(jī)械完整性大于3小時(shí)。42.—種為固體劑型的藥物組合物，其包含藥理學(xué)有效劑量的生物活性劑和通過權(quán)利要求1的方法制備的超多孔水凝膠。43.權(quán)利要求42的藥物組合物，其中所述生物活性劑為藥物、營(yíng)養(yǎng)增補(bǔ)劑、維生素或者肥料。44.權(quán)利要求42的藥物組合物，其中所述固體劑型包含片劑、膠嚢、顆粒、蠟、油、粒劑、膜劑、片材、纖維、桿或者管。45.—種通過胃滯留來(lái)延長(zhǎng)藥物試劑滯留的方法，該方法包含給藥患者含有所述藥物試劑的通過權(quán)利要求1的方法制備的超多孔水凝膠，其中所述水凝膠在進(jìn)入患者的胃時(shí)溶脹和延長(zhǎng)所述試劑的釋放至少一小時(shí)。46.權(quán)利要求45的方法，其中所述藥物試劑為藥物、營(yíng)養(yǎng)增補(bǔ)劑或者維生素。全文摘要本發(fā)明的特征在于改性的超多孔水凝膠(SPHs)和它們的形成方法。本發(fā)明的SPHs通過仔細(xì)地選擇疏水/親水反應(yīng)活性成分和通過協(xié)調(diào)發(fā)泡和聚合反應(yīng)進(jìn)行制備，這導(dǎo)致形成時(shí)SPHs具有均勻的結(jié)構(gòu)和有利的物理和機(jī)械性能，包括溶脹、強(qiáng)度、堅(jiān)固性和回彈性。當(dāng)用于非常惡劣的溶脹環(huán)境中時(shí)，本發(fā)明的SPHs特別地用于延長(zhǎng)時(shí)間期間，比如胃中胃液的低pH環(huán)境。文檔編號(hào)C08F289/00GK101588790SQ200780033106公開日2009年11月25日申請(qǐng)日期2007年7月6日優(yōu)先權(quán)日2006年7月6日發(fā)明者H·奧米迪安,J·古鐵雷斯-羅卡申請(qǐng)人:艾博特呼吸有限責(zé)任公司