專利名稱：載藥用聚外消旋乳酸的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于載藥用材料的制備領(lǐng)域，特別涉及一種載藥用聚外消旋乳酸的 合成方法。
背景技術(shù)：
聚乳酸(PLA)可以通過間接法或直接法合成。間接法也稱為二步法，指 的是以丙交酯為原料進(jìn)行開環(huán)聚合反應(yīng)，即乳酸首先經(jīng)過脫水、縮聚和高溫?zé)?降解得到丙交酯，丙交酯經(jīng)過多次重結(jié)晶純化后，在一定催化體系下開環(huán)聚合 成聚乳酸。間接法是目前工業(yè)生產(chǎn)聚乳酸的主要工藝，可以采用本體或溶液聚 合，可獲得分子量在IO萬以上的高分子量聚乳酸。但間接法工藝路線冗長， 其中的高純度丙交酯制備工藝中涉及真空精餾和多次重結(jié)晶提純，使得丙交酯 的收率低，溶劑耗量大，因而導(dǎo)致生產(chǎn)成本高，設(shè)備投資大，限制了聚乳酸的 大規(guī)模應(yīng)用。而直接法即以乳酸為原料進(jìn)行縮合聚合反應(yīng)。直接縮聚反應(yīng)是一 個(gè)平衡反應(yīng)，因此，在聚合反應(yīng)后期，微量水份的排除以及控制解聚都很困難， 這往往限制了最終可用的PLA的相對(duì)分子質(zhì)量。由于直接縮合法合成出的聚 乳酸分子量較低，作為強(qiáng)度材料以前未曾引起人們的重視。隨著聚乳酸作為醫(yī) 用高分子材料的廣泛應(yīng)用，特別是在藥物緩釋、控釋方面的研究的深入，發(fā)現(xiàn) 作為藥物輸送載體的可降解聚合物并不需要太高的分子量，分子量在5000以 上就可用于藥物輸送與緩、控釋載體。對(duì)于聚乳酸而言，則期望獲得較低分子 量聚乳酸作為藥物載體，使其在體內(nèi)迅速降解，因此，聚乳酸常被用作一些半 衰期短、穩(wěn)定性差、易降解及毒副作用大的藥物控釋載體，不僅有效地增加了 給藥途徑，減少給藥次數(shù)和給藥量，提高藥物利用度，而且減少了藥物對(duì)肝、 腎等的副作用。國內(nèi)外關(guān)于直接法合成聚乳酸的研究多采用左消旋乳酸(L-LA)作為原 料，在不添加催化劑或添加少量催化劑的條件下，通過溶液聚合或熔融縮聚， 可得到分子量為數(shù)千至十萬的聚乳酸。但L-LA價(jià)格較高，且所合成的聚左旋乳酸(PLLA)具有一定的結(jié)晶性，降解速度較慢。如能以價(jià)格低廉很多的外消旋乳酸(D， L-LA)為原判.，直接合成聚外消旋乳酸(PDLLA)，則可顯著 降低聚乳酸的成本，且由于PDLLA為無定形態(tài)，降解速率較PLLA要快，有利于聚乳酸在人體內(nèi)的降解和吸收。目前，國內(nèi)外己經(jīng)有以溶液聚合法用外消旋乳酸(D， L-LA)直接合成 PDLLA的報(bào)道，以二芐醚為共沸劑時(shí)重均分子量不超過3500，使用二苯醚時(shí) 重均分子量可以接近40000。與乳酸先環(huán)化合成為丙交酯、再由丙交酯開環(huán)聚 合的間接法相比，直接溶液聚合法工藝簡(jiǎn)單，化學(xué)原料及試劑使用量少，具有 一定的優(yōu)勢(shì)。但是，高沸點(diǎn)共沸溶劑的引入，使得最后難以從聚乳酸中徹底脫 除二苯醚等殘留溶劑，既增加了工藝控制的難度，又不利于產(chǎn)品的純化，使得 到的聚合物價(jià)格昂貴，且往往由于具有殘留溶劑的難聞氣味而影響PDLLA的 應(yīng)用，尤其是在醫(yī)學(xué)和藥用領(lǐng)域的應(yīng)用。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種載藥用聚外消旋乳酸的 合成方法，該方法的合成工藝簡(jiǎn)單、產(chǎn)物收率較高，所制得的載藥用聚外消旋 乳酸分子量合適且穩(wěn)定可控，可用作藥物輸送載體。本發(fā)明的目的通過下述技術(shù)方案實(shí)現(xiàn) 一種載藥用聚外消旋乳酸的合成方法，包括如下步驟首先按外消旋乳酸催化劑有機(jī)溶劑極性溶劑的重量 比為100: 0.1 2.0: 100 500: 200 1000的配比備料;然后將外消旋乳酸與催化劑混合均勻，升溫至140 190°C，在140 190。C、 0.1 10kPa下熔融聚 合4 24小時(shí)，待產(chǎn)物冷卻后，加入有機(jī)溶劑溶解，然后加入極性溶劑沉淀， 沉淀產(chǎn)物過濾后所得濾餅用極性溶劑洗滌后干燥即得到所述的載藥用聚外消 旋乳酸；所述有機(jī)溶劑為三氯甲垸或丙酮或四氫呋喃；所述極性溶劑為甲醇、 乙醇或水。所述催化劑為錫類化合物中的一種或一種以上的混合物、鋅類化合物中 的一種或一種以上的混合物或錫類化合物與鋅類化合物的混合物，如錫粉、氧 化亞錫、氯化錫、氯化亞錫、硫酸亞錫、辛酸亞錫、草酸亞錫、三氧化二錫、 氧化鋅、氯化鋅、硫酸鋅、硬脂酸鋅中的一種或一種以上的混合物。由于市售外消旋乳酸水溶液含有10 15。％的游離水分和其他雜質(zhì)如糖類、乳酸自聚體等，直接聚合將得不到有價(jià)值的產(chǎn)物，且產(chǎn)物中的雜質(zhì)較多， 因此聚合前需進(jìn)行提純處理。本發(fā)明的外消旋乳酸可由價(jià)格低廉的市售外消旋 乳酸水溶液經(jīng)過如下提純處理得到將外消旋乳酸(D， L-LA)水溶液在真空度為0.1 10kPa，溫度為60 90"C條件下，減壓蒸餾1 5h，得到預(yù)除水外消 旋乳酸，然后將預(yù)除水外消旋乳酸快速升溫至140 190°C，在0.1 10kPa下 減壓蒸餾，收集餾分，即得到所需的外消旋乳酸。為使外消旋乳酸在熔融聚合的初期過程中不至于過多地被蒸餾出來，應(yīng)采 用逐步升溫的方法在1 6小時(shí)內(nèi)從室溫逐步升溫至140 190°C，并在溫度 達(dá)到125°C時(shí)減壓至0.1 10kPa。優(yōu)選過濾為減壓抽濾。所述的干燥為真空干燥或常溫自然晾干或低于60°C的熱空氣干燥。 由上述方法所制得的載藥用聚外消旋乳酸重均分子量在4000 30000之 間，分子量分布指數(shù)為1.2 5.5。本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有如下突出的優(yōu)點(diǎn)及有益效果(1) 本發(fā)明可采用價(jià)格低廉的市售外消旋乳酸水溶液作為原料，可大大 降低聚乳酸的合成成本；(2) 本發(fā)明對(duì)市售外消旋乳酸水溶液進(jìn)行預(yù)除水處理和減壓精餾處理， 有效去除了市售外消旋乳酸水溶液中所含的游離水分和不利于提高聚合度的 少量雜質(zhì)，使得后續(xù)的聚合過程穩(wěn)定可控；(3) 本發(fā)明采用無毒或低毒的錫類化合物或鋅類化合物作為催化劑，通 過熔融縮聚的方法進(jìn)行合成，其合成工藝簡(jiǎn)單、產(chǎn)率較高(60 80%)、產(chǎn)物 純凈、分子量及其分布較為穩(wěn)定可控；(4) 本發(fā)明合成工藝流程簡(jiǎn)單，設(shè)備投資低，適合于工業(yè)化生產(chǎn)；(5) 本發(fā)明所合成的PDLLA已用作藥物輸送的載體，制成藥物緩釋膜 和緩釋微球。通過對(duì)本發(fā)明所合成的不同分子量的PDLLA的載藥和體外釋放 特性進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明所合成的PDLLA具有良好的載藥特性和藥物緩釋 特性。
具體實(shí)施方式
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)--步詳細(xì)的描述，但發(fā)明的實(shí)施方式不限于此。實(shí)施例1按外消旋乳酸催化劑(辛酸亞錫)有機(jī)溶劑(三氯甲烷)極性溶劑(甲 醇)的重量比為100: 0.5: 150: 700的配比備料；然后將lOOg外消旋乳酸與0.5g辛酸亞錫在1500ml帶有機(jī)械攪拌和減壓蒸餾裝置和油浴加熱裝置的三口 燒瓶中混合均勻，在4h內(nèi)由室溫逐步升溫至150°C，當(dāng)溫度達(dá)到125。C時(shí)， 開始減壓至O.lkPa，繼續(xù)升溫至溫度達(dá)到150。C后，在150。C、 O.lkPa條件下 熔融縮聚9h，聚合結(jié)束后，待產(chǎn)物冷卻，加入150g三氯甲烷，充分溶解后加 入500g甲醇，析出白色沉淀，將沉淀產(chǎn)物減壓抽濾并用200g甲醇洗滌，得到 白色濾餅。將濾餅在40。C、 O.lkPa下真空干燥12h，得到66g白色粉末狀產(chǎn)物 即聚外消旋乳酸(PDLLA)，產(chǎn)率為66%。所制得的聚外消旋乳酸釆用美國產(chǎn) Waters 1515 Breeze GPC凝膠色譜儀測(cè)定產(chǎn)物的分子量及分子量分布，以四氫 呋喃作為流動(dòng)相，流動(dòng)速率為lml/min，色譜柱柱溫為40°C;本實(shí)施例所制得 的聚外消旋乳酸的重均分子量為1.95X 104,分子量分布系數(shù)為1.4。采用溶劑揮發(fā)法制備了以本實(shí)施例所制得的PDLLA為載體的紫杉醇 /PDLLA緩釋微球，其藥物包封率為95。％，并以pH為7.2、溫度為37°C的磷 酸緩沖溶液為體外模擬釋放介質(zhì)，研究了緩釋微球的緩釋特性，發(fā)現(xiàn)所制備的 緩釋微球的0.5h釋放率小于5X， 7d總釋放率為95。/^，說明所制備的紫杉醇 /PDLLA緩釋微球具有良好的載藥特性和藥物緩釋特性。實(shí)施例2在帶有磁力攪拌和減壓蒸餾裝置的500ml三口燒瓶中加入500g含水率為 10%的市售外消旋乳酸水溶液，在60。C和0.1kPa下減壓除水3h，得到450g 預(yù)除水外消旋乳酸，取200g預(yù)除水外消旋乳酸快速升溫至160°C，在真空度 為0.1kPa下減壓蒸餾2h，收集餾分，得到145g外消旋乳酸。按外消旋乳酸催化劑(辛酸亞錫)有機(jī)溶劑(三氯甲烷)極性溶劑(甲 醇)的重量比為100: 1.0: 150: 600的配比備料；然后將100g外消旋乳酸與l.Og辛酸亞錫在1500ml帶有機(jī)械攪拌和減壓蒸餾裝置和油浴加熱裝置的三口 燒瓶中混合均勻，在4h內(nèi)由室溫逐步升溫至160°C，當(dāng)溫度達(dá)到125°C時(shí)， 開始減壓至10kPa，溫度達(dá)到160。C后，繼續(xù)減壓至O.lkPa，在160。C、 O.lkPa條件下熔融縮聚8h，聚合結(jié)束后，待產(chǎn)物冷卻，加入150g三氯甲垸，充分溶 解后加入500g甲醇，析出白色沉淀，將沉淀產(chǎn)物減壓抽濾并用100g甲醇洗漆， 得到白色濾餅。將濾餅在40。C、 O.lkPa下真空干燥12h，得到67g白色粉末狀 產(chǎn)物即聚外消旋乳酸(PDLLA),產(chǎn)率為67%。所制得的聚外消旋乳酸采用美 國產(chǎn)Waters 1515 Breeze GPC凝膠色譜儀測(cè)定產(chǎn)物的分子量及分子量分布，以 四氫呋喃作為流動(dòng)相，流動(dòng)速率為lml/min，色譜柱柱溫為4(TC;本實(shí)施例所 制得的聚外消旋乳酸的重均分子量為2.0X104，分子量分布系數(shù)為1.2。采用溶劑揮發(fā)法制備了以本實(shí)施例所制得的PDLLA為載體的紫杉醇 /PDLLA緩釋微球，其藥物包封率為97%，并以pH為7.2、溫度為37°C的磷 酸緩沖溶液為體外模擬釋放介質(zhì)，研究了緩釋微球的緩釋特性，發(fā)現(xiàn)所制備的 緩釋微球的0.5h釋放率小于5%， 7d總釋放率為92%，說明所制備的紫杉醇 /PDLLA緩釋微球具有良好的載藥特性和藥物緩釋特性。實(shí)施例3在帶有磁力攪拌和減壓蒸餾裝置的500ml三口燒瓶中加入500g含水率為 155^的市售外消旋乳酸水溶液，在70。C和0.21(Pa下減壓除水2.5h，得到425g 預(yù)除水外消旋乳酸，取200g預(yù)除水外消旋乳酸快速升溫至HO。C，在真空度 為0.3kPa下減壓蒸餾2h，收集餾分，得到140g外消旋乳酸。按外消旋乳酸催化劑(氯化亞錫)有機(jī)溶劑(三氯甲烷)極性溶劑(甲 醇)的重量比為100: 0.5: 150: 1000的配比備料；然后將100g外消旋乳酸與0.5g氯化亞錫在1500ml帶有機(jī)械攪拌和減壓蒸餾裝置和油浴加熱裝置的三 口燒瓶中混合均勻，在6h內(nèi)由室溫逐步升溫至170°C，當(dāng)溫度達(dá)到125。C時(shí)， 開始減壓至10kPa，溫度達(dá)到170。C后，繼續(xù)減壓至0.2kPa，在170。C、 0.2kPa 條件下熔融縮聚6h，聚合結(jié)束后，待產(chǎn)物冷卻，加入150g三氯甲垸，充分溶 解后加入300g甲醇，得到白色沉淀。將沉淀物減壓抽濾并用700g甲醇洗滌， 得到白色濾餅。將濾餅在常溫下干燥3天，得到65g白色粉末狀產(chǎn)物即聚外消 旋乳酸(PDLLA)，產(chǎn)率為65%。測(cè)定其重均分子量為1.8X104，分子量分布 系數(shù)為1.9。采用溶劑揮發(fā)法制備了以本實(shí)施例所制得的PDLLA為載體的紅霉素 /PDLLA緩釋微球，其藥物包封率為93%，并以pH為7.2、溫度為37°C的磷酸緩沖溶液為體外模擬釋放介質(zhì)，研究了緩釋微球的緩釋特性，發(fā)現(xiàn)所制備的緩釋微球的0.5h釋放率小于4X， 7d總釋放率為95X，說明所制備的紅霉素 /PDLLA緩釋微球具有良好的載藥特性和藥物緩釋特性。實(shí)施例4在帶有磁力攪拌和減壓蒸餾裝置的500ml三口燒瓶中加入500g含水率為 10 15%的市售外消旋乳酸水溶液，在卯。C和10kPa下減壓除水5h，得到預(yù) 除水外消旋乳酸，取200g預(yù)除水外消旋乳酸快速升溫至140°C，在真空度為 0.1kPa下減壓蒸餾3h，收集餾分，得到135g外消旋乳酸。按外消旋乳酸催化劑(硫酸亞錫與草酸亞錫以及氯化亞錫的混合物)有機(jī)溶劑(四氫呋喃)極性溶劑(乙醇)的重量比為100: 0.9: 100: 200的 配比備料；然后將100g外消旋乳酸、硫酸亞錫與草酸亞錫以及氯化亞錫的混合物(0.9g，質(zhì)量比為1 : 1 : 1)在1500ml帶有機(jī)械攪拌和減壓蒸餾裝置和油 浴加熱裝置的三口燒瓶中混合均勻，在6h內(nèi)由室溫逐步升溫至190。C，當(dāng)溫 度達(dá)到125°C時(shí)，開始減壓至10kPa，溫度達(dá)到1卯。C后，繼續(xù)減壓至0.5kPa， 在190°C、 0.5kPa條件下熔融縮聚4h，聚合結(jié)束后，待產(chǎn)物冷卻，加入100g 四氫呋喃，充分溶解后加入160g乙醇，得到白色沉淀。將沉淀物減壓抽濾并 用40g乙醇洗滌，得到白色濾餅。將濾餅在50。C、 0.5kPa下真空干燥12h，得 到62g白色粉末狀產(chǎn)物即聚外消旋乳酸(PDLLA)，產(chǎn)率為62%。測(cè)定其重均 分子量為1.3X104，分子量分布系數(shù)為2.2。采用溶劑揮發(fā)法制備了以本實(shí)施例所制得的PDLLA為載體的環(huán)丙沙星 /PDLLA緩釋微球，其藥物包封率為95%，并以pH為7.2、溫度為37°C的磷 酸緩沖溶液為體外模擬釋放介質(zhì)，研究了緩釋微球的緩釋特性，發(fā)現(xiàn)所制備的 緩釋微球的0.5h釋放率小于4X， 7d總釋放率為93X，說明所制備的環(huán)丙沙 星/PDLLA緩釋微球具有良好的載藥特性和藥物緩釋特性。實(shí)施例5在帶有磁力攪拌和減壓蒸餾裝置的500ml三口燒瓶中加入500g含水率為 15%的市售外消旋乳酸水溶液，在60°C和lkPa下減壓除水5h，得到425g預(yù) 除水外消旋乳酸，取200g預(yù)除水外消旋乳酸快速升溫至190°C，在真空度為0.1kPa下減壓蒸餾2h，收集餾分，得到142g外消旋乳酸。按外消旋乳酸催化劑(氧化鋅)有機(jī)溶劑(三氯甲烷)極性溶劑(水) 的重量比為100: 2.0: 150: 400的配比備料；然后將100g外消旋乳酸與2.0g氧化鋅在1500ml帶有機(jī)械攪拌和減壓蒸餾裝置和油浴加熱裝置的三口燒瓶中 混合均勻，在3h內(nèi)由室溫逐步升溫至170°C，當(dāng)溫度達(dá)到125。C時(shí)，開始減 壓至10kPa，溫度達(dá)到170。C后，繼續(xù)減壓至5kPa，在170°C、 5kPa條件下 熔融縮聚8h,聚合結(jié)束后，待產(chǎn)物冷卻，加入150g三氯甲烷，充分溶解后加 入300g水，得到白色沉淀。將沉淀物減壓抽濾并用100g水洗滌，得到白色濾 餅。將濾餅于50°C的熱空氣干燥20h，得到60g白色粉末狀產(chǎn)物即聚外消旋 乳酸(PDLLA)，產(chǎn)率為60%。測(cè)定其重均分子量為1.2X104，分子量分布系 數(shù)為2.2。采用溶劑揮發(fā)法制備了以本實(shí)施例所制得的PDLLA為載體的蛋白質(zhì) /PDLLA緩釋微球，其藥物包封率為95%，并以pH為7.2、溫度為37°C的磷 酸緩沖溶液為體外模擬釋放介質(zhì)，研究了緩釋微球的緩釋特性，發(fā)現(xiàn)所制備的 緩釋微球的0.5h釋放率小于5X， 7d總釋放率為94X，說明所制備的蛋白質(zhì) /PDLLA緩釋微球具有良好的載藥特性和藥物緩釋特性。實(shí)施例6在帶有磁力攪拌和減壓,蒸餾裝置的500ml三口燒瓶中加入500g含水率為 15%的市售外消旋乳酸水溶液，在60°C和O.lkPa下減壓除水3h，得到425g 預(yù)除水外消旋乳酸，取200g預(yù)除水外消旋乳酸快速升溫至160°C，在真空度 為O.lkPa下減壓蒸餾2.5h，收集餾分，得到148g外消旋乳酸。按外消旋乳酸催化劑(氯化亞錫與氯化鋅的混合物)有機(jī)溶劑(三氯甲垸)極性溶劑(甲醇)的重量比為100: 0.1: 150: 1000的配比備料；然后將ioog外消旋乳酸、氯化亞錫與氯化鋅的混合物(o.ig，質(zhì)量比為3:1)在1500ml帶有機(jī)械攪拌和減壓蒸餾裝置和油浴加熱裝置的三口燒瓶中混合均 勻，在2h內(nèi)由室溫逐步升溫至150°C，當(dāng)溫度達(dá)到125°C時(shí)，開始減壓至5kPa， 溫度達(dá)到150°C后，繼續(xù)減壓至0.5kPa，在150°C、 0.5kPa條件下熔融縮聚 12h，聚合結(jié)束后，待產(chǎn)物冷卻，加入150g三氯甲烷，充分溶解后加入850g 甲醇，得到白色沉淀。將沉淀物減壓抽濾并用150g甲醇洗滌，得到白色濾餅。將濾餅在40。C、 lkPa下真空干燥12h，得到72g白色粉末狀產(chǎn)物即聚外消旋 乳酸(PDLLA)，產(chǎn)率為72%。測(cè)定其重均分子量為0.75X 104，分子量分布 系數(shù)為3.8。采用溶劑揮發(fā)法制備了以本實(shí)施例所制得的PDLLA為載體的紫杉醇 /PDLLA緩釋微球，其藥物包封率為96% ，并以pH為7.2、溫度為37°C的磷 酸緩沖溶液為體外模擬釋放介質(zhì)，研究了緩釋微球的緩釋特性，發(fā)現(xiàn)所制備的 緩釋微球的0.5h釋放率小于5X， 7d總釋放率為96X，說明所制備的紫杉醇 /PDLLA緩釋微球具有良好的載藥特性和藥物緩釋特性。實(shí)施例7在帶有磁力攪拌和減壓蒸餾裝置的500ml三口燒瓶中加入500g含水率為 10%的市售外消旋乳酸水溶液，在60。C和0.1kPa下減壓除水4h，得到450g 預(yù)除水外消旋乳酸，取200g預(yù)除水外消旋乳酸快速升溫至160°C,在真空度 為O.lkPa下減壓蒸餾3h，收集餾分，得到149g外消旋乳酸。按外消旋乳酸催化劑(硫酸鋅與硬脂酸鋅以及辛酸亞錫的混合物)有機(jī)溶劑(丙酮)極性溶劑(水)的重量比為100: 0.8: 130: 750的配比備料；然后將100g外消旋乳酸、硫酸鋅與硬脂酸鋅以及辛酸亞錫的混合物(0.8g， 質(zhì)量比為1 : 1 : 2)在1500ml帶有機(jī)械攪拌和減壓蒸餾裝置和油浴加熱裝置 的三口燒瓶中混合均勻，在4h內(nèi)由室溫逐歩升溫至160°C，當(dāng)溫度達(dá)到125°C 時(shí)，開始減壓至10kPa，溫度達(dá)到160。C后，繼續(xù)減壓至10kPa，在160°C、 10kPa條件下熔融縮聚12h，聚合結(jié)束后，待產(chǎn)物冷卻，加入130g丙酮，充分 溶解后加入500g水，得到白色沉淀。將沉淀物減壓抽濾并用250g水洗滌，得 到白色濾餅。將濾餅在50°C、 O.lkPa下真空干燥12h，得到75g白色粉末狀產(chǎn) 物即聚外消旋乳酸(PDLLA)，產(chǎn)率為75%。測(cè)定其重均分子量為3.0X104， 分子量分布系數(shù)為1.5。采用溶劑揮發(fā)法制備了以本實(shí)施例所制得的PDLLA為載體的紫杉醇 /PDLLA緩釋微球，其藥物包封率為97%，并以pH為7.2、溫度為37°C的磷 酸緩沖溶液為體外模擬釋放介質(zhì)，研究了緩釋微球的緩釋特性，發(fā)現(xiàn)所制備的 緩釋微球的0.5h釋放率小于5X， 7d總釋放率為94X，說明所制備的紫杉醇 /PDLLA緩釋微球具有良好的載藥特性和藥物緩釋特性。實(shí)施例8在帶有磁力攪拌和減壓蒸餾裝置的500ml三口燒瓶中加入500g含水率為 15%的市售外消旋乳酸水溶液，在80°C和0.2kPa下減壓除水lh,得到425g 預(yù)除水外消旋乳酸，取200g預(yù)除水外消旋乳酸快速升溫至170QC，在真空度 為0.5kPa下減壓蒸餾2h，收集餾分，得到140g外消旋乳酸。按外消旋乳酸催化劑(錫粉與三氧化二錫和氧化鋅三者的混合物)有機(jī)溶劑(三氯甲烷)極性溶劑(甲醇)的重量比為100: 0.45: 500: 1000的 配比備料；然后將100g外消旋乳酸、錫粉與三氧化二錫和氧化鋅三者的混合 物(0.45g,質(zhì)量比為1 : 1 : 1)在1500ml帶有機(jī)械攪拌和減壓蒸餾裝置和油 浴加熱裝置的三口燒瓶中混合均勻，在lh內(nèi)由室溫逐步升溫至140。C，當(dāng)溫 度達(dá)至(J 125。C時(shí)，開始減壓至10kPa，溫度達(dá)到140。C后，繼續(xù)減壓至0.5kPa， 在140。C、 0.5kPa條件下熔融縮聚24h，聚合結(jié)束后，待產(chǎn)物冷卻，加入500g 三氯甲烷，充分溶解后加入800g甲醇，得到白色沉淀。將沉淀物減壓抽濾并 用200g甲醇洗滌，得到白色濾餅。將濾餅在40。C、 0.1kPa下真空干燥12h， 得到80g白色臘狀產(chǎn)物即聚外消旋乳酸(PDLLA)，產(chǎn)率為80%。測(cè)定其重均 分子量為0.4X 104，分子量分布系數(shù)為5.5。采用復(fù)乳法和溶劑揮發(fā)法制備了以本實(shí)施例所制得的PDLLA為載體的硫 酸慶大霉素/PDLLA緩釋微球，其藥物包封率為94%，并以pH為7.2、溫度 為37°C的磷酸緩沖溶液為體外模擬釋放介質(zhì)，研究了緩釋微球的緩釋特性， 發(fā)現(xiàn)所制備的緩釋微球的0.5h釋放率小于5X， 7d總釋放率為93X，說明所 制備的硫酸慶大霉素/PDLLA緩釋微球具有良好的載藥特性和藥物緩釋特性。對(duì)比例在帶有磁力攪拌和減壓蒸餾裝置的500ml三口燒瓶中加入500g含水率為 10%的市售外消旋乳酸水溶液，在60。C和0.1kPa下減壓除水3h，得到450g 預(yù)除水外消旋乳酸。取100g預(yù)除水外消旋乳酸與l.Og辛酸亞錫在1500ml帶 有機(jī)械攪拌和減壓蒸餾裝置和油浴加熱裝置的三口燒瓶中混合均勻，在4h內(nèi) 由室溫逐步升溫至160。C，當(dāng)溫度達(dá)到125。C時(shí)，開始減壓至10kPa，溫度達(dá) 到160。C后，繼續(xù)減壓至O.lkPa，在160°C、 O.lkPa條件下熔融縮聚8h，聚 合結(jié)束后，待產(chǎn)物冷卻，加入150g三氯甲烷，充分溶解后加入500g甲醇，析出白色油狀沉淀，將沉淀產(chǎn)物減壓抽濾并用lOOg甲醇洗滌，得到白色油狀物。將白色油狀物在40。C、 O.ikPa下真空干燥12h，得到45g白色油狀產(chǎn)物即低分 子量的聚外消旋乳酸(PDLLA)，產(chǎn)率為45%。所制得的低分子量聚外消旋乳 酸采用美國產(chǎn)Waters 1515 Breeze GPC凝膠色譜儀測(cè)定產(chǎn)物的分子量及分子量 分布，以四氫呋喃作為流動(dòng)相，流動(dòng)速率為lml/min,色譜柱柱溫為40°C;本 對(duì)比例所制得的低分子量的聚外消旋乳酸的重均分子量為0.23X 104，分子量 分布系數(shù)為4.5。由于產(chǎn)物在常溫下呈油狀，不適合作為緩釋藥物的載體。從本對(duì)比例可以看出，未經(jīng)減壓精餾制備的市售外消旋乳酸不能聚合得到 有使用價(jià)值的聚乳酸產(chǎn)物。上述實(shí)施例為本發(fā)明較佳的實(shí)施方式，但本發(fā)明的實(shí)施方式并不受上述實(shí) 施例的限制，其他的任何未背離本發(fā)明的精神實(shí)質(zhì)與原理下所作的改變、修飾、 替代、組合、簡(jiǎn)化，均應(yīng)為等效的置換方式，都包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1、一種載藥用聚外消旋乳酸的合成方法，包括如下步驟首先按外消旋乳酸∶催化劑∶有機(jī)溶劑∶極性溶劑的重量比為100∶0.1～2.0∶100～500∶200～1000的配比備料；然后將外消旋乳酸與催化劑混合均勻，升溫至140～190℃，在140～190℃、0.1～10kPa下熔融聚合4～24小時(shí)，待產(chǎn)物冷卻后，加入有機(jī)溶劑溶解，然后加入極性溶劑沉淀，沉淀產(chǎn)物過濾后所得濾餅用極性溶劑洗滌后干燥即得到所述的載藥用聚外消旋乳酸；所述有機(jī)溶劑為三氯甲烷或丙酮或四氫呋喃；所述極性溶劑為甲醇、乙醇或水。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的載藥用聚外消旋乳酸的合成方法，其特征在于 所述催化劑為錫類化合物中的一種或一種以上的混合物、鋅類化合物中的一種 或一種以上的混合物或錫類化合物與鋅類化合物的混合物。
3、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的載藥用聚外消旋乳酸的合成方法，其特征在于 所述催化劑為錫粉、氧化亞錫、氯化錫、氯化亞錫、硫酸亞錫、辛酸亞錫、草 酸亞錫、三氧化二錫、氧化鋅、氯化鋅、硫酸鋅、硬脂酸鋅中的一種或一種以 上的混合物。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的載藥用聚外消旋乳酸的合成方法，其特征在于 所述外消旋乳酸由外消旋乳酸水溶液經(jīng)過如下提純處理得到將外消旋乳酸水溶液在真空度為0.1 10kPa，溫度為60 9(TC條件下，減壓蒸餾1 5h，得到 預(yù)除水外消旋乳酸，然后將預(yù)除水外消旋乳酸快速升溫至140 190°C，在0.1 10kPa下減壓蒸餾，收集餾分，即得到所述外消旋乳酸。
5、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的載藥用聚外消旋乳酸的合成方法，其特征在于 所述升溫至140 190°C為在1 5小時(shí)內(nèi)從室溫逐步升溫至140 190°C，并在 溫度達(dá)到125°C時(shí)減壓至0.1 10kPa。
6、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的載藥用聚外消旋乳酸的合成方法，其特征在于 所述過濾為減壓抽濾。
7、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的載藥用聚外消旋乳酸的合成方法，其特征在于所述的干燥為真空干燥或常溫自然晾干或低于60°C的熱空氣干燥。
8、 根據(jù)權(quán)利要求1 7任意一項(xiàng)所制成的載藥用聚外消旋乳酸，其特征在 于所述載藥用聚外消旋乳酸重均分子量在4000 30000之間，分子量分布指 數(shù)為1.2 5.5。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種載藥用聚外消旋乳酸的合成方法將外消旋乳酸與催化劑混合均勻，在140～190℃、0.1～10kPa下熔融聚合4～24小時(shí)，冷卻后，加入有機(jī)溶劑溶解，然后加入極性溶劑沉淀，沉淀產(chǎn)物過濾后所得濾餅用極性溶劑洗滌后干燥即得到所述的載藥用聚外消旋乳酸。本發(fā)明可采用價(jià)格低廉的市售D，L-乳酸水溶液作為原料，經(jīng)減壓除水并減壓精餾后得到外消旋乳酸，既可大大降低聚乳酸的合成成本，又使得后續(xù)的聚合過程穩(wěn)定可控。所使用的合成方法的合成工藝簡(jiǎn)單、產(chǎn)率較高、產(chǎn)物純凈、分子量及其分布較為穩(wěn)定可控。所合成的聚外消旋乳酸具有良好的載藥特性和藥物緩釋特性，可用作藥物輸送的載體，制成藥物緩釋膜和緩釋微球。
文檔編號(hào)C08G63/00GK101240061SQ200810026430
公開日2008年8月13日 申請(qǐng)日期2008年2月22日 優(yōu)先權(quán)日2008年2月22日
發(fā)明者張安強(qiáng), 林雅鈴, 王煉石 申請(qǐng)人:華南農(nóng)業(yè)大學(xué)