專利名稱：聚合物形式的組織修復材料及制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及的是醫(yī)用領域中的一種聚合物形式的組織修復材料及其制備方法，更具 體講是一種由多元氨基酸聚合而成的組織修復材料及其制備方法。
背景技術：
合成高分子材料在醫(yī)用軟管、注射器圈套、閥門、導尿管、導血管等導管、心臟瓣 膜等生物醫(yī)學方面發(fā)揮著重要的作用，近年來又被廣泛的使用于人體硬組織損傷和疾病 的修復與重建，并表現(xiàn)出優(yōu)異的性能。如聚醚醚酮(PEEK)被認為具有良好生物力學 相容的硬組織替代材料，被廣泛用做脊柱修復矯正等領域；超高分子量聚乙烯 (UHMWPE)在人造關節(jié)中具有廣泛的用途。
目前使用的醫(yī)用高分子材料可分為非降解型和可生物降解型兩大類型。非降解型高 分子材料在生物環(huán)境中能長期保持穩(wěn)定，不發(fā)生降解、交聯(lián)等，并具有良好的物理機械 性能，主要包括如聚乙烯、聚丙烯、聚丙烯酸酯、芳香酸酯、聚硅氧垸、聚甲醛等。這 些高分子材料是生物惰性的，可長期植入體內(nèi)，通常情況下僅在穩(wěn)定承力部位使用，在 硬組織修復和重建方面功能有限?？缮锝到庑透叻肿硬牧习ㄌ烊桓叻肿硬牧?如膠 原、甲殼素、纖維素等)和合成的可控降解聚合物如線性脂肪族聚酯、聚乙烯醇等，這 些材料可在生物環(huán)境作用下發(fā)生結構破壞和性能退變。目前使用的天然高分子材料的主 要問題是強度低、有排異反應。合成的可控降解高分子材料(如聚乳酸等)，其在體內(nèi)降 解速度不能控制、降解過程和力學性能不能匹配、降解產(chǎn)物對組織產(chǎn)生刺激、炎癥等副 作用；而可控降解脂肪族聚酯系列材料的強度低、不能滿足承力部位的修復重建。
在合成的高分子材料中，聚酰胺(PA)雖具有與蛋白質(zhì)相同的酰胺鍵-N-CO，但 研究結果表明，常用的合成聚酰胺PA-66不能被酯酶降解，僅能被木瓜蛋白酶、胰蛋白 酶和糜蛋白酶降解，而且降解程度很低；PA-6的降解也很困難。只有聚合度《6的低聚 物才可能被黃桿菌菌株(K172的P-EI， F陽EII， E-ni)、假單胞菌株NK87 (P-EII)和s-氨基己酸低聚物水解酶(E-in)降解。自然界中由生物合成的蛋白質(zhì)和多肽蠶絲、膠原 等物質(zhì)，其都具有PA的結構，且這些物質(zhì)都是生物可控降解的。
作為人體組織修復材料中的可控降解聚合物組織修復材料，是近年來研究的熱點之
一。例如，研究認為，可控降解高分子骨修復材料在骨愈合過程中應能夠維持足夠的強度和硬度，可以支持骨折部位正常生理活動的外力；在骨折愈合后應可控降解，外力逐 漸轉(zhuǎn)移到自體骨上，使其功能自然恢復到正常骨的水平。即，此類材料應具有良好生物 相容性，與組織和細胞無不良反應；具有良好的力學性能，能夠提供足夠的支撐；具有 可控的降解性能，能夠?qū)到庵芷谶M行調(diào)節(jié)；有良好的親水性，有利于細胞和組織同材 料的相互作用；其降解產(chǎn)物還應是無毒的等方面的特點。

發(fā)明內(nèi)容
針對上述情況，本發(fā)明將提供一種新的聚合物形式的組織修復材料，即由多元氨基酸 聚合而成的組織修復材料。進一歩，本發(fā)明還將提供該組織修復材料的制備方法。
本發(fā)明聚合物形式的組織修復材料，是由s-氨基己酸與至少兩種其它氨基酸聚合而 成，其中￡-氨基己酸的摩爾比例為50% 90%，其余為其它氨基酸，且其中每種其它氨基 酸的摩爾量應不少于總量的1%。所說的其它氨基酸，可以為甘氨酸、丙氨酸、苯丙氨 酸、賴氨酸、脯氨酸等。上述所說該組織修復材料的結構可如式(I )所示。
<formula>see original document page 5</formula>(I )
式(I )中的R,、 R2為相同或不同的所說其它氨基酸中含氨基的脂肪基，m=l 6， n=180~320。
一般情況下，本發(fā)明所說上述聚合物形式的組織修復材料由e-氨基己酸與2 5種所 說的其它氨基酸聚合所成的材料，特別是將其聚合度控制為180 320和在24(TC時的粘 度為1000 4000Pa'S時，都能具有較好的效果。這里所說的較好效果，包括使該組織修 復材料能具有良好的力學性能及可控制和調(diào)節(jié)的降解速度或周期。例如，可以使所得的
組織修復材料的力學性能指標中抗壓強度達到40 90Mpa，抗彎強度達30 60Mpa，抗拉 強度達40 80Mpa，彈性模量為0.2 2.5Gpa等。在體外模擬體液中浸泡12周后，材料的 降解失重率可根據(jù)需要在5%~80%范圍內(nèi)進行調(diào)節(jié)和控制。
為進一步提高上述組織修復材料的生物活性和生物相容性及人體可接受性，減少降 解產(chǎn)物刺激性和/或?qū)θ梭w的不利影響，本發(fā)明上述聚合物形式的組織修復材料中所說的 其它氨基酸，均選用能為人體可接受的氨基酸，如所說各種氨基酸中相應的L-丙氨酸、 L-苯丙氨酸、L-賴氨酸、L-脯氨酸等天然堿性氨基酸。
上述聚合物形式的組織修復材料的制備方法，是將s-氨基己酸及至少兩種其它氨基 酸用水充分均勻分散，并在加熱至《200'C條件下脫除原料中各種形式的水后，先在200。C 22(TC條件下進行形成低聚物的預聚合反應，然后再于升溫至22(TC 250'C條件下 進行形成高聚物的聚合反應，得到所說的組織修復材料產(chǎn)物。制備過程中對原料的脫水 處理和聚合反應均在氮氣等惰性氣體保護下進行。
試驗顯示， 一般情況下，上述制備過程中的預聚合反應和聚合反應時間分別控制在 1 5小時范圍內(nèi)都是允許和可行的，其聚合產(chǎn)物的收率一般都可達95%以上。根據(jù)試驗 結果，制備過程中一般可通過反應物料粘度增加的改變，和/或顏色變深的情況，和/或 所說的反應時間等不同方式，對各步聚合反應進程進行控制，特別是將所說該聚合反應 控制在上述使終產(chǎn)物達到聚合度為180 320和240'C時的粘度為1000 4000Pa'S時，是 更為理想的。
由于上述組織修復材料中的結構主鏈具有很強的極性和剛性，因而可具有優(yōu)異的力 學性能，且結構中由肽鍵聯(lián)接的各氨基酸，具有類似人體蛋白質(zhì)的化學結構，降解產(chǎn)物 為寡肽或氨基酸小分子。試驗顯示，通過改變和調(diào)節(jié)聚合物組成中的s-氨基己酸和其它 天然氨基酸的摩爾比例，和/或通過控制反應時間而改變產(chǎn)物聚合度及其分子量，都可以 改變和調(diào)節(jié)所得修復材料產(chǎn)物的力學性能和/或降解速度。例如，上述結構式(I )中m 值增大，即增加聚合物材料組成中的s-氨基己酸的含量，可提高聚合物產(chǎn)物的力學性能， 相應減慢所得聚合物材料的降解速度；上述結構式(I )中n值增大，即延長聚合反應 時間，增大產(chǎn)物的聚合度和分子量，也可相應提高產(chǎn)物的力學性能和減慢降解速度。因 此，通過適當調(diào)整和改變聚合物材料的組成比例和/或聚合反應時間，就可以得到符合使 用的力學性能要求和/或降解速度的上述聚合物形式組織修復材料。
由于本發(fā)明上述聚合物形式的組織修復材料具有類似人體蛋白質(zhì)的化學結構，因而 能具有良好的生物相容性和生物活性，以及良好的親水性(檢測顯示吸水率可達 10% 25%)，有利于組織和細胞與材料間的相互作用，其降解產(chǎn)物為接近中性的寡肽或 氨基酸小分子，或進一步經(jīng)代謝降解為二氧化碳和水排出，安全性非常高。動物實驗結 果表明該材料無毒、無刺激、無過敏，材料和組織之間無任何不良反應。該聚合物組 織修復材料植入生物體后，在機體組織的作用下，可按照預先設計的降解速度周期被逐 步降解為寡肽或氨基酸單體。因而可以成為一種具有可控制降解速度、良好的生物力學 性能和良好的生物活性和相容性的仿生生物醫(yī)用/組織工程復合材料，克服了目前聚酯類 材料降解聚合物力學性能不足，或類似聚乳酸類材料雖能降解但難以控制，以及在降解 過程中產(chǎn)生的剌激反應等問題。
以下結合若干實例的具體實施方式
再對本發(fā)明的上述內(nèi)容作進一歩的詳細說明。但 不應將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實例。在不脫離本發(fā)明上述技術思
想情況下，根據(jù)本領域普通技術知識和慣用手段做出的各種替換或變更，均應包括在本 發(fā)明的范圍內(nèi)。


圖1是本發(fā)明聚合物形式的組織修復材料(實例6)的紅外圖譜。
圖2是本發(fā)明聚合物形式的組織修復材料(實例6)的XRD圖譜。
具體實施例方式
實例1 9
s-氨基己酸及甘氨酸，丙氨酸，苯丙氨酸，賴氨酸，脯氨酸的用量分別如表1所示。 將原料氨基酸加入250ml三頸瓶中，加水100ml， 20(TC下脫水(可通過觀察氨基酸是否 開始熔融等方式判斷脫水處理是否已完成)。脫水完成后升溫至22(TC，熔融態(tài)下進行預 聚合，然后升溫至23(TC進行聚合反應，預聚合和聚合反應兩歩的時間分別如表1所示。 各例聚合產(chǎn)物的收率及相應的力學性能指標如表1所示。聚合產(chǎn)物在模擬體液中浸泡 12w后降解的失重率也分別如表1所示。
不同s-氨基己酸用量和不同反應時間對產(chǎn)品的降解速度和力學性能的影響見表1。 表1結果顯示，隨原料中s-氨基己酸用量的增加，和/或聚合反應時間的延長，可以降低 所得聚合物的降解速度，并提高相應的力學性能。
實例1O
s-氨基己酸96g，甘氨酸，賴氨酸分別為4g， 20g，加入250ml三頸瓶中，加水100ml， 20(TC下脫水，脫水完成之后升溫至22(TC，熔融后進行預聚合反應4小時；繼續(xù)升溫至 230°C，進行終聚合反應3小時。聚合物產(chǎn)物的收率為98.1。％。經(jīng)檢測，所得聚合物產(chǎn) 物的抗壓強度為76Mpa，抗拉強度為69Mpa，抗彎強度45 Mpa，彈性模量1.6Gpa，聚 合度為250，粘度為3000Pa.S;在模擬體液中浸泡12w后，失重率為17.2%。
實例ll
s-氨基己酸105g，丙氨酸，苯丙氨酸，甘氨酸，脯氨酸分別為5g， 7g， 5g， 5g，加 入250ml三頸瓶中，加水100ml， 200℃ 下脫水，脫水完成之后升溫至220℃ ，熔融后進 行預聚合反應3小時后，繼續(xù)升溫至23℃ ，進行終聚合反應l小時。聚合物產(chǎn)物的收 率為95.3%。經(jīng)檢測，所得可控降解聚合物產(chǎn)物的抗壓強度為76Mpa，抗拉強度為59Mpa， 抗彎強度44Mpa，彈性模量1.6Gpa，聚合度為270，粘度為3600Pa S;在模擬體液中 浸泡12w后，失重率為13.6%。
對比例1
ε-氨基己酸104.8g加入250ml三頸瓶中，加水100ml, 200。C下脫水，之后升溫至 220℃，熔融后反應聚合反應5小時后，升溫至230℃繼續(xù)進行聚合反應5小時。聚合物 產(chǎn)物的收率為97.7%。經(jīng)檢測，所得聚合物產(chǎn)物的抗壓強度為91Mpa，抗拉強度為79 Mpa，抗彎強度62Mpa，彈性模量2.6Gpa;在模擬體液中浸泡12w后，失重率為0.6%。 本例的原料中僅使用了ε-氨基己酸，未使用其它的氨基酸，雖可明顯提高所得聚合物產(chǎn) 物的力學性能，但其降解性能也明顯變差，幾乎沒有降解。
對比例2
ε-氨基己酸65.5g，甘氨酸，丙氨酸，苯丙氨酸，賴氨酸，脯氨酸分別為3.75g， 24.92g， 16.5g， 2.92g， 5.75g，加入250ml三頸瓶中，加水100ml， 200℃下脫水，之后升溫至 220℃，熔融后進行預聚合反應1小時后，繼續(xù)升溫至230℃，進行終聚合反應2小時。 聚合物產(chǎn)物的收率為96.8%。經(jīng)檢測，所得的聚合物產(chǎn)物的抗壓強度為46Mpa，抗拉強 度為39Mpa，抗彎強度34Mpa，彈性模量0.6Gpa;在模擬體液中浸泡12w后，失重率 為81.7%。本例因原料中ε-氨基己酸的用量偏少，反應時間過短，所得聚合物材料的力 學性能過低，且降解速度過快，不適合于組織修復使用。表1 實例1 實例9所用原料及所得產(chǎn)物的相關參數(shù)
反應時間 (h)原料用量■ (g)聚合反 應收率 %失抗 壓 強 度 Mpa抗 拉 強 度 Mpa抗 彎 強 度 Mpa彈 性 f Gpa聚吸
預聚 合反 應聚 合 反 應s-氨 基 己 酸甘 氨 酸丙 氨 酸苯 丙 氨 酸賴 氨 酸脯 氨 酸重 率粘 度 Pa-S合 度水 率 %
例11081672698.28.48372552.2400031012
例2841672698.746.56650431.1395030513
例3961672696.321.87562501.7397030613
例4101081672695.860.56152441.3100018521
例5121081672696.549.86859481.5170021015
例621081672697.637.87665501.8290024014
例710816144696.87.58070602,5390031014
例8 108112了21297.915.86955421.5220023012
例9551083671695.27.87465521.8380030010
200810045884. 7 il 溢 * 被6/6:a:
權利要求
1.聚合物形式的組織修復材料，其特征是由ε-氨基己酸與至少兩種其它氨基酸聚合而成，其中ε-氨基己酸的摩爾比例為50％～90％，其余為其它氨基酸，且其中每種其它氨基酸的摩爾量應不少于總量的1％，所說的其它氨基酸為甘氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、賴氨酸、脯氨酸，所說組織修復材料的結構如式(I)所示，式(I)中的R1、R2為相同或不同的所說其它氨基酸中含氨基的脂肪基，m＝1～6，n＝180～320。
2. 如權利要求1所述的聚合物形式的組織修復材料，其特征是所說的其它氨基酸 為人體可接受的氨基酸。
3. 如權利要求1所述的聚合物形式的組織修復材料，其特征是由s-氨基己酸與至 少兩種所說的其它氨基酸聚合而成。
4. 如權利要求1至3之一所述的聚合物形式的組織修復材料，其特征是其聚合度 為180 320, 240。C時的粘度為1000 4000Pa'S。
5. 聚合物形式的組織修復材料的制備方法，其特征是以e-氨基己酸與至少兩種其 它氨基酸為原料，將原料氨基酸用水充分均勻分散，并在加熱至《20(TC條件下脫除原料 中各種形式的水后，先在20(TC 22(TC條件下進行預聚合反應，然后在升溫至 220'C 25(TC條件下進行聚合反應，原料的脫水處理和聚合反應均在惰性氣體保護下進 行，其中所說s-氨基己酸的摩爾用量比例為50%~90%，其余為其它氨基酸，其中每種其 它氨基酸的摩爾用量比例應》1%，所說的其它氨基酸為甘氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、賴 氨酸、脯氨酸。
6. 如權利要求5所述的聚合物形式的組織修復材料的制備方法，其特征是所說的 其它氨基酸為人體可接受的氨基酸。
7. 如權利要求5所述的聚合物形式的組織修復材料的制備方法，其特征是所用的 其它氨基酸為2~5種。
8. 如權利要求5所述的聚合物形式的組織修復材料的制備方法，其特征是所說的 預聚合反應和聚合反應時間分別均為1~5小時。
9.如權利要求5至8之一所述的聚合物形式的組織修復材料的制備方法，其特征 是所說的聚合反應控制終產(chǎn)物的聚合度為180-320， 240。C時的粘度為1000 4000Pa-S。
全文摘要
聚合物形式的組織修復材料及制備方法。如式所示的該組織修復材料由ε-氨基己酸與至少兩種其它氨基酸聚合而成，ε-氨基己酸的摩爾比例為50％～90％，其余為包括甘氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、賴氨酸、脯氨酸的其它氨基酸。將原料氨基酸用水充分均勻分散后，在加熱至≤200℃條件下脫除原料中各種形式的水，然后先在200℃～220℃進行預聚合反應，再升溫至220℃～250℃進行聚合反應，制備過程均在惰性氣體保護下進行和完成。該材料具有理想的力學性能、生物活性和相容性及可控的降解性能；材料的降解產(chǎn)物無毒、無刺激性，可廣泛用于人體組織的修復與重建。
文檔編號C08G69/08GK101342383SQ20081004588
公開日2009年1月14日 申請日期2008年8月25日 優(yōu)先權日2008年8月25日
發(fā)明者嚴永剛, 呂國玉, 宋躍明, 俠 曹, 鴻 李, 楊愛萍, 宏 段, 偉 蔣, 裴福興 申請人:四川國納科技有限公司