專利名稱：一種作為疏水藥物納米制劑載體的可生物降解兩親聚磷腈的組成及其合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種作為疏水藥物納米制劑載體的可生物降解兩親聚磷腈的 組成及其合成方法。
背景技術(shù)：
癌癥是目前威脅人類健康的頑疾之一，心腦血管疾病更是導(dǎo)致當(dāng)今人類 死亡的首位病因> 2?；诩{米微粒制劑的化療是癌癥藥物治療中最為有效的 手段之一，而基于納米微粒制劑的心腦血管疾病的新療法則是備受重視和期 待的研究方向3'4。聚合物膠束給藥系統(tǒng)由于其良好的理化性能和體內(nèi)治療效 果，是目前國(guó)內(nèi)外抗癌藥物、心腦血管疾病治療藥物耙向納米傳遞載體研究 的熱點(diǎn)5，6。應(yīng)用納米技術(shù)來治療、診斷、檢測(cè)和控制生物系統(tǒng)最近被NIH (美國(guó)國(guó)家 衛(wèi)生局)稱作"納米醫(yī)學(xué)"。納米醫(yī)學(xué)是一個(gè)十分龐大的學(xué)科，它包括仿生納米 粒(例如功能化納米碳管)、"納米機(jī)器"(例如由可交換的DNA鏈或多面體DNA 支架形成的組裝體)、作為生物材料的納米纖維和聚合物納米組裝體(例如分 子自組裝體和組織工程用多肽、多肽兩親物納米纖維、作為分子開關(guān)的形狀 記憶聚合物、納米多孔膜)、納米尺度的微加工器械(藥物傳遞的硅微芯片、 單晶硅微機(jī)械中空針和二維針陣列)、傳感器和實(shí)驗(yàn)室診斷器7。此外，尚有許多引人注目的納米微粒技術(shù)，采用這些手段能夠靶向傳遞藥物、遺傳物質(zhì)(如質(zhì)粒DNA、寡聚核苷酸和siRNA)和診斷試劑到達(dá)體內(nèi)不同細(xì)胞和細(xì)胞外基 質(zhì)。毫無疑問，設(shè)計(jì)并制備有效的納米載體來傳遞和靶向藥物、治療劑和診 斷試劑是納米醫(yī)學(xué)研究的前沿領(lǐng)域。這包括識(shí)別與臨床治療相關(guān)的精確的靶 點(diǎn)(細(xì)胞和受體)和選擇適當(dāng)?shù)募{米載體達(dá)到所需要的響應(yīng)，而同時(shí)降低副 作用至最小程度。單核吞噬細(xì)胞、樹狀細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和腫瘤(腫瘤細(xì)胞以 及腫瘤新血管)是主要靶點(diǎn)。納米給藥系統(tǒng)比如聚合物-藥物鍵合物、脂質(zhì)體或其他基于聚合物的納米 載體能夠改善非胃腸道給藥后，藥物的藥理學(xué)特性或治療效果5。隨著許多脂 質(zhì)體抗癌制劑和聚合物一藥物鍵合物納米給藥系統(tǒng)的成功開發(fā)，并在臨床上 應(yīng)用，許多早期阻礙納米給藥系統(tǒng)開發(fā)的問題已經(jīng)解決5。此外，拓展納米給 藥系統(tǒng)的獨(dú)特性能用于傳遞基于蛋白質(zhì)組學(xué)和基因?qū)W研究得到的新一代藥物 和生物活性物質(zhì)，也是目前國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)8。在心血管疾病治療藥物方面， 有人制備了負(fù)載有t-PA的聚(丙交酯一共一乙交酯)(PLGA)納米粒，并在 其表面涂敷殼聚糖(Chitosan)，體外研究表明該類納米粒可以加速血栓溶解， 對(duì)提高治療栓塞性心腦血管疾病的水平具有重要意義9。聚合物膠束是近年來靶向藥物傳遞領(lǐng)域最受研究人員親睞的納米載體， 作為超分子組裝體，共聚物膠束由兩親共聚物在水溶液中經(jīng)自發(fā)組裝形成， 它具有典型的核一殼結(jié)構(gòu)，其中具有良好生物相容性的外殼包裹負(fù)載藥物的 核。聚合物膠束作為藥物傳遞載體的構(gòu)想最早由Ringsdor傳人于1984年首次 提出，同時(shí)他們也開展了初步研究11。此后不久Kataoka和Kabanov兩個(gè)小組分 別獨(dú)立開展了有關(guān)聚合物膠束納米給藥系統(tǒng)的深入研究12，13。前者設(shè)計(jì)并合成了聚乙二醇-嵌段-聚(L-天冬氨酸)(PEG-b-PAsp)，其中PAsp段鍵合有阿霉素， 以此制備了粒徑50nm大小的聚合物膠束，并對(duì)其物化性能進(jìn)行了詳細(xì)表征。 在此基礎(chǔ)上，通過簡(jiǎn)單的物理包埋在聚合物膠束的疏水核中弓I入游離阿霉素， 由此得到了高藥物負(fù)載量的聚合物膠束納米給藥系統(tǒng)。由于實(shí)體瘤部位特有 的病理特征，即增強(qiáng)的透過和滯留效應(yīng)(EPR效應(yīng))，該類納米載體能被動(dòng)靶 向于腫瘤部位，從而提高病灶部位有效藥物濃度，降低其他組織和器官的藥 物濃度，因而在提高療效的同時(shí)，大大降低了藥物對(duì)正常臟器的毒副作用14。 值得一提的是，在良好的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果的基礎(chǔ)上，分別負(fù)載有紫杉醇(NK105) 和阿霉素(NK911)的該類聚合物膠束制劑目前正在日本進(jìn)行臨床研究15。另 一方面，Kabanov組基于三元嵌段共聚物聚氧乙烯-嵌段-聚氧丙烯-嵌段-聚氧 乙烯(PEO-b-PPO-PEO) (Pluronics)的研究表明，Pluronic膠束不僅可以作為 疏水藥物的載體，而且能夠傳遞安定藥透過血腦屏障(BBB) 16。該組的研究 還證明，Pluronics單分子鏈能夠抑制P-糖蛋白(P-GP)介導(dǎo)的藥物外泄，因 此能夠提高藥物傳遞通過BBB且克服多藥耐受(MDR)問題。此外，目前進(jìn) 行臨床試驗(yàn)的該類制劑尚有負(fù)載有紫杉醇的聚乙二醇一嵌段一聚乳酸膠束系 統(tǒng)和負(fù)載有順鉑類藥物的聚乙二醇一聚天冬氨酸膠束系統(tǒng)17。近些年來，Kataoka和Kabanov等研究組的工作大大的拓展了聚合物膠束 作為藥物載體的應(yīng)用范圍，使得該系統(tǒng)不僅適用于疏水藥物的傳遞，而且可 以通過核形成段與活性物質(zhì)的絡(luò)合作用、氫鍵作用或靜電作用來傳遞一些含 有金屬元素的藥物(比如含鉑化合物)、多肽蛋白以及RNA、 DNA等大分子生 物活性物質(zhì)18，19。與長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體制劑相比，聚合物膠束具有可控的藥物釋放， 較強(qiáng)的組織滲透性，以及能有效降低毒性，比如手足綜合癥和超敏反應(yīng)?？偹幭到y(tǒng)具有的優(yōu)點(diǎn)是(1)適用于該載體的治療 物的品種多(比如疏水物質(zhì)、金屬化合物和帶電荷的大分子例如多肽、蛋白 和多聚核甘酸)；(2)不采用化學(xué)改性，易于物理負(fù)載藥物；(3)膠束制備方 法簡(jiǎn)單；(4)藥物負(fù)載量高；(5)可控的藥物釋放15。同時(shí)，藥物負(fù)載量和藥 物釋放動(dòng)力學(xué)可以通過聚合物的結(jié)構(gòu)來有效調(diào)控；依賴于待傳遞藥物的化學(xué) 性能，膠束傳遞系統(tǒng)的特性可以通過調(diào)控膠束的核形成段來優(yōu)化；聚合物膠 束的藥動(dòng)學(xué)不受所負(fù)載的藥物的性能影響，而主要由膠束粒徑大小和表面性 能控制15。近來合成化學(xué)和細(xì)胞表面特異性受體與靶點(diǎn)研究的進(jìn)展使得能夠設(shè) 計(jì)并制備智能聚合物膠束，這些系統(tǒng)能夠耙向特異的病灶部位并在外部刺激 作用下釋放藥物，實(shí)現(xiàn)藥物定時(shí)定點(diǎn)可控釋放，這也是該領(lǐng)域國(guó)內(nèi)外研究的 趨勢(shì)12。目前，美國(guó)、英國(guó)、日本和韓國(guó)等多個(gè)國(guó)家相繼成立了納米醫(yī)學(xué)交叉 中心專門進(jìn)行聚合物膠束在生化分析、重大疾病診斷、治療等生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域 應(yīng)用的開發(fā)工作。由上述可見，設(shè)計(jì)并制備多功能聚合物膠束系統(tǒng)對(duì)于實(shí)現(xiàn)藥物可控耙向 傳遞是一項(xiàng)十分有意義的工作。而設(shè)計(jì)合成能夠制備優(yōu)良聚合物膠束系統(tǒng)的 兩親聚合物是開發(fā)該類新型制劑的前提。相對(duì)于聚酯和聚酸酐等可生物降解聚合物，聚磷腈作為新型的生物材料 用聚合物的開發(fā)較晚2、氨基酸酯取代的疏水性聚合物最早由美國(guó)的Allcock 組開發(fā)，之后的相關(guān)研究表明該類聚合物在體內(nèi)外均可降解，故其作為生物材料開始受到眾多國(guó)家研究人員的關(guān)注。目前美國(guó)、中國(guó)、意大利、韓國(guó)和 日本等均有研究小組進(jìn)行相關(guān)領(lǐng)域的開發(fā)研究工作。另一方面，己有研究小組開發(fā)了基于兩親聚磷腈的藥物傳遞系統(tǒng)。其中美國(guó)研究人員合成了以聚乙二醇為親水鏈的兩親聚磷腈，并以此制備了聚合物膠束21。不過對(duì)于該膠束系 統(tǒng)，尚未有作為藥物傳遞載體的相關(guān)結(jié)果見諸于報(bào)道。同時(shí)，韓國(guó)研究者合 成了以聚乙二醇和氨基酸酯為側(cè)基的兩親聚合物，并以該類聚合物制備了溫敏性水凝膠作為藥物傳遞載體22'23。中國(guó)研究人員則合成了以聚(N—異丙基 丙烯酰胺)和聚乙二醇為親水鏈，甘氨酸乙酯、對(duì)氨基苯甲酸乙酯、色氨酸 乙酯、n-己胺、n-十二胺和n-十八胺為疏水側(cè)基的兩親聚磷腈24々6。并以該系 列聚合物為載體，制備了載藥聚合物膠束系統(tǒng)，進(jìn)行了相關(guān)的體內(nèi)外評(píng)價(jià)。本發(fā)明的目的是提供一種作為疏水藥物納米制劑載體的可生物降解兩親 聚磷腈的組成及其合成方法。為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明采取以下措施-作為疏水藥物納米制劑載體的可生物降解兩親聚磷腈的化學(xué)結(jié)構(gòu)為<formula>formula see original document page 8</formula>其中-R1=H， CH3， CH2CH3， CH2CH2CH3， CH (CH3) 2R2=H， CH3， CH(CH3)2， CH(CH3) CH2CH3， CH2CH(CH3)2， CH2CH2CH2SCH:CH2C6H5， <formula>formula see original document page 8</formula>R=CH3， CH2CH3， CH2CH2CH3n = 8-800 m二8-500 x=l .9-0.1 y=0.1-1.9上述化合物的合成方法為氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將含有0.01-0.09 mol端氨基聚 (N-乙烯基-2-吡咯烷酮)或端羥基聚(2-垸基-2-唑啉)和40 ml有機(jī)溶劑的 溶液加入到含有0.1 mol P—C1的聚磷腈和50 ml有機(jī)溶劑的溶液中，同時(shí)加 入0.01-0.09 mol三乙胺后于8-9(TC磁力攪拌下反應(yīng)；48小時(shí)后向該反應(yīng)體系 中加入含有0.1-0.5 mol氨基酸酯和50 ml有機(jī)溶劑的溶液，同時(shí)加入0.1-0.5 mol三乙胺，接著8-90。C繼續(xù)反應(yīng)；72小時(shí)后停止反應(yīng)，過濾，濾液濃縮后 用乙醚沉淀并真空干燥得到目的聚合物。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是1) 、所得到的材料具有良好的生物相容性，可生物降解；2) 材料合成過程簡(jiǎn)單，聚合物的降解性可以簡(jiǎn)單地通過在合成過程中加 入不同性能的取代物而在很大的范圍內(nèi)調(diào)控；3) 兩親共聚物中引入了具有體內(nèi)良好生物相容性和血液相容性的聚(N-乙烯基-2-吡咯垸酮)，因此賦予了最終聚合物良好的體內(nèi)生物相容性和血液相 容性；4) 聚(2-垸基-2-唑啉)的引入賦予了最終聚合物一定的溫度響應(yīng)性，且 響應(yīng)溫度大小及范圍可通過其中垸基的種類以及該親水聚合物的含量來調(diào) 控，故以此類聚合物可以開發(fā)具有溫度響應(yīng)性的聚合物納米膠束給藥系統(tǒng)；5) 通過該系列兩親聚磷腈在水溶液中的自組裝，可以制備形態(tài)、粒徑大小及分布均可調(diào)控的納米微粒。
具體實(shí)施方式
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做詳細(xì)說明。 實(shí)施例l氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將含有0.05 mol數(shù)均分子量為1200的端氨基聚(N-乙烯基 -2-吡咯烷酮)的50 ml THF溶液加入到含有0.1 mol P—C1的聚磷腈和50 ml THF的溶液中，同時(shí)加入0.05 mol三乙胺后于6(TC磁力攪拌下反應(yīng)；48小時(shí) 后向該反應(yīng)體系中加入含有0.1mol甘氨酸乙酯的50mlTHF溶液，同時(shí)加入 O.lmol三乙胺，接著60。C繼續(xù)反應(yīng)；72小時(shí)后停止反應(yīng)，過濾，濾液濃縮后 用乙醚沉淀并真空干燥得到目的聚合物。實(shí)施例2氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將含有0.06 mol數(shù)均分子量為1000的端氨基聚(N-乙烯基 -2-吡咯烷酮)的50 ml THF溶液加入到含有0.1 mol P—C1的聚磷腈和50 ml THF的溶液中，同時(shí)加入0.06 mol三乙胺后于60。C磁力攪拌下反應(yīng)；48小時(shí) 后向該反應(yīng)體系中加入含有0.12 mol丙氨酸乙酯的50 ml THF溶液，同時(shí)加 入0.12 mol三乙胺，接著60。C繼續(xù)反應(yīng)；72小時(shí)后停止反應(yīng)，過濾，濾液濃 縮后用乙醚沉淀并真空干燥得到目的聚合物。實(shí)施例3氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將含有0.055 mol數(shù)均分子量為1100的端氨基聚(N-乙烯基-2-吡咯垸酮)的50 ml THF溶液加入到含有0.1 mol P—C1的聚磷腈和50 ml THF的溶液中，同時(shí)加入0.055 mol三乙胺后于6(TC磁力攪拌下反應(yīng)；48小 時(shí)后向該反應(yīng)體系中加入含有0.2 mol苯丙氨酸乙酯的50 ml THF溶液，同時(shí) 加入0.2 mol三乙胺，接著60。C繼續(xù)反應(yīng)；72小時(shí)后停止反應(yīng)，過濾，濾液 濃縮后用乙醚沉淀并真空干燥得到目的聚合物。實(shí)施例4氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將含有0.05 mol數(shù)均分子量為1000的端氨基聚(N-乙烯基 -2誦吡咯烷酮)的50 ml THF溶液加入到含有0.1 mol P—Cl的聚磷腈和50 ml THF的溶液中，同時(shí)加入0.05 mol三乙胺后于6(TC磁力攪拌下反應(yīng)；48小時(shí) 后向該反應(yīng)體系中加入含有0.2 mol亮氨酸乙酯的50 ml THF溶液，同時(shí)加入 0.2mol三乙胺，接著60。C繼續(xù)反應(yīng)；72小時(shí)后停止反應(yīng)，過濾，濾液濃縮后 用乙醚沉淀并真空干燥得到目的聚合物。實(shí)施例5氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將含有0.05 mol數(shù)均分子量為800的端氨基聚(N-乙烯基 -2-吡咯垸酮)的50 ml THF溶液加入到含有0.1 mol P—C1的聚磷腈和50 ml THF的溶液中，同時(shí)加入0.05 mol三乙胺后于60。C磁力攪拌下反應(yīng)；48小時(shí) 后向該反應(yīng)體系中加入含有0.2 mol纈氨酸乙酯的50 ml THF溶液，同時(shí)加入 0.2mol三乙胺，接著60。C繼續(xù)反應(yīng)；72小時(shí)后停止反應(yīng)，過濾，濾液濃縮后 用乙醚沉淀并真空干燥得到目的聚合物。實(shí)施例6氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將含有0.05 mol數(shù)均分子量為1800的端氨基聚(N-乙烯基 -2-吡咯烷酮)的50 ml THF溶液加入到含有0.1 mol P—C1的聚磷腈和50 ml THF的溶液中，同時(shí)加入0.05 mol三乙胺后于6(TC磁力攪拌下反應(yīng)；48小時(shí) 后向該反應(yīng)體系中加入含有0.2 mol組氨酸乙酯的50 ml THF溶液，同時(shí)加入 0.2mol三乙胺，接著60"C繼續(xù)反應(yīng)；72小時(shí)后停止反應(yīng)，過濾，濾液濃縮后 用乙醚沉淀并真空干燥得到目的聚合物。實(shí)施例7氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將含有0.05 mol數(shù)均分子量為1600的端氨基聚(N-乙烯基 -2-吡咯垸酮)的50 ml THF溶液加入到含有0.1 mol P—Cl的聚磷腈和50 ml THF的溶液中，同時(shí)加入0.05 mol三乙胺后于65。C磁力攪拌下反應(yīng)；48小時(shí) 后向該反應(yīng)體系中加入含有0.3 mol色氨酸乙酯的50 ml THF溶液，同時(shí)加入 0.3mol三乙胺，接著65'C繼續(xù)反應(yīng)；72小時(shí)后停止反應(yīng)，過濾，濾液濃縮后 用乙醚沉淀并真空干燥得到目的聚合物。實(shí)施例8氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將含有0.06 mol數(shù)均分子量為1200的端羥基聚(2-甲基-2-唑啉)的50 ml THF溶液加入到含有0.1 mol P—C1的聚磷腈和50 ml THF的 溶液中，同時(shí)加入0.06 mol三乙胺后于70。C磁力攪拌下反應(yīng)；48小時(shí)后向該 反應(yīng)體系中加入含有0.2 mol甘氨酸乙酯的50 ml THF溶液，同時(shí)加入0.2 mol 三乙胺，接著7(TC繼續(xù)反應(yīng)；72小時(shí)后停止反應(yīng)，過濾，濾液濃縮后用乙醚沉淀并真空干燥得到目的聚合物。實(shí)施例9氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將含有0.04mol數(shù)均分子量為1800的端羥基聚(2-乙基-2-唑啉)的50 ml THF溶液加入到含有0.1 mol P—C1的聚磷腈和50 ml THF的 溶液中，同時(shí)加入0.04 mol三乙胺后于6(TC磁力攪拌下反應(yīng)；48小時(shí)后向該 反應(yīng)體系中加入含有0.3 mol丙氨酸乙酯的50 ml THF溶液，同時(shí)加入0.3 mol 三乙胺，接著60。C繼續(xù)反應(yīng)；72小時(shí)后停止反應(yīng)，過濾，濾液濃縮后用乙醚 沉淀并真空干燥得到目的聚合物。實(shí)施例10氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將含有0.04 mol數(shù)均分子量為800的端羥基聚(2-丙基-2-唑啉)的50 ml THF溶液加入到含有0.1 mol P—C1的聚磷腈和50 ml THF的 溶液中，同時(shí)加入0.04 mol三乙胺后于65。C磁力攪拌下反應(yīng)；48小時(shí)后向該 反應(yīng)體系中加入含有0.4 mol苯丙氨酸乙酯的50 ml THF溶液，同時(shí)加入0.4 mol三乙胺，接著65。C繼續(xù)反應(yīng)；72小時(shí)后停止反應(yīng)，過濾，濾液濃縮后用 乙醚沉淀并真空干燥得到目的聚合物。實(shí)施例11氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將含有0.06 mol數(shù)均分子量為800的端羥基聚(2-甲基-2-唑啉)的50 ml THF溶液加入到含有0.1 mol P—C1的聚磷腈和50 ml THF的 溶液中，同時(shí)加入0.06 mol三乙胺后于65t:磁力攪拌下反應(yīng)；48小時(shí)后向該反應(yīng)體系中加入含有0.3 mol亮氨酸乙酯的50 ml THF溶液，同時(shí)加入0.3 mol 三乙胺，接著65。C繼續(xù)反應(yīng)；72小時(shí)后停止反應(yīng)，過濾，濾液濃縮后用乙醚 沉淀并真空干燥得到目的聚合物。實(shí)施例12氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將含有0.03 mol數(shù)均分子量為900的端羥基聚(2-丙烷基-2-唑啉)的50 ml THF溶液加入到含有0.1 mol P—CI的聚磷腈和50 ml THF的 溶液中，同時(shí)加入0.03 mol三乙胺后于60。C磁力攪拌下反應(yīng)；48小時(shí)后向該 反應(yīng)體系中加入含有0.3 mol纈氨酸乙酯的50 ml THF溶液，同時(shí)加入0.3 mol 三乙胺，接著75。C繼續(xù)反應(yīng)；72小時(shí)后停止反應(yīng)，過濾，濾液濃縮后用乙醚 沉淀并真空干燥得到目的聚合物。實(shí)施例13氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將含有0.03 mol數(shù)均分子量為1200的端羥基聚(2-乙基-2-唑啉)的50 ml THF溶液加入到含有0.1 mol P—Cl的聚磷腈和50 ml THF的 溶液中，同時(shí)加入0.03 mol三乙胺后于5(TC磁力攪拌下反應(yīng)；48小時(shí)后向該 反應(yīng)體系中加入含有0.3 mol組氨酸乙酯的50 ml THF溶液，同時(shí)加入0.3 mol 三乙胺，接著75'C繼續(xù)反應(yīng)；72小時(shí)后停止反應(yīng)，過濾，濾液濃縮后用乙醚 沉淀并真空干燥得到目的聚合物。實(shí)施例14氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將含有0.04 mol數(shù)均分子量為1100的端羥基聚(2-乙基-2-唑啉)的50 ml THF溶液加入到含有0.1 mol P—Cl的聚磷腈和50 ml THF的 溶液中，同時(shí)加入0.04mol三乙胺后于4(TC磁力攪拌下反應(yīng)；48小時(shí)后向該 反應(yīng)體系中加入含有0.4 mol色氨酸乙酯的50 ml THF溶液，同時(shí)加入0.4 mol 三乙胺，接著85。C繼續(xù)反應(yīng)；72小時(shí)后停止反應(yīng)，過濾，濾液濃縮后用乙醚 沉淀并真空干燥得到目的聚合物。實(shí)施例15氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將含有0.05 mol數(shù)均分子量為1100的端羥基聚(2-乙基-2-唑啉)的50 ml THF溶液加入到含有0.1 mol P—Cl的聚磷腈和50 ml THF的 溶液中，同時(shí)加入0.05 mol三乙胺后于45'C磁力攪拌下反應(yīng)；48小時(shí)后向該 反應(yīng)體系中加入含有0.3 mol蛋氨酸乙酯的50 ml THF溶液，同時(shí)加入0.3 mol 三乙胺，接著8(TC繼續(xù)反應(yīng)；72小時(shí)后停止反應(yīng)，過濾，濾液濃縮后用乙醚 沉淀并真空干燥得到目的聚合物。實(shí)施例16氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將含有0.06 mol數(shù)均分子量為800的端羥基聚(2-甲基-2-唑啉)的50 ml THF溶液加入到含有0.1 mol P—Cl的聚磷腈和50 ml THF的 溶液中，同時(shí)加入0.06 mol三乙胺后于65'C磁力攪拌下反應(yīng)；48小時(shí)后向該 反應(yīng)體系中加入含有0.35mol異亮氨酸乙酯的50 ml THF溶液，同時(shí)加入0.35 mol三乙胺，接著65T:繼續(xù)反應(yīng)；72小時(shí)后停止反應(yīng)，過濾，濾液濃縮后用 乙醚沉淀并真空千燥得到目的聚合物。實(shí)施例175mg阿霉素和100mg取代基為色氨酸乙酯和聚(N-乙烯基-2-吡咯烷酮) 的兩親聚磷腈(其中疏水和親水取代基摩爾比為4: 1)溶于10ml 二甲基亞 砜中，并將其置于截留分子量為8000的透析袋中，之后在水中透析24小時(shí)， 透析液凍干得到載有阿霉素的聚合物納米粒，其中藥物包封率70%，載藥納 米粒平均粒徑320 nm。實(shí)施例182mg紫杉醇和100mg取代基為亮氨酸乙酯和聚(2-乙基-2-唑啉)的兩親 聚磷腈(其中疏水和親水取代基摩爾比為5: 1)溶于10ml 二甲基亞砜中， 并將其置于截留分子量為8000的透析袋中，之后在水中透析24小時(shí)，透析 液凍干得到載有紫杉醇的聚合物納米粒，其中藥物包封率80%，載藥納米粒 平均粒徑200nm。實(shí)施例195 mg喜樹堿和100 mg取代基為苯丙氨酸乙酯和聚(N-乙烯基-2-吡咯烷 酮)的兩親聚磷腈(其中疏水和親水取代基摩爾比為3: 1)溶于10ml 二甲 基亞砜中，并將其置于截留分子量為8000的透析袋中，之后在水中透析24 小時(shí)，透析液凍干得到載有喜樹堿的聚合物納米粒，其中藥物包封率75%， 載藥納米粒平均粒徑150 nm。實(shí)施例205mg長(zhǎng)春新堿和100mg取代基為組氨酸乙酯和聚(2-乙基-2-唑啉)的兩 親聚磷腈(其中疏水和親水取代基摩爾比為3: 1)溶于10ml 二甲基亞砜中， 并將其置于截留分子量為8000的透析袋中，之后在水中透析24小時(shí)，透析 液凍干得到載有長(zhǎng)春新堿的聚合物納米粒，其中藥物包封率65%，載藥納米 粒平均粒徑230nm。實(shí)施例215mg長(zhǎng)春瑞濱和100 mg取代基為異亮氨酸乙酯和聚(2-甲基-2-唑啉)的 兩親聚磷腈(其中疏水和親水取代基摩爾比為3.5: 1)溶于10 ml 二甲基亞 砜中，并將其置于截留分子量為8000的透析袋中，之后在水中透析24小時(shí)， 透析液凍干得到載有長(zhǎng)春瑞濱的聚合物納米粒，其中藥物包封率68%，載藥 納米粒平均粒徑110 nm。
權(quán)利要求
1、一種作為疏水藥物納米制劑載體的可生物降解兩親聚磷腈的組成，其特征在于它的化學(xué)結(jié)構(gòu)為其中R1＝H，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2R2＝H，CH3，CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH2CH2CH2SCH3，CH2C6H5，R＝CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3n＝8-800m＝8-500x＝1.9-0.1y＝0.1-1.9
2、 一種作為疏水藥物納米制劑載體的可生物降解兩親聚磷腈的合成方 法，其特征在于氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將含有0.01-0.09 mol端氨基聚(N-乙烯基-2-吡咯垸酮)或端輕基聚(2-烷基-2-唑啉)和40ml有機(jī)溶劑的溶液加入到含有0.1 mol P—Cl的聚磷腈和50 ml有機(jī)溶劑的溶液中，同時(shí)加入0.01-0.09 mol 三乙胺后于8-9(TC磁力攪拌下反應(yīng)；48小時(shí)后向該反應(yīng)體系中加入含有 0.1-0.5 mol氨基酸酯和50 ml有機(jī)溶劑的溶液，同時(shí)加入0.1-0.5 mol三乙胺， 接著8-90。C繼續(xù)反應(yīng)；72小時(shí)后停止反應(yīng)，過濾，濾液濃縮后用乙醚沉淀并 真空干燥得到目的聚合物。
3、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種作為疏水藥物納米制劑載體的可生物降解 兩親聚磷腈的合成方法，其特征在于所說的有機(jī)溶劑為甲苯，四氫呋喃， 氯仿或它們的混合物。
4、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種作為疏水藥物納米制劑載體的可生物降解 兩親聚磷腈的合成方法，其特征在于所說的氨基酸酯為甘氨酸、丙氨酸、 亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、組氨酸以及色氨酸的甲酯、 乙酯、丙酯或異丙酯。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種作為疏水藥物納米制劑載體的可生物降解兩親聚磷腈的組成及其合成方法。聚磷腈的化學(xué)結(jié)構(gòu)如圖，其中R1＝H，CH₃，CH₂CH₃，CH₂CH₂CH₃，CH(CH₃)₂；R2＝H，CH₃，CH(CH₃)₂，CH(CH₃)CH₂CH₃，CH₂CH(CH₃)₂，CH₂CH₂CH₂SCH₃，CH₂C₆H₅，式(Ⅰ)，式(Ⅱ)；R＝CH₃，CH₂CH₃，CH₂CH₂CH₃；n＝8-800；m＝8-500；x＝1.9-0.1，y＝0.1-1.9。本發(fā)明還涉及所述聚磷腈的合成方法。
文檔編號(hào)C08G79/00GK101245147SQ200810069459
公開日2008年8月20日 申請(qǐng)日期2008年3月12日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月12日
發(fā)明者張建祥, 李曉輝 申請(qǐng)人:李曉輝