專利名稱：新型生物黏附性材料巰基殼聚糖的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于新型生物黏附性材料巰基殼聚糖的合成方法，屬于材料化學(xué)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
最近，一種新型膜黏性聚合物殼聚糖巰基醋酸偶合物被合成并應(yīng)用到藥學(xué)研究
中，其優(yōu)良的生物相容性和黏附性預(yù)示其作為未來(lái)功能性藥用敷料的廣闊前景。 人們一直在尋找一種更安全有效的給藥方法，尤其是對(duì)于具有腸肝反應(yīng)和首過(guò)效
應(yīng)的蛋白質(zhì)和多肽類生物大分子藥物，傳統(tǒng)的方法是注射給藥，但注射給藥具有攜帶不便，
易引起局部炎癥及全身過(guò)敏反應(yīng)等缺點(diǎn)。在非注射給藥途徑中，黏膜給藥具有比表面積大，
藥物吸收快，直接進(jìn)入血液循環(huán)等特點(diǎn)，因而引起了人們的關(guān)注。具有黏附性和促進(jìn)吸收作
用的載體材料是這類給藥途徑的關(guān)鍵。 目前常用的黏附性材料有生物粘附性淀粉、殼聚糖、葡聚糖、一環(huán)糊精、聚左旋乳 酸、黃原膠等，具有吸收促進(jìn)作用的材料有殼聚糖、一環(huán)糊精、磷脂和脂質(zhì)等，其中殼聚糖為 親水性多糖，生物相容性好，無(wú)不良反應(yīng)。其弱酸水溶液具有高黏性，帶正電荷，能與DNA、抗 原、大部分蛋白質(zhì)等相互作用。使用殼聚糖作為載體材料具有明顯的生物黏附性和促進(jìn)吸 收作用，它通過(guò)延長(zhǎng)藥物的黏附時(shí)問(wèn)及瞬間打開(kāi)黏膜中的緊密連接使大分子藥物透過(guò)黏膜 表面得以吸收。經(jīng)研究證實(shí)發(fā)現(xiàn)，殼聚糖制劑在鼻黏膜中停留的半衰期為84min，而在相同 條件下生物粘附性淀粉在鼻黏膜中停留的半衰期為68min。由于纖毛的清除作用，大大限制 了這類藥物制劑的有效吸收。殼聚糖經(jīng)巰基化修飾后能顯著改善生物黏附性，并能提高藥 物對(duì)細(xì)胞膜的透過(guò)性，有效地減緩了纖毛的清除作用，并能提高藥物對(duì)細(xì)胞膜的透過(guò)性。有 研究者將一種巰基殼聚糖用于胰島素的鼻腔黏膜給藥，藥物的有效吸收是殼聚糖的7倍， 且對(duì)鼻腔無(wú)明顯毒副作用。 目前，引入的巰基基團(tuán)多為巰基乙酸丄-半胱氨酸和亞胺類巰基化合物等，但這些 物質(zhì)在體內(nèi)并不安全。為此，我們將更為安全的N-乙酰基-L-半胱氨酸(NAC)直接引入到 殼聚糖上，合成了殼聚糖N-乙?；?L-半胱氨酸偶合物(CS-NAC)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一是提供了一種新型生物黏附性材料巰基殼聚糖的合成方法。
本發(fā)明的技術(shù)解決方案如下 將0. 5g殼聚糖(Mw = 20000，脫乙酰度86 % )與適量H0Bt (1-羥基-苯并-三 氮唑，純度為99%)分散于46-50ml去離子水中，攪拌直至形成透明溶液.加入一定量的 NAC(N-乙酰基-L-半胱氨酸)，待NAC完全溶解后，逐滴加入EDAC(l-乙基_(3_ 二甲基氨 基苯基)碳二亞胺鹽酸鹽)水溶液(4-5ml)，用lmol/lNaOH調(diào)節(jié)pH至4 6并保持恒定， 于23-25t:下攪拌3-5h.取出反應(yīng)液，于1(TC避光條件下用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.2^的乙二胺四乙 酸二鈉(EDTA)的鹽酸(5mmo1/1)溶液透析1次，用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為1X的NaCl的鹽酸(5mmo1/ L)溶液透析2-3次，再用lmmol/L鹽酸溶液透析1_2次，每次透析時(shí)間均為12h，冷凍干燥后得到淡黃色纖維狀巰基聚合物。該化合物即為本發(fā)明所說(shuō)的產(chǎn)品。 本發(fā)明通過(guò)使用水溶性縮合劑EDAC和H0BT聯(lián)合誘導(dǎo)酰胺化反應(yīng)合成了新型生物 黏附性巰基化合物巰基殼聚糖，該化合物具有較高的巰基含量，并且黏附性強(qiáng)，黏附時(shí)間和 黏附力大大超過(guò)了殼聚糖，另外與殼聚糖相比，巰基殼聚糖對(duì)細(xì)胞無(wú)明顯的毒性作用。因 此，巰基殼聚糖是一種低毒性的生物黏附性材料，并有望應(yīng)用于黏膜給藥系統(tǒng)。
權(quán)利要求
新型生物黏附性材料巰基殼聚糖的合成方法，其特征在于包括以下步驟將0.5g殼聚糖(Mw＝20000，脫乙酰度86％)與適量HOBt(1-羥基-苯并-三氮唑，純度為99％)分散于46-50ml去離子水中，攪拌直至形成透明溶液。加入一定量的NAC(N-乙?；?L-半胱氨酸)，待NAC完全溶解后，逐滴加入EDAC(1-乙基-(3-二甲基氨基苯基)碳二亞胺鹽酸鹽)水溶液(4-5ml)，用1mol/l NaOH調(diào)節(jié)pH至4～6并保持恒定，子23-25℃下攪拌3-5h。取出反應(yīng)液，子10℃避光條件下用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.2％的乙二胺四乙酸二鈉(EDTA)的鹽酸(5mmol/l)溶液透析1次，用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為1％的NaCl的鹽酸(5mmol/l)溶液透析2-3次，再用1mmol/L鹽酸溶液透析1-2次，每次透析時(shí)間均為12h，冷凍干燥后得到淡黃色纖維狀巰基聚合物。該化合物即為本發(fā)明所說(shuō)的產(chǎn)品。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所說(shuō)的得到淡黃色纖維狀巰基聚合物，其特征在于該化合物具有較 高的巰基含量，并且黏附性強(qiáng)，黏附時(shí)間和黏附力大大超過(guò)了殼聚糖，另外與殼聚糖相比， 巰基殼聚糖對(duì)細(xì)胞無(wú)明顯的毒性作用。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所說(shuō)的巰基聚合物，其特征在于該巰基殼聚糖是一種低毒性的生物 黏附性材料，并有望應(yīng)用于黏膜給藥系統(tǒng)。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種新型生物黏附性材料巰基殼聚糖的合成方法。將殼聚糖與適量HOBt分散于去離子水中，再加入NAC和EDAC，調(diào)節(jié)pH至4-6并保持恒定于23-25℃下攪拌3-5h反應(yīng)。反應(yīng)好后取出反應(yīng)液，于避光條件下依次用EDTA的鹽酸溶液透析1次，NaCl鹽酸溶液透析2-3次，再用鹽酸溶液透析1-2次，每次透析時(shí)間均為12h，而后冷凍干燥得到淡黃色纖維狀巰基聚合物即為本發(fā)明所說(shuō)的產(chǎn)品。該化合物具有較高的巰基含量，黏附性強(qiáng)，黏附時(shí)間和黏附力大大超過(guò)了殼聚糖，且對(duì)細(xì)胞無(wú)明顯的毒性作用，有望應(yīng)用于黏膜給藥系統(tǒng)。
文檔編號(hào)C08B37/00GK101759810SQ20081016276
公開(kāi)日2010年6月30日 申請(qǐng)日期2008年12月11日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月11日
發(fā)明者吳菁 申請(qǐng)人:吳菁