專利名稱：一種單分散聚乳酸微球的制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬聚乳酸微球的制備領域，特別是涉及一種單分散聚乳酸微球的制備方法。
背景技術：
聚乳酸(PLA)是繼聚乙醇酸(PGA)之后第二類經(jīng)美國食品和藥物管理局(FDA)批
準可用于人體的聚合物材料，具有優(yōu)良的生物相容性、無毒、可降解，且降解產(chǎn)物不會在
重要器官聚集。同時，PLA及其共聚物具有良好的物理、化學性能，其強度、機械性能、
降解速率等可通過控制分子量、共聚體的組成及配比得以方便的調節(jié)，而且制品的形狀可
從微球、纖維到膜、模塑成品等，因此廣泛應用于醫(yī)藥及醫(yī)用行業(yè)。
PLA微球、微囊不僅可包埋藥物，用于緩釋控釋體系；以PLA為代表的聚酯類生物降
解材料也是目前組織工程研究中最常用的移植細胞的支架材料之一，可作為基因載體，誘 導修復損害的基因，從而根除疾病。與天然的細胞外基質如膠原和蛋白多糖等相比，PLA材 料不僅具有良好的物理機械性能，而且可通過分子量及分子量分布的調節(jié)以適應不同需
要。但是，PLA的聚合條件非?？量蹋粌H要在真空條件下，而且要保證反應體系不含水， 通常不能采用邊聚合邊成球的方法來制備PLA微球或微囊。因此，以PLA等天然高分子、 生物降解性高分子為原料的微球通常采用乳化一固化法來制備，先將其制備成0/W、 W/0、 W/0/W、 0/W/0型乳液，然后用除去溶劑的方法使液滴固化成微球。這種乳化一固化的方法 依據(jù)其不同的乳化方式和乳化條件，可制得不同粒徑和粒徑分布的PLA微球，小可達到幾 十納米，大到數(shù)十微米。Park and Kim (/. C。W。W/"fer/- 5b丄,2004， 271, 336-341) 用乳液溶劑揮發(fā)法制備了含紅霉素的PLA和PLA/PEG微膠囊，平均粒徑分別為40ixm和 57um。但采用乳化固化法在制備數(shù)十微米到數(shù)百微米的微球時， 一般均采用機械攪拌法 乳化使其形成液滴，而以此法形成的液滴粒徑分布較寬，因此較難獲得尺寸均一的微球。 本發(fā)明即通過采用共軸微通道反應器制備了單分散PLA微球，成本低，耗費時間少。 拓寬了其在生物醫(yī)藥和組織工程領域的應用。

發(fā)明內容
本發(fā)明所要解決的技術問題是提供一種單分散聚乳酸微球的制備方法，本發(fā)明制備的 單分散聚乳酸微球的表面平滑，粒徑范圍為200-1000nm;該反應裝置制備過程簡單易行， 微管道尺度可控，所制備的微球的尺寸可方便地調控，且通過采用變頻振蕩器加快了聚乳 酸微球的固化過程，成本低，耗費時間少。
本發(fā)明的一種單分散聚乳酸微球的制備方法，包括
(1) 分散相和連續(xù)相溶液的配置將聚乳酸溶解于二氯甲烷中，配制濃度為
0. 01-0. Ig/mL的分散相溶液，其中聚乳酸的分子量為20000-100000;將適量聚乙烯醇124 加入去離子水中，磁子攪拌并緩慢加熱至90。C使其溶解，配制百分比濃度為1%-5%的連續(xù) 相溶液；
(2) 聚乳酸液滴的形成將上述兩種溶液分別裝入10mL的玻璃注射器中，置于兩臺 推進泵上，連接微通道反應器后，控制分散相流速范圍為5-50uL/min，連續(xù)相流速范圍 為200-1600yL/rain，使得兩相在內徑較粗的微管中相遇，并不斷生成尺寸均一的液滴；
(3) 液滴固化成球收集生成的液滴于裝有濃度為1%_2%的聚乙烯醇溶液的燒杯中， 再將燒杯置于變頻振蕩器上震蕩2-4小時，待溶劑完全揮發(fā)后，液滴即可固化成微球；
(4) 微球的洗滌烘干用去離子水洗滌3-5次后，置于50-90。C的烘箱中l(wèi)-2小時， 即得單分散聚乳酸微球。
所述步驟(2)中的微通道反應器，可以通過調整分散相和連續(xù)相的流速及濃度制得
不同粒徑的單分散的聚乳酸微球；
所述步驟(4)中的單分散聚乳酸微球的粒徑范圍為200-100(Him。 本發(fā)明采用共軸微道反應器制備了單分散聚乳酸微球，在該反應器中，液體的流動屬
于層流，不會產(chǎn)生紊亂，給聚合物的界面反應提供了機會；兩種層流流體的界面間存在表
面張力，在一個兩相的流動體系中，表面張力和流體本身粘滯力的平衡情況決定了流體的
結構，隨體系參數(shù)的變動，液流會轉變?yōu)橐旱危l(fā)生在流體相對于周圍環(huán)境不穩(wěn)定的情
況下，斷裂為液滴以減小表面積獲得穩(wěn)定性。因此，對流體的性質或流速做小的變動，就
能產(chǎn)生不同尺寸的液滴，且形成的液滴粒徑均一。
有益效果
(1) 本發(fā)明制備的單分散聚乳酸微球的表面平滑，粒徑范圍為200-1000Hm;
(2) 該反應裝置制備過程簡單易行，微管道尺度可控，所制備的微球的尺寸可方便 地調控，且通過采用變頻振蕩器加快了聚乳酸微球的固化過程，成本低，耗費時間少。


圖1為實施例1制備的PLA微球的光學顯微鏡圖片，標尺為50(Vm; 圖2為實施例2制備的PLA微球的光學顯微鏡圖片，標尺為500nm; 圖3為實施例3制備的PLA微球的光學顯微鏡圖片，標尺為500pm; 圖4為實施例4制備的PLA微球的光學顯微鏡圖片，標尺為500pm。
具體實施例方式
下面結合具體實施例，進一步闡述本發(fā)明。應理解，這些實施例僅用于說明本發(fā)明 而不用于限制本發(fā)明的范圍。此外應理解，在閱讀了本發(fā)明講授的內容之后，本領域技術 人員可以對本發(fā)明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落于本申請所附權利要求書所限 定的范圍。
實施例1
將0.3827g分子量為75000的PLA溶于5mL 二氯甲烷獲得分散相溶液，稱取1.5g聚 乙烯醇124倒入含有100mL水的燒瓶中，磁子攪拌并緩慢加熱至90°C使其溶解，獲得連 續(xù)相溶液。將兩種溶液分別裝入10mL的玻璃注射器中，置于兩臺推進泵上后，與微通道 反應器相連，設置分散相流速為10pL/min，連續(xù)相流速為50(HiL/min，使兩相在內徑較粗 的微管中相遇，在兩相相遇處不斷生成尺寸均一的液滴。收集生成的液滴于裝有濃度為2% (g/g)的聚乙烯醇溶液的燒杯中，再將燒杯置于變頻振蕩器上震蕩2小時，待溶劑完全揮 發(fā)，液滴固化成微球后，用去離子水洗滌3次，置于60。C烘箱中2小時，即可獲得單分 散的PLA微球。
圖1為制得的微球的光學顯微鏡圖片，可以看出微球粒徑均一，具有單分散性，粒徑 為680pm左右。
實施例2
將0.1626g分子量為75000的PLA溶于5mL 二氯甲垸獲得分散相溶液，稱取1.5g聚 乙烯醇124倒入含有100mL水的燒瓶中，磁子攪拌并緩慢加熱至90°C使其溶解，獲得連 續(xù)相溶液。將兩種溶液分別裝入10mL的玻璃注射器中，置于兩臺推進泵上后，與微通道 反應器相連，設置分散相流速為10nL/min，連續(xù)相流速為50(^L/min，使兩相在內徑較粗 的微管中相遇，在兩相相遇處不斷生成尺寸均一的液滴。收集生成的液滴于裝有濃度為2% (g/g)的聚乙烯醇溶液的燒杯中，再將燒杯置于變頻振蕩器上震蕩2小時，待溶劑完全揮 發(fā)，液滴固化成微球后，用去離子水洗滌3次，置于50。C烘箱中2小時，即可獲得單分 散的PLA微球。
圖2為制得的微球的光學顯微鏡圖片，可以看出微球粒徑均一，具有單分散性，粒徑 為480tim左右。
實施例3
將0.4g分子量為55000的PLA溶于10mL 二氯甲烷獲得分散相溶液，稱取3g聚乙烯 醇124倒入含有100mL水的燒瓶中，磁子攪拌并緩慢加熱至90°C使其溶解，獲得連續(xù)相
溶液。將兩種溶液分別裝入10mL的玻璃注射器中，置于兩臺推進泵上，與微通道反應器 相連，設置分散相流速為20^L/min,連續(xù)相流速為300pL/min，使兩相在內徑較粗的微管 中相遇，在兩相相遇處不斷生成尺寸均一的液滴。收集生成的液滴于裝有濃度為1.5%(g/g) 的聚乙烯醇溶液的燒杯中，再將燒杯置于變頻振蕩器上震蕩3小時，待溶劑完全揮發(fā)，液 滴固化成微球后，用去離子水洗滌4次，置于80°C烘箱中1小時，即可獲得單分散的PLA 微球。
圖3為制得的微球的光學顯微鏡圖片，可以看出微球粒徑均一，具有單分散性，粒徑 為500pm左右。
實施例4
將0.4g分子量為55000的PLA溶于10mL 二氯甲烷獲得分散相溶液，稱取5g聚乙烯 醇124倒入含有100mL水的燒瓶中，磁子攪拌并緩慢加熱至90°C使其溶解，獲得連續(xù)相 溶液。將兩種溶液分別裝入10mL的玻璃注射器中，置于兩臺推進泵上，與微通道反應器 相連，設置分散相流速為20pL/min，連續(xù)相流速為30(VL/min,使兩相在內徑較粗的微管 中相遇，在兩相相遇處不斷生成尺寸均一的液滴。收集生成的液滴于裝有濃度為1.5%(g/g) 的聚乙烯醇溶液的燒杯中，再將燒杯置于變頻振蕩器上震蕩3小時，待溶劑完全揮發(fā)，液 滴固化成微球后，用去離子水洗滌4次，置于90。C烘箱中1小時，即可獲得單分散的PLA 微球。
圖4為制得的微球的光學顯微鏡圖片，可以看出微球粒徑均一，具有單分散性，粒徑 為450,左右。
權利要求
1. 一種單分散聚乳酸微球的制備方法，包括(1)分散相和連續(xù)相溶液的配置將聚乳酸溶解于二氯甲烷中，配制濃度為0.01-0.1g/mL的分散相溶液，其中聚乳酸的分子量為20000-100000；將聚乙烯醇124加入去離子水中，磁子攪拌并緩慢加熱至90℃使其溶解，配制百分比濃度為1％-5％的連續(xù)相溶液；(2)聚乳酸液滴的形成將上述兩種溶液分別裝入10mL的玻璃注射器中，置于兩臺推進泵上，連接微通道反應器后，控制分散相流速范圍為5-50μL/min，連續(xù)相流速范圍為200-1600μL/min，使得兩相在內徑較粗的微管中相遇，并不斷生成尺寸均一的液滴；(3)液滴固化成球收集生成的液滴于裝有濃度為1％-2％的聚乙烯醇溶液的燒杯中，再將燒杯置于變頻振蕩器上震蕩2-4小時，待溶劑完全揮發(fā)后，液滴即可固化成微球；(4)微球的洗滌烘干用去離子水洗滌3-5次后，置于50-90℃的烘箱中1-2小時，即得單分散聚乳酸微球。
2. 根據(jù)權利要求1所述的一種單分散聚乳酸微球的制備方法，其特征在于所述步驟(2) 中的微通道反應器，是通過調整分散相和連續(xù)相的流速及濃度制得不同粒徑的單分散的聚 乳酸微球。
3. 根據(jù)權利要求1所述的一種單分散聚乳酸微球的制備方法，其特征在于所述步驟(4) 中的單分散聚乳酸微球的粒徑范圍為200-1000pm。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種單分散聚乳酸(PLA)微球的制備方法，包括(1)將PLA溶于二氯甲烷作為分散相，將聚乙烯醇溶于水作為連續(xù)相；(2)分別將兩種溶液裝入注射器，將注射器置于兩臺推進泵上，連接微通道反應器后，調整分散相和連續(xù)相的流速，使得在兩相相遇處不斷生成尺寸均一的液滴；(3)收集生成的液滴于聚乙烯醇的水溶液中，使用變頻振蕩器幫助溶劑揮發(fā)，使液滴固化成球；(4)用去離子水洗滌數(shù)次，置于烘箱中烘干，獲得單分散的PLA微球。本發(fā)明制備的單分散聚乳酸微球的表面平滑，粒徑范圍為200-1000μm；該反應裝置制備過程簡單易行，微管道尺度可控，所制備微球的尺寸可方便地調控，且通過采用變頻振蕩器加快了聚乳酸微球的固化過程，成本低，耗費時間少。
文檔編號C08J3/12GK101392064SQ20081020242
公開日2009年3月25日 申請日期2008年11月7日 優(yōu)先權日2008年11月7日
發(fā)明者張青紅, 朱麗萍, 朱美芳, 李耀剛, 王宏志 申請人:東華大學