專利名稱：生物功能化的剛?cè)崆抖喂曹椌酆衔锛捌渲苽浞椒?br> 技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于生物功能化材料技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種生物相容性三嵌段共軛聚合 物及其制備方法。
背景技術(shù)：
共軛聚合物具有金屬導(dǎo)電性和無機半導(dǎo)體的性質(zhì)，其光電性質(zhì)會隨著外界環(huán)境的 變化而產(chǎn)生變化，這使得它們在化學(xué)與生物傳感等方面有著廣闊的應(yīng)用前景。但是傳 統(tǒng)的共軛聚合物作為生物傳感材料還存在著生物相容性差，對生物體的毒性大的缺 點；對共軛聚合物進行生物相容性修飾，減小共軛聚合物的毒性成為目前研究的熱點。
本發(fā)明通過向共軛聚合物中引入具有生物相容性的鏈節(jié)合成一類剛?cè)崆抖喂曹?聚合物，提高共軛聚合物的生物相容性。

發(fā)明內(nèi)容
技術(shù)問題本發(fā)明的目的在于提供一種具有良好光電性能及水溶性和生物相容性 的剛?cè)崆抖喂曹椆丫畚锛捌渲苽浞椒ā?br> 技術(shù)方案采用Yamanoto縮聚反應(yīng)等步驟，合成了一段結(jié)構(gòu)規(guī)整的寡聚物，并 利用ATRP聚合在其兩端掛接生物相容性的聚(乙二醇)甲基丙烯酸酯。
合成的這種剛?cè)崆抖喂曹椌酆衔锞哂泻芎玫乃苄?，在不同的溶劑中有著不同?自組裝性質(zhì)，可以得到不同的膠束形態(tài)從而調(diào)整硬段(共軛聚合物段)的發(fā)光性質(zhì)得 到不同的發(fā)光波長。同時，合成的這種剛?cè)崆抖喂曹椌酆衔锶嵝枣湺螢榫?乙二醇) 甲基丙烯酸酯(PEGMA)， PEGMA具有很好的生物相容性，使得這種剛?cè)崆抖喂曹?聚合物自組裝形成的膠束具有很好的生物相容性，大大減小了共軛聚合物對生物體的 毒性。并且，合成的這種剛?cè)崆抖喂曹椌酆衔锶嵝枣湺尉?乙二醇)甲基丙烯酸酯上 帶有反應(yīng)活性基團羥基，可以用于與某些具有特異性識別的生物分子結(jié)合，實現(xiàn)對特 定生物分子的檢測。
本發(fā)明提供的多嵌段共軛聚合物的分子結(jié)構(gòu)式如下其中，其中，R!,R2為垸基，烷氧基或取代芳基之一種；
主鏈Ar為寡聚芴、寡聚苯、寡聚苯乙烯撐、寡聚苯乙炔撐、寡聚噻吩之一種， 或者以上共軛聚合物單體形成的共聚物之一種； x為聚合度，x為2-32; n為聚乙二醇單體的鏈節(jié)長度，n為6-7。 上述化合物中，下面的五例比較典型。
a.主鏈Ar為寡聚芴，R卜R2為正辛基基，兩邊分別為具有生物相容性的聚(乙 二醇)甲基丙烯酸酯，其分子結(jié)構(gòu)式如下
CflH
O
ii
o=c
'8n17、
o
印2
b.主鏈Ar為寡聚苯，R卜R2為正辛烷氧基，兩邊分別為具有生物相容性的聚(乙 二醇)甲基丙烯酸酯，其分子結(jié)構(gòu)式如下
0
c—0—c
C8H170
3 一m o
H1_1 I- / 2 2 \
c-9 9 o個H-HI 01-H
2 , c c f7n
c
H c 、 2 2 一 H
oc.主鏈Ar為寡聚苯乙烯撐，R" R2為正辛烷氧基，兩邊分別為具有生物相容性 的聚(乙二醇)甲基丙烯酸酯，其分子結(jié)構(gòu)式如下
本發(fā)明的上述化合物的合成方法如下
(一)聚芴的合成
2， 7-二溴芴和1-溴辛垸在相轉(zhuǎn)移催化劑四丁基溴化銨的作用下，將辛烷基接到 莉的9位上，得到2， 7-二溴-9， 9-二辛基-芴。后2， 7-二溴-9， 9-二辛基-芴與4-溴苯
7
pC8H17
《/
d.主鏈Ar為寡聚苯炔撐，R卜R2為正辛垸氧基，兩邊分別為具有生物相容性的
聚(乙二醇)甲基丙烯酸酯，其分子結(jié)構(gòu)式如下
PC8H17
CH3
9 H2 ,、
e.主鏈Ar為寡聚噻吩，R卜&為正己基基，兩邊分別為具有生物相容性的聚(乙 二醇)甲基丙烯酸酯，其分子結(jié)構(gòu)式如下
9H3
o=c
o
II
-c-o一c
CfiH
6n13
CH2
n
H
9H3
m
I / 2 2 \
H
3 S
He 2 2 一
c-c-9 of ol-
+ I- \ c c A
T o
H
c y 2 2 \
T o
o
II / 2 2 一甲醇Yamanoto縮聚反應(yīng)得到聚荷。 具體步驟如下
2， 7-二溴-9， 9-二辛基-藥的合成將2， 7-二溴芴和四丁基溴化胺混合并加入 二甲基亞砜，再加入NaOH的水溶液。向混合液中加入l-溴辛垸。反應(yīng)試劑冷卻到室 溫，攪拌反應(yīng)4 72小時后，向反應(yīng)混和液中加入過量的乙酸乙酯,接著過濾出NaOH 沉淀物。用稀鹽酸和鹽水沖洗有機提取物。以石油醚為洗滌液利用硅膠色譜法，對有 機層干燥、濃縮和提純。產(chǎn)品從乙醇中重結(jié)晶析出，千燥可得到產(chǎn)物。
羥基封端的聚(9， 9-二辛基)芴的合成氬氣氣氛下Ni(COD)2, COD和聯(lián)吡啶 混合于無水N， N， 二甲基甲酰胺中。在6(TC 9(TC下攪拌此深藍(lán)色的溶液，接著把 已溶入無水甲苯的2， 7-二溴-9， 9-二正辛基-芴和4-溴苯甲醇加入到上述溶液中。在 70。C 10(TC下避光反應(yīng)12 72小時后，冷卻，用四氫呋喃稀釋混合物，接著加入含 水的肼溶液。得到的混合物攪拌后，水層四氫呋喃分離萃取。混合的有機層被過濾， 濃縮，投入到甲醇中。通過甲醇利用Soxhlet萃取提純和收集固體物，固體物在甲醇 中沉淀出，最后可以得到黃色粉末狀產(chǎn)品。
(二) 聚芴大分子引發(fā)劑的合成
羥基封端的寡聚芴與2-溴異丁基酰溴反應(yīng)后得到聚芴大分子引發(fā)劑。 具體步驟如下將羥基封端的聚(9， 9-二辛基)芴,三乙胺和干燥二氯甲烷的混 合。冰水浴冷卻到0'C后，在氬氣氣氛劇烈攪拌下，逐滴加入2-溴異丁酰溴。反應(yīng)溫 度允許升高到室溫，攪拌反應(yīng)6 72小時后，用水萃取溶液以便去除鹽和過量的2-溴異丁酰溴。用無水硫酸鈉干燥后，澄清溶液被濃縮，末端為溴的寡聚物大引發(fā)劑沉 淀在甲醇中。過濾之后，固體物用甲醇充分沖洗，然后利用甲苯做為洗滌液的一段色 譜柱提純。真空4(TC 5(TC干燥，可以得到淡黃色的產(chǎn)物。
(三) 三嵌段聚合物的制備
以寡聚芴為引發(fā)劑通過ATRP聚合反應(yīng)與聚(乙二醇)甲基丙烯酸酯形成三嵌段 聚合物，分子量在5000 50000之間，分散性在1.1 1.8之間。
具體步驟如下
將聚芴大分子引發(fā)劑，CuBr加入到反應(yīng)茄瓶中，抽真空通氬氣三次。在氮氣氣 氛下，接著將事先溶于苯甲醚的聚(乙二醇)甲基丙烯酸酯和2， 2-聯(lián)吡啶加入到反 應(yīng)茄瓶中。混合物抽真空通氬氣三次，常溫下攪拌后，將反應(yīng)茄瓶浸入6(rC 10(TC 的油浴中反應(yīng)0.5 72小時。通過中性三氧化二鋁柱除去催化劑，可得到聚芴作為剛性段的三嵌段聚合物。
有益效果本發(fā)明通過合成大分子引發(fā)劑以原子轉(zhuǎn)移自由基聚合反應(yīng)(ATRP) 十分方便的引入具有生物相容性的柔性基團聚(乙二醇)甲基丙烯酸酯。這種剛?cè)崆?段共軛聚合物柔性鏈段具有很好的水溶性，而剛性鏈段水溶性較差，使得這種剛?cè)崆?段共軛聚合物在水溶液中很容易自組裝成膠束結(jié)、構(gòu)。這種膠束結(jié)構(gòu)中強發(fā)光的共軛寡 聚單元被具有生物相容性的聚(乙二醇)甲基丙烯酸酯包圍，使得帶有強發(fā)光基團共 軛聚合物具有很好的生物相容性，大大減小了共軛聚合物對生物體的毒性。也可以對 這類剛?cè)崆抖喂曹椌酆衔锶嵝枣溕系牧u基進行修飾，使其與某些具有特異性識別的生 物分子結(jié)合，實現(xiàn)共軛聚合物的生物功能化。
具體實施例方式
為了更好地理解本發(fā)明，下面通過具體實施例來進一步說明本發(fā)明的技術(shù)方案。 實施例l、聚芴作為剛性段的剛?cè)崆抖喂曹椌酆衔锏暮铣?br> 1、聚(9， 9-二辛基)芴的合成
2， 7-二溴-9, 9-二辛基-芴的合成將2， 7-二溴芴10.0g和四丁基溴化胺l.Og 混合并加入二甲基亞砜50mL，攪拌混合物，接著加入NaOH的水溶液(50%w/w) 12mL。再向混合液中加入1-溴辛烷13.5mL。室溫下攪拌反應(yīng)5小時后，向反應(yīng)混和 液中加入乙酸乙酯200 mL ，接著過濾出NaOH沉淀物。用稀鹽酸200 mL和鹽水2x 150 mL沖洗有機提取物。接著，以石油醚為洗滌液利用硅膠色譜法，對有機層干燥、濃 縮和提純。產(chǎn)品從乙醇中重結(jié)晶析出，干燥可得到2， 7-二溴-9， 9-二辛基-荷15.2g (產(chǎn)率卯％)。
羥基封端的聚(9， 9-二辛基)芴的合成在250ml的燒瓶中，氬氣氣氛下Ni(COD)2 3.90 g, COD 1.75mL和2,2-聯(lián)吡啶2.22 g混合于10ml的無水N， N， 二甲基甲酰胺中，在7(TC下攪拌此深藍(lán)色的溶液30分鐘后，接著把已溶入60ml無水甲苯的2， 7-二溴 -9， 9-二辛基-芴3.56g和4-溴苯甲醇0.608 g加入到上述溶液中。在85。C下避光反應(yīng) 48小時，冷卻之后，用100ml四氫呋喃稀釋混合物，接著加入4ml含水的肼溶液。 得到的混合物常溫攪拌12小時后，水層用四氫呋喃分離萃取?；旌系挠袡C層被過濾， 濃縮，投入到400ml的甲醇中。通過甲醇利用Soxhlet萃取提純產(chǎn)品72小時，可以得 到黃色粉末狀產(chǎn)品1.78g (產(chǎn)率64%)。
2、 寡聚芴大分子引發(fā)劑的合成
在圓底燒瓶中加入PFOH 1.63 g, (0.54mmo1)，三乙胺4.4mL, (31 mmol)和 干燥的CH2Cl2 40tnL。冰水浴冷卻到O'C后，在氬氣氣氛劇烈攪拌下，逐滴加入2-溴 異丁酰溴3.6mL (26mmo1)。反應(yīng)溫度允許升高到室溫，反應(yīng)試劑攪拌12小時后， 用水萃取溶液以便去除鹽和過量的2-溴異丁酰溴。用無水硫酸鈉干燥后，澄清溶液被 濃縮，末端為溴的PF大引發(fā)劑沉淀在甲醇中。過濾之后，固體物用甲醇充分沖洗， 然后使溶液通過甲苯作為洗滌液的一段色譜柱。真空下4(TC干燥，可以得到淡黃色的 產(chǎn)物1.6g (產(chǎn)率85%)。
3、 具有生物相容性的三嵌段聚合物的制備
將180mg (0.03 mmol)寡聚荷大引發(fā)劑和8.7mg (0.06 mmol) CuBr加入到反
應(yīng)茄瓶中，抽真空通氮氣三次。在氮氣氣氛下，接著將事先溶于6ml苯甲醚的聚(乙
二醇)甲基丙烯酸酯1.08g (3.0 mmol)和9.4mg (0.06 mmol) 2,2-聯(lián)吡啶加入到反
應(yīng)茄瓶中。混合物抽真空通氮氣三次。常溫下攪拌30分鐘，將反應(yīng)茄瓶浸入8(TC的
油浴中反應(yīng)5小時后，冷卻，通過中性三氧化二鋁柱除去反應(yīng)中的催化劑，即可得到
聚芴作為剛性段的三嵌段聚合物。
實施例2、聚苯作為剛性段的剛?cè)崆抖喂曹椌酆衔锏暮铣?br> pC8H17
1、聚(2， 5-二辛烷氧基)苯的合成
1,4-二溴-2,5-二 (辛氧基)-苯的合成2， 5-二溴苯酚(5.4g,20mmo1)，碳酸鉀U3.8g, 0.2mol)， 18-冠-6 (50mg)，和1-溴辛烷(41.83 mL， 0.24 mol)與200ml的 無水丙酮，加熱回流48小時。反應(yīng)混合物被冷卻到室溫后，利用真空蒸餾將體系中 過量的丙酮和1-溴辛烷除去。殘留物用二氯甲垸萃取后，用5%的氫氧化鈉洗滌，緊 接著再用水洗滌。有機層被分離后用無水硫酸鎂干燥。除去溶劑后，用氯仿和正己烷 的混合物對其重結(jié)晶可得到白色的晶體5.9g (產(chǎn)率60%)。
羥基封端的聚(2， 5 —二辛烷氧基)苯的合成在真空操作箱中，氬氣氣氛下將 Ni(COD)2 (2 g, 12.8mmo1) ， COD (l.lmL)和聯(lián)吡啶(1.2 g, 7.7 mmol)加入到250ml 的圓底燒瓶中，用注射器向圓底燒瓶內(nèi)注入10ml的無水N， N-二甲基甲酰胺和10ml 無水甲苯，得到深藍(lán)色溶液，在7(TC下攪拌此深藍(lán)色的溶液30分鐘。在另一個燒瓶 中加入1,4-二溴-2,5-二 (辛烷氧基)苯(2.46g， 5 mmol)和4-溴苯甲醇(0.187g， lmmol)， 抽真空通氮氣三次，向其加入10ml的無水甲苯，使固體混合物完全溶解，然后將其 轉(zhuǎn)移到深藍(lán)色的溶液中。反應(yīng)裝置在85'C下避光反應(yīng)48小時后，冷卻，加入50ml 四氫呋喃和2ml含水的肼溶液。將所得混合物在常溫下攪拌12小時。混合物被過濾， 濃縮，投入到500ml的甲醇中。收集得到的固體物在甲醇中萃取提純3天，重新沉淀 在甲醇中，得到粉末狀產(chǎn)品1.05g (產(chǎn)率54%)。
2、 寡聚苯大分子引發(fā)劑的合成
把羥基封端的聚(2， 5-二辛氧基)苯3.26g (1.08mmo1)，加入到250ml圓底燒 瓶中，抽真空通氮氣三次，接著加入三乙胺8.8ml (62mmo1)和干燥的CH2Cb80ml， 冰水浴冷卻到0'C后，劇烈攪拌下，向圓底燒瓶中逐滴加入2-溴異丁酰溴7.2ml
(52mmo1)。反應(yīng)溫度慢慢升高到室溫，反應(yīng)試劑攪拌12小時后，向反應(yīng)液中加入 水萃取分液，以便去除反應(yīng)試劑中的鹽和過量的2-溴異丁酰溴。用無水硫酸鈉干燥有 機層，得到澄清的溶液被濃縮，沉淀在甲醇中。過濾之后，固體物用甲醇充分沖洗， 然后通過甲苯作為洗滌液的一段色譜柱。真空4(TC干燥，可以得到產(chǎn)物3.2g (產(chǎn)率 85%)。
3、 具有生物相容性的三嵌段聚合物的制備
向反應(yīng)茄瓶中加入360mg (0.06mmo1)寡聚苯大引發(fā)劑和17.4mg (0.12mmo1) CuBr，抽真空通氮氣三次。在氮氣氣氛下，向反應(yīng)茄瓶中加入事先溶于12ml苯甲醚 的聚(乙二醇)甲基丙烯酸甲酯2.16g (6.0mmo1)和18.8mg (0.12mmo1) 2,2-聯(lián)吡 啶。混合物抽真空通氮氣三次。常溫下攪拌30分鐘，把反應(yīng)茄瓶浸入8(TC的油浴中 反應(yīng)5小時后，將得到的產(chǎn)物通過中性三氧化二鋁柱除去反應(yīng)中的催化劑，可得到聚 苯作為剛性段的三嵌段聚合物。
權(quán)利要求
1、一種生物功能化的剛?cè)崆抖喂曹椌酆衔铮涮卣髟谟诰哂腥缦路肿咏Y(jié)構(gòu)式其中，R1，R2為烷基，烷氧基或取代芳基之一種；主鏈Ar為寡聚芴、寡聚苯、寡聚苯乙烯撐、寡聚苯乙炔撐、寡聚噻吩之一種，或者是以上共軛聚合物單體形成的共聚物之一種；x為聚合度，x為2-32；n為聚乙二醇單體的鏈節(jié)長度，n為6-7。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的生物功能化的剛?cè)崆抖喂曹椌酆衔?，其特征在?a.主鏈Ar為寡聚芴，R,、 R2為正辛基，兩邊分別為具有生物相容性的聚(乙二 醇)甲基丙烯酸酯，其分子結(jié)構(gòu)式如下<formula>formula see original document page 2</formula>或者，b.主鏈Ar為寡聚苯，R!、 R2為正辛垸氧基，兩邊分別為具有生物相容性 的聚(乙二醇)甲基丙烯酸酯，其分子結(jié)構(gòu)式如下或者，d.主鏈Ar為寡聚苯炔撐，R,、 R2為正辛烷氧基，兩邊分別為具有生物相容性的聚(乙二醇)甲基丙烯酸酯，其分子結(jié)構(gòu)式如下 <formula>formula see original document page 3</formula>華或者，e.主鏈Ar為寡聚噻吩，R,、 R2為正己基，兩邊分別為具有生物相容性的 聚(乙二醇)甲基丙烯酸酯，其分子結(jié)構(gòu)式如下
3、 一種如權(quán)利要求1所述的生物功能化的剛?cè)崆抖喂曹椌酆衔锏暮铣煞椒?，其特征在于具體步驟如下a.聚(9， 9-二辛基)芴的合成 2, 7-二溴-9， 9-二辛基芴的合成將2， 7-二溴芴和四丁基溴化胺混合并加入二 甲基亞砜，再加入NaOH的水溶液，之后向混合液中加入l-溴辛烷，室溫下攪拌反應(yīng) 4 72小時后，向反應(yīng)混和液中加入過量的乙酸乙酯，接著過濾出NaOH沉淀物，用^廣=-，R!、 R2為正辛烷氧基，兩邊分別為具有生物其分子結(jié)構(gòu)式如下 PC8h17、》 <formula>formula see original document page 3</formula>，或者，c.主鏈Ar為寡聚苯乙烯撐 相容性的聚(乙二醇)甲基丙烯酸酯， <formula>formula see original document page 3</formula>稀鹽酸和鹽水沖洗有機提取物，以石油醚為洗漆液利用硅膠色譜法，對有機層千燥、 濃縮和提純，產(chǎn)品從乙醇中重結(jié)晶析出，干燥可得到產(chǎn)物；羥基封端的聚(9， 9-二辛基)芴的合成氬氣氣氛下Ni(COD)2, COD和2,2-聯(lián) 吡啶混合于無水N， N， 二甲基甲酰胺中。在6(TC 80。C下攪拌此深藍(lán)色的溶液，接 著把已溶入無水甲苯的2， 7-二溴-9， 9-二辛基-芴和4-溴苯甲醇加入到上述溶液中。 在70。C 100'C下避光反應(yīng)12 72小時后，冷卻，用四氫呋喃稀釋混合物，接著加入 含水的肼溶液，得到的混合物攪拌，水層四氫呋喃分離萃取，混合的有機層被過濾， 濃縮，投入到甲醇中，通過甲醇利用Soxhlet萃取提純和收集固體物，固體物在甲醇 中沉淀出，最后可以得到黃色粉末狀產(chǎn)品；b.聚芴大分子引發(fā)劑的合成將寡聚芴，三乙胺和干燥的CH2Cl2混合，冰水浴冷卻到0'C后，在氬氣氣氛劇烈 攪拌下，逐滴加入2-溴異丁酰溴，反應(yīng)溫度允許升高到室溫，攪拌反應(yīng)6 72小時后， 用水萃取溶液以便去除鹽和過量的2-溴異丁酰溴，用無水硫酸鈉干燥后，澄清溶液被 濃縮，末端為溴的PF大引發(fā)劑沉淀在甲醇中，過濾之后，固體物用甲醇充分沖洗， 然后使溶液通過甲苯作為洗滌液的一段色譜柱，真空下4(TC 5(TC干燥，可以得到淡 黃色的產(chǎn)物；c.三嵌段聚合物的制備將寡聚芴引發(fā)劑，催化劑CuBr加入到反應(yīng)茄瓶中，抽真空，氮氣氣氛下，將事 先溶于苯甲醚的單體聚(乙二醇)甲基丙烯酸酯和2，2-聯(lián)吡啶加入到反應(yīng)茄瓶中，混 合物抽真空通氮氣三次，常溫下攪拌后，將反應(yīng)茄瓶浸入到60'C 10(TC的油浴中， 反應(yīng)0.5 72小時，得到的產(chǎn)品通過中性三氧化二鋁柱除去反應(yīng)中的催化劑，即可得 到產(chǎn)物。
全文摘要
本發(fā)明為一種具生物相容性的剛?cè)崆抖喂曹椌酆衔锛捌渲苽浞椒?。本發(fā)明以聚(乙二醇)甲基丙烯酸酯(Mn＝360)單體為原料通過有機金屬反應(yīng)，合成一系列線性共軛聚合物和柔性水溶聚(乙二醇)甲基丙烯酸酯組成的三嵌段共軛聚合物。合成的這種材料可以應(yīng)用于生物熒光檢測等。最重要的是，單體聚(乙二醇)甲基丙烯酸酯具有很好的生物相容性，合成出來的帶有柔性聚(乙二醇)甲基丙烯酸酯的嵌段共聚物是一種具有高度生物相容性的聚合物，由于其末端帶有羥基也可以對其進行進一步的生物功能化。
文檔編號C08F293/00GK101445581SQ200810243240
公開日2009年6月3日 申請日期2008年12月26日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月26日
發(fā)明者迪 李, 范曲立, 維 黃 申請人:南京郵電大學(xué)