專利名稱：一種星型嵌段酸敏性納米膠束的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
一種星型嵌段酸敏性納米膠束的制備方法，涉及一種生物可降解的納米膠 束作為一種有效的藥物載體的合成，它具有核-殼結(jié)構(gòu)的大分子膠束
(Macromolecularmicelles),內(nèi)層核由疏水性高聚物組成，以便疏水性藥物在其 中有較高的負載量；外層是親水性高聚物，有利于膠束在水相的穩(wěn)定以及對生 物組織的親合靶向作用，具有高效、長效、安全等特點，屬于載體與緩釋材料 技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
具有結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、粒徑小、體內(nèi)循環(huán)時間長、安全性好、靶向性的藥物載體 一直是國內(nèi)外醫(yī)藥界追求的目標。本發(fā)明主要選用籠型八聚硅倍半氧烷(簡稱 POSS)為成核的起始物，然后用表面含多羥基的POSS引發(fā)D,L-丙交酯(LA) 的活性開環(huán)聚合，得到結(jié)構(gòu)規(guī)整的星型聚合物作為核，最后星型聚合物與N，N-二甲氨基乙基-甲基丙烯酸酯(DMAEMA)進行ATRP (Atom Transfer Radical Polymerization)反應(yīng)，合成一種星型嵌段酸敏性納米膠束。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種星型嵌段酸敏性納米膠束的制備方法，選用籠型 八聚硅倍半氧烷為成核的起始物，然后用表面含多羥基的POSS引發(fā)D， L-丙交 酯的活性開環(huán)聚合，最后星型聚合物與N，N-二甲氨基乙基-甲基丙烯酸酯進行 ATRP反應(yīng)，合成一種星型嵌段酸敏性納米膠束。
本發(fā)明的技術(shù)方案 一種星型嵌段酸敏性納米膠束的制備方法，
(1) 制備多羥基籠型八聚硅倍半氧垸核心在冰浴以及磁力攪拌條件下， 將y-氨丙基-三甲氧基硅烷緩慢滴加到縮水甘油中，Y-氨丙基-三甲氧基硅垸與縮 水甘油的摩爾比控制1 : 2，于23"C反應(yīng)1 h;接著將產(chǎn)物溶解于甲醇中，并加 入質(zhì)量濃度3.225%的HF溶液，控制HF酸的摩爾量為，氨丙基-三甲氧基硅烷 摩爾量的1%，室溫反應(yīng)2h;反應(yīng)產(chǎn)物真空去溶劑，然后真空干燥得無色透明固 體，即得多羥基籠型八聚硅倍半氧烷POSS-(OH)32;
(2) POSS-(OH)32引發(fā)D,L-丙交酯的活性開環(huán)聚合稱取一定量的 POSS-(OH)32和D，L-丙交酯置于燒瓶中，D，L-丙交酯和POSS-(OH)32的質(zhì)量比為5
:1 30 : 1，抽真空-充氮氣循環(huán)三次，135。C油浴下攪拌熔融5min，接著用注射 器加入一定量的辛酸亞錫-甲苯溶液，辛酸亞錫的用量為D,L-丙交酯質(zhì)量的0.5yo， 于135。C下反應(yīng)24h;產(chǎn)物用二氯甲烷溶解，然后用正己垸沉淀，重復(fù)三次，得
4淡黃色液體，真空干燥得結(jié)構(gòu)規(guī)整的星型聚合物多羥基籠型八聚硅倍半氧烷-聚
孚L酸POSS隱PLA;
(3)大分子引發(fā)齊UPOSS-PLA-Br的合成稱取一定量的POSS-PLA溶解于 三氯甲烷，在冰浴以及磁力攪拌條件下加入三乙胺，然后將一定量的2-溴代異丁 酰溴溶于三氯甲烷并緩慢滴加到上述溶液中，2-溴代異丁酰溴與POSS-PLA的摩 爾比為l : 1，室溫反應(yīng)48h;反應(yīng)產(chǎn)物依次用lmol/L的NaOH溶液、lmol/L的HCl 溶液和去離子水洗滌，用分液漏斗分液，有機層隔夜用無水硫酸鎂干燥，用冰 甲醇結(jié)晶產(chǎn)物，得大分子引發(fā)齊IJPOSS-PLA-Br;
(4 ) POSS-PLA-Br與N，N-二甲氨基乙基-甲基丙烯酸酯DMAEMA的ATRP 反應(yīng)稱取一定量的POSS-PLA-Br和CuCl溶解于少量的四氫呋喃溶液中，抽真 空-充氮氣循環(huán)三次，接著加入一定量的五甲基二乙烯三胺PMDETA， POSS-PLA-Br : CuCl : PMDETA的摩爾比1 :1:1;然后加入一定量的 DMAEMA， DMAEMA與POSS-PLA-Br的摩爾比為20 : 1 100 : 1，于60。C反應(yīng) 2h，產(chǎn)物溶解于四氫呋喃并通過氧化鋁柱子，用冰正己垸沉淀并真空干燥得產(chǎn) 物星型嵌段酸敏性聚合物POSS-PLA-PDMAEMA;
(5) POSS-PLA-PDMAEMA膠束的制備將POSS-PLA-PDMAEMA聚合物 配成初始質(zhì)量分數(shù)為lX的N,N-二甲基甲酰胺溶液，并用微孔過濾膜過濾，得聚 合物母液；攪拌下以一定速率向母液中滴加超純水至POSS-PLA-PDMAEMA聚 合物質(zhì)量分數(shù)為0.1%的溶液，形成POSS-PLA-PDMAEMA膠束溶液；繼續(xù)攪拌l 小時后，將膠束溶液逐滴滴入等體積量的超純水中使膠束固定，然后在去離子 水中透析除去溶劑，每隔數(shù)小時換一次去離子水，透析3天。
所述的星型嵌段酸敏性納米膠束的制備方法，D,L-丙交酯和POSS-(OH)32 的質(zhì)量比比例越大，內(nèi)層核尺寸越大，優(yōu)選質(zhì)量比為10 : 1 20 : 1。
所述的星型嵌段酸敏性納米膠束的制備方法，N,N-二甲氨基乙基-甲基丙烯 酸酯DMAEMA和POSS-PLA-Br的摩爾比為20 : 1 100 : 1，比例越大，外層殼 尺寸越大。
本發(fā)明的有益效果本發(fā)明的一種星型嵌段酸敏性納米膠束可用于藥劑學 領(lǐng)域中，其內(nèi)層核由疏水性高聚物聚乳酸(PLA)組成，核的尺寸與D,L-丙交 酯和多羥基POSS的比例有關(guān)，是一種性能優(yōu)異、對環(huán)境高度友好的可降解性高 分子材料，疏水性藥物在其中有較高的負載量，而外層是親水性高聚物聚N,N-二甲氨基甲基丙烯酸乙酯(PDMAEMA)，是一種具有溫度和pH敏感性的高分 子，膠束殼的尺寸與N，N-二甲氨基乙基-甲基丙烯酸酯(DMAEMA)和大分子 引發(fā)劑的比例有關(guān)，有利于膠束在水相的穩(wěn)定以及對生物組織的親合靶向作用， 從而使其具有優(yōu)異的載藥和控釋效果。本發(fā)明的納米膠束制備方便，結(jié)構(gòu)規(guī)整， 核殼尺寸可控，生物相容性好，對人體完全無毒，具有明顯的環(huán)境效益、社會
5效益及經(jīng)濟效益。


圖1星型嵌段酸敏性納米膠束透射電鏡照片。
圖2不同pH (5 7)條件下POSS-PLA-PDMAEMA膠束溶液粒徑大小及 粒徑分布。
具體實施例方式
實施例1
在冰浴以及磁力攪拌條件下，將11.7mL (O.lmol)"氨丙基-三甲氧基硅垸 (KH-550)緩慢滴加到6.6mL (0.2mol)的縮水甘油中，于23。C反應(yīng)lh。 接 著將上述產(chǎn)物溶解于甲醇中，并加入5mL3.225。/。的HF溶液，室溫反應(yīng)2h。反 應(yīng)產(chǎn)物真空去溶劑，然后真空干燥得無色透明固體，即得多羥基籠型八聚硅倍 半氧垸POSS-(OH)32。
在燒瓶中加入質(zhì)量比為IO : l的D，L-丙交酯和POSS-(OH)32，抽真空-充氮氣 循環(huán)三次，135'C油浴下攪拌熔融5min，然后加入D,L-丙交酯質(zhì)量的0.5。/。的辛酸 亞錫-甲苯溶液，于135。C反應(yīng)24h。產(chǎn)物用5mL二氯甲垸溶解，然后用大量正己 烷沉淀，重復(fù)三次，得淡黃色液體，真空干燥得結(jié)構(gòu)規(guī)整的星型聚合物 POSS孔A。
將1.72gPOSS-PLA溶解于三氯甲垸，在一定條件下加入0.5mL的三乙胺，然 后將0.5mL的2-溴代異丁酰溴溶于三氯甲垸并緩慢滴加到上述溶液中，完后室溫 反應(yīng)48h。反應(yīng)產(chǎn)物依次用lmol/LNaOH溶液、lmol/L HC1溶液和去離子水洗滌， 用分液漏斗分液，有機層隔夜干燥，產(chǎn)物用冰甲醇結(jié)晶出來，得大分子引發(fā)劑 POSS孔A-Br。
稱取摩爾比為l : l的POSS-PLA-Br和CuCl溶解于少量的四氫呋喃溶液中， 抽真空-充氮氣循環(huán)三次，加入與POSS-PLA-Br等摩爾比的五甲基二乙烯三胺 (PMDETA)，接著加入50倍于POSS-PLA-Br摩爾量的N,N-二甲氨基乙基-甲基丙 烯酸酯，于60'C反應(yīng)2h，產(chǎn)物溶解于大量的四氫呋喃溶液并通過氧化鋁柱子， 產(chǎn)物用冰正己垸沉淀出來并真空干燥得星型嵌段酸敏性聚合物 POSS-PLA-PDMAEMA 。
稱取一定量的POSS-PLA-PDMAEMA聚合物配成初始質(zhì)量分數(shù)為lX的 N,N-二甲基甲酰胺溶液，并用微孔過濾膜過濾，得到聚合物母液。以一定的速 率向母液中滴加超純水(或不同pH的緩沖溶液)至所需水含量，形成 POSS-PLA-PDMAEMA0.1。/。膠束溶液。繼續(xù)攪拌膠束溶液l小時后，將溶液逐滴 滴入大量的超純水中使膠束固定，然后在去離子水中透析3天除去溶劑，每隔數(shù) 小時換一次水。
所得產(chǎn)物的測試結(jié)果如圖1和圖2所示。由圖2顯示所得納米膠束產(chǎn)品粒徑對pH較敏感，是酸敏性的。 實施例2
D，L-丙交酯和POSS-(OH)32的質(zhì)量比為20 : 1，其他合成過程和實施例1相同。
實施例3
N,N-二甲氨基乙基-甲基丙烯酸酯和大分子引發(fā)劑POSS-PLA-Br的摩爾比 為60 : 1，其他合成過程和實施例1相同。 實施例4
N,N-二甲氨基乙基-甲基丙烯酸酯和大分子引發(fā)劑POSS-PLA-Br的摩爾比 為80 : 1，其他合成過程和實施例1相同。
N，N-二甲氨基乙基-甲基丙烯酸酯和大分子引發(fā)劑POSS-PLA-Br的摩爾比 為100 : 1，其他合成過程和實施例1相同。
權(quán)利要求
1、一種星型嵌段酸敏性納米膠束的制備方法，其特征是(1)制備多羥基籠型八聚硅倍半氧烷核心在冰浴以及磁力攪拌條件下，將γ-氨丙基-三甲氧基硅烷緩慢滴加到縮水甘油中，γ-氨丙基-三甲氧基硅烷與縮水甘油的摩爾比控制1∶2，于23℃反應(yīng)1h；接著將產(chǎn)物溶解于甲醇中，并加入一定量質(zhì)量濃度3.225％的HF溶液，控制HF酸的摩爾量為γ-氨丙基-三甲氧基硅烷摩爾量的1％，室溫反應(yīng)2h；反應(yīng)產(chǎn)物真空去溶劑，然后真空干燥得無色透明固體，即得多羥基籠型八聚硅倍半氧烷POSS-(OH)32；(2)POSS-(OH)32引發(fā)D，L-丙交酯的活性開環(huán)聚合稱取一定量的POSS-(OH)32和D，L-丙交酯置于燒瓶中，D，L-丙交酯和POSS-(OH)32的質(zhì)量比為5∶1～30∶1，抽真空-充氮氣循環(huán)三次，135℃油浴下攪拌熔融5min，接著用注射器加入一定量的辛酸亞錫-甲苯溶液，辛酸亞錫的用量為D，L-丙交酯質(zhì)量的0.5％，于135℃下反應(yīng)24h；產(chǎn)物用二氯甲烷溶解，然后用正己烷沉淀，重復(fù)三次，得淡黃色液體，真空干燥得結(jié)構(gòu)規(guī)整的星型聚合物多羥基籠型八聚硅倍半氧烷-聚乳酸POSS-PLA；(3)大分子引發(fā)劑POSS-PLA-Br的合成稱取一定量的POSS-PLA溶解于三氯甲烷，在冰浴以及磁力攪拌條件下加入三乙胺，然后將一定量的2-溴代異丁酰溴溶于三氯甲烷并緩慢滴加到上述溶液中，2-溴代異丁酰溴與POSS-PLA的摩爾比為1∶1，室溫反應(yīng)48h；反應(yīng)產(chǎn)物依次用1mol/L的NaOH溶液、1mol/L的HCl溶液和去離子水洗滌，用分液漏斗分液，有機層隔夜用無水硫酸鎂干燥，用冰甲醇結(jié)晶產(chǎn)物，得大分子引發(fā)劑POSS-PLA-Br。(4)POSS-PLA-Br與N，N-二甲氨基乙基-甲基丙烯酸酯DMAEMA的ATRP反應(yīng)稱取一定量的POSS-PLA-Br和CuCl溶解于少量的四氫呋喃溶液中，抽真空-充氮氣循環(huán)三次，接著加入一定量的五甲基二乙烯三胺PMDETA，POSS-PLA-Br∶CuCl∶PMDETA的摩爾比1∶1∶1；然后加入一定量的DMAEMA，DMAEMA與POSS-PLA-Br的摩爾比為20∶1～100∶1，于60℃反應(yīng)2h，產(chǎn)物溶解于四氫呋喃并通過氧化鋁柱子，用冰正己烷沉淀并真空干燥得產(chǎn)物星型嵌段酸敏性聚合物POSS-PLA-PDMAEMA。(5)POSS-PLA-PDMAEMA膠束的制備將POSS-PLA-PDMAEMA聚合物配成初始質(zhì)量分數(shù)為1％的N，N-二甲基甲酰胺溶液，并用微孔過濾膜過濾，得聚合物母液；攪拌下以一定速率向母液中滴加超純水至POSS-PLA-PDMAEMA聚合物質(zhì)量分數(shù)為0.1％的溶液，形成POSS-PLA-PDMAEMA膠束溶液；繼續(xù)攪拌1小時后，將膠束溶液逐滴滴入等體積量的超純水中使膠束固定，然后在去離子水中透析除去溶劑，每隔數(shù)小時換一次去離子水，透析3天。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的星型嵌段酸敏性納米膠束的制備方法，其特征是:D,L-丙交酯和POSS-(OH)32的質(zhì)量比比例越大，內(nèi)層核尺寸越大，優(yōu)選質(zhì)量比為 10 : 1 20 : 1。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的星型嵌段酸敏性納米膠束的制備方法，其特征是:N,N-二甲氨基乙基-甲基丙烯酸酯DMAEMA和POSS-PLA-Br的摩爾比為20 : 1 100:1,比例越大，外層殼尺寸越大。
全文摘要
一種星型嵌段酸敏性納米膠束的制備方法，屬于載體與緩釋材料技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明用籠型八聚硅倍半氧烷(POSS)為成核起始物，將表面含多羥基的POSS引發(fā)D，L-丙交酯的活性開環(huán)聚合，得結(jié)構(gòu)規(guī)整的星型聚合物作為核，核的尺寸與D，L-丙交酯和多羥基POSS的比例有關(guān)，該星型聚合物與N，N-二甲氨基乙基-甲基丙烯酸酯(DMAEMA)進行ATRP(Atom Transfer Radical Polymerization)反應(yīng)，合成一種星型嵌段酸敏性納米膠束，其對溫度和pH敏感性，有利于膠束在水相的穩(wěn)定以及對生物組織的親合靶向作用，從而使其具有優(yōu)異的載藥和控釋效果。本發(fā)明的納米膠束制備方便，結(jié)構(gòu)規(guī)整，核、殼尺寸可控，生物相容性好，它對人體完全無毒，具有明顯的環(huán)境效益、社會效益及經(jīng)濟效益。
文檔編號C08G77/06GK101503497SQ200910024899
公開日2009年8月12日 申請日期2009年3月2日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月2日
發(fā)明者倪才華, 倪貴峰, 耕 吳, 姚伯龍, 朱光軍 申請人:江南大學