專(zhuān)利名稱(chēng)：一種含單一活性功能基團(tuán)的多臂星型聚乙二醇及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬高分子合成化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種含單一活性功能基團(tuán)的多臂星型聚 乙二醇(ABn)及其制備方法。
背景技術(shù)：
在生物藥物載體材料的研究中，由單端羥基聚乙二醇(mPEO)或雙端羥基聚乙二 醇端基進(jìn)行修飾轉(zhuǎn)化成高反應(yīng)活性的官能團(tuán)，如琥珀酰亞胺琥珀酸酯、醛基、酰胼等是目前 研究較多的材料。文獻(xiàn)報(bào)道(Biomaterials，2001，22，405-417)，在和蛋白藥物如干擾素 α -2Α偶合的過(guò)程中，兩臂PEO會(huì)比線(xiàn)型的PEO即單臂PEO有更好的效果，而這類(lèi)PEO往往 都是用偶合的方法制 備的。1995年，Monfardini等將mPEO偶合到賴(lài)氨酸的兩個(gè)氨基上得到樹(shù)枝型聚乙二 醇，然后將聚乙二醇連接處賴(lài)氨酸的羧基活化成琥珀酰亞胺活性酯，并用于蛋白質(zhì)修飾研 究(Bioconjugate Chemistry，1995，6，62-69.)。1996 年，Veronese 等人報(bào)道了天冬酰胺 酶與線(xiàn)形mPE0(5000)或樹(shù)枝型聚乙二醇((mPE0)2)結(jié)合后的比較研究。數(shù)據(jù)結(jié)果表明， 在腫瘤患者的治療中，若對(duì)天冬酰胺酶有反應(yīng)特別是患者不能忍受天然天冬酰胺酶時(shí)，使 用(mPE0)2 修飾的天冬酰胺酶將十分有利(Journal of Controlled Release, 1996,40, 199-209.)?？梢钥闯?，支鏈PEO修飾藥物比線(xiàn)形mPEO更具有優(yōu)越性，這可能是由于支鏈 PEO會(huì)減慢被修飾蛋白質(zhì)在腎小球中的濾過(guò)從而延長(zhǎng)藥效。因此，除了分叉型PEO以外，制 備含單一活性功能基團(tuán)的多臂PEO將是目前急需解決的問(wèn)題。Huang等通過(guò)多官能團(tuán)小分子化合物和相應(yīng)的偶合化學(xué)反應(yīng)將一定分子量的 mPEO結(jié)合在一起，即每條臂都采用偶合的方法得到只含一個(gè)活性功能基團(tuán)的多臂星型聚乙 二醇(2002，CN 1381512 Α.)。該路線(xiàn)的優(yōu)點(diǎn)是可以控制終產(chǎn)物中每條臂的分子量，但其缺 點(diǎn)在于線(xiàn)路太長(zhǎng)、步驟繁瑣，且在偶合過(guò)程中難于分離純化和不能保證星型聚合物結(jié)構(gòu)的 規(guī)整性。另一方面，文獻(xiàn)報(bào)道的多臂星型聚乙二醇PEO的合成往往是由多活性官能團(tuán) 小分子同時(shí)引發(fā)制備得到，這些聚合物的結(jié)構(gòu)都具有很好的規(guī)整性，較低的分子量單 分散性。例如，以丙三醇、季戊四醇等多羥基小分子都可以作為引發(fā)劑得到多臂星型 PEO(Macromolecules，2000，33，5418-5426.),Gnanou 等則制備了 Dendrimer 結(jié)構(gòu)的聚乙二 醇(Polymer，2003，44，5067-5074)。然而，這些多臂PEO中每條臂的端基往往含有相同的羥 基官能團(tuán)，它們不能進(jìn)行特異性反應(yīng)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，提供一種具有多種用途的含單一活性功能 基團(tuán)的多臂星型聚乙二醇(ABn)。本發(fā)明通過(guò)可控聚合的方法合成僅含一個(gè)活性羥基的單分散性多臂聚乙二醇，可以解決傳統(tǒng)多臂星型聚乙二醇在藥物修飾應(yīng)用中的缺陷，而解決問(wèn)題的關(guān)鍵就是設(shè)計(jì)更合 理的小分子引發(fā)劑，使該引發(fā)劑引發(fā)生成多臂PEO后仍有單一活性功能基團(tuán)的存在。本發(fā)明的另一目的是提供制備上述含單一活性功能基團(tuán)的多臂星型聚乙二醇 (ABn)的方法。本發(fā)明中，一種含單一活性功能基團(tuán)的多臂星型聚乙二醇(ABn)，其特征是所述聚 乙二醇(ABn)具有式I的化學(xué)結(jié)構(gòu)
<formula>formula see original document page 6</formula>其中，聚乙二醇PEOa和PEOb的數(shù)均分子量在500-30，000之間；η = 2,3,4,
6，8，是聚合物PEOb的的數(shù)目，R是PEOaW端基活性功能基團(tuán)，代表下列功能基團(tuán)之
<formula>formula see original document page 6</formula>本發(fā)明中，同時(shí)含有η個(gè)活性羥基和一個(gè)被保護(hù)羥基的小分子化合物的特征結(jié)構(gòu) 如下
HOp#-(-ΗΟΑ)η其中，其中HOp代表被保護(hù)的羥基，HOa代表活性羥基。含有η個(gè)活性羥基和一個(gè) 被保護(hù)羥基的小分子化合物分別通過(guò)下列反應(yīng)得到(1)同時(shí)含有兩個(gè)活性羥基和一個(gè)被保護(hù)羥基的小分子化合物的制備過(guò)程用氫 氧化鉀使1-乙氧基乙基2，3-環(huán)氧丙醚的環(huán)氧基團(tuán)開(kāi)環(huán)得到小分子目標(biāo)產(chǎn)物，反應(yīng)溫度為 40°C，反應(yīng)時(shí)間為24h，反應(yīng)溶劑為四氫呋喃(THF)。反應(yīng)過(guò)程為
<formula>formula see original document page 6</formula>(2)同時(shí)含有三個(gè)活性羥基和一個(gè)被保護(hù)羥基的小分子化合物的制備過(guò)程用2， 2_亞胺基雙乙醇上的-NH基團(tuán)使1-乙氧基乙基2，3-環(huán)氧丙醚的環(huán)氧基團(tuán)開(kāi)環(huán)得到小分子 目標(biāo)產(chǎn)物，反應(yīng)溫度為25°C，反應(yīng)時(shí)間為24h，反應(yīng)溶劑為甲醇。反應(yīng)過(guò)程為
<formula>formula see original document page 6</formula>
(3)同時(shí)含有四個(gè)活性羥基和一個(gè)被保護(hù)羥基的小分子化合物的制備過(guò)程用上 述(1)制備的同時(shí)含有兩個(gè)活性羥基和一個(gè)被保護(hù)羥基的小分子化合物和烯丙基溴反應(yīng)， 反應(yīng)溫度為45°C，反應(yīng)時(shí)間為24h，反應(yīng)溶劑為KOH的水溶液，催化劑為四丁基硫酸氫胺 (TBAHS)。然后，在四氧化鋨(OsO4)、4_甲基嗎啉-N-氧基(NMO)和叔丁醇的存在下使環(huán)氧 基團(tuán)開(kāi)環(huán)得到小分子目標(biāo)產(chǎn)物，反應(yīng)溫度為25°C，反應(yīng)時(shí)間為24h，反應(yīng)溶劑為丙酮/水(V/ V = 1/1)混和溶劑。反應(yīng)過(guò)程為
<formula>formula see original document page 7</formula>
(4)同時(shí)含有六個(gè)活性羥基和一個(gè)被保護(hù)羥基的小分子化合物的制備過(guò)程用上 述(2)制備的同時(shí)含有三個(gè)活性羥基和一個(gè)被保護(hù)羥基的小分子化合物為起始物，其它步 驟同(3)。反應(yīng)過(guò)程為<formula>formula see original document page 8</formula>性環(huán)境中脫除得到在連接點(diǎn)僅含一個(gè)活性羥基的η臂星型聚乙二醇(Bn)。利用η臂星型 聚乙二醇上脫保護(hù)后的活性羥基和二苯甲基鉀作為引發(fā)體系，可以第二次引發(fā)環(huán)氧乙烷聚 合，得到多臂星型聚乙二醇(ABn)。最后，將聚乙二醇第η+1臂末端的羥基功能基團(tuán)進(jìn)行選 擇性修飾，可以得到多種含單一活性功能基團(tuán)的多臂星型聚乙二醇衍生物(ABn)。其反應(yīng)過(guò) 程如下圖所示
<formula>formula see original document page 9</formula>本發(fā)明中，環(huán)氧乙烷進(jìn)行開(kāi)環(huán)聚合時(shí)，以四氫呋喃(THF)/ 二甲基亞砜(DMSO) (ν/ν =1/1)為共溶劑，反應(yīng)溫度為40-60°C，反應(yīng)時(shí)間為48-120h。本發(fā)明中，由PEOa端羥基與H2C = CH-CN反應(yīng)制備-CN官能時(shí)，溶劑為二氧六環(huán)， 氫氧化鉀為催化劑，反應(yīng)溫度為0-5°C，反應(yīng)時(shí)間為3-5h。所生成的-CN官能團(tuán)還可在酸性 (鹽酸)環(huán)境中于室溫下水解12h后，繼續(xù)在堿性(氫氧化鉀)環(huán)境中于室溫下水解24h水 解可以制得-COOH。本發(fā)明中，由PEOjSi羥基與階“^…^^丨 (n=l-5)反應(yīng)制備-CH0官能團(tuán)時(shí)，
以四氫呋喃或甲苯為溶劑，二苯甲基鉀(DPMK)為質(zhì)子化試劑，反應(yīng)溫度為0-5°C，反應(yīng)時(shí)間 為12-24h ；反應(yīng)產(chǎn)物最后在酸性(鹽酸)環(huán)境中水解脫除保護(hù)基團(tuán)得到-CH0。
O /=V本發(fā)明中，由PEOjSi羥制備-NH2時(shí)，首先使羥基與ClK h反應(yīng)制備
ο N~‘
溶劑為二氯甲燒-三乙胺體系或卩比卩定，反應(yīng)溫度為0_5°C，反應(yīng)時(shí)間為12-24h。
ο u ,
所生成的K h與疊氮化鈉(NaN3)在25-45°C下反應(yīng)24-48h生成-N3基團(tuán)；最后，-N3 ο ”
基團(tuán)在室溫下于四氫呋喃溶劑中被LiAlH4還原為-NH2。
OqOO本發(fā)明中，由PEOa端羥基與反應(yīng)制備^時(shí)，溶劑為乙腈，
<formula>formula see original document page 9</formula>
三乙胺為催化劑，反應(yīng)溫度為0-10°C，反應(yīng)時(shí)間為12-24h。IcrN^]也可以由PEO端羧基O
與HO-N^I反應(yīng)制備，溶劑為二氯甲燒，N, N-二環(huán)己基羰化二亞胺(DCC)為催化劑，反應(yīng)溫 度為0-10°C，反應(yīng)時(shí)間為12-24h。
OO本發(fā)明中，由PEO端氨基與0丨〕反應(yīng)制備一々時(shí)，第一步以二氯甲烷為溶劑，
OO
反應(yīng)溫度為70-90°C，反應(yīng)時(shí)間為30-60min ；第二步以醋酸酐為溶劑，乙酸鈉為催化劑，反 應(yīng)溫度為95-105°C，反應(yīng)時(shí)間為Ih。本發(fā)明中，所制備的多臂星型聚乙二醇(ABn)及中間產(chǎn)物可以通過(guò)溶解沉淀的方 法進(jìn)行多次純化，具有很高的收率。本發(fā)明中，所制備的多臂星型聚乙二醇(ABn)具有較窄的分子量分布，且結(jié)構(gòu)明 確，可以通過(guò)MALDI-TOF MS、SEC和1H NMR手段進(jìn)行詳細(xì)表征。本發(fā)明制備方法簡(jiǎn)便、通用，具有良好的應(yīng)用價(jià)值和產(chǎn)業(yè)前景。為了便于理解，以下將通過(guò)具體的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的進(jìn)行詳細(xì)地描述。需要特別 指出的是，具體實(shí)例僅是為了說(shuō)明，顯然本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可以根據(jù)本文說(shuō)明，在本發(fā) 明的范圍內(nèi)對(duì)本發(fā)明做出各種各樣的修正和改變，這些修正和改變也納入本發(fā)明的范圍 內(nèi)。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1制備同時(shí)含有三個(gè)活性羥基和一個(gè)被保護(hù)羥基的小分子化合物在氮?dú)猸h(huán)境下，向250ml干燥潔凈的圓底燒瓶中依次加入20g 2，2_亞胺基雙乙醇 和150ml THF，在室溫下通過(guò)滴液漏斗緩慢地將28g 1_乙氧基乙基2，3-環(huán)氧丙醚加入，約 在2. Oh內(nèi)滴加完畢。然后繼續(xù)攪拌反應(yīng)24后，在45°C下旋蒸除去THF溶劑。用乙醚和水
萃取分離，并用薄層層析檢測(cè)產(chǎn)物的純度，最后得到粘稠狀無(wú)色透明液體，密封保存?zhèn)溆谩?br> OHA
丄
HOp-φOHa
OHA1H NMR(CD3OD) d(ppm) 1. 2 (m, CH3CH2O-) , 1. 3 (m, CH3-CH-) , 2. 5-2. 8 (m, 6H (-CH2) 2-N-CH2-)，3. 5-3. 65 (m-CH2_)，3. 8 (m (-CH2) 2CH_0H)，4. 7 (m, -OCH (CH3) 0_).實(shí)施例2連接處含一個(gè)活性羥基的三臂星型聚乙二醇的制備(B3)將0. 50g上述小分子化合物、30ml DMSO和30ml THF、2. 8mlDPMK、IOml環(huán)氧乙烷依 次加入一帶攪拌磁子的干燥潔凈的300ml安瓿瓶中，在40°C下反應(yīng)48h。然后，繼續(xù)加入過(guò) 量的DPMK，充分?jǐn)嚢柚笤偌尤?倍于DPMK摩爾量的溴乙烷，并繼續(xù)在40°C反應(yīng)24h。反 應(yīng)結(jié)束后將聚合物濃縮，在加入IOOml甲醇溶劑溶解之后再加9ml濃鹽酸進(jìn)行水解反應(yīng)；室 溫下反應(yīng)3. Oh后旋轉(zhuǎn)蒸出溶劑并用大量的二氯甲烷進(jìn)行萃取，有機(jī)層除水之后進(jìn)行濃縮，最后用大量的無(wú)水乙醚沉淀、過(guò)濾，真空干燥即得連接處含一個(gè)活性羥基的三臂星型聚乙 二醇。
<formula>formula see original document page 11</formula>1H NMR (CD3OD) d (ppm) 1. 13 (m, CH3CH2O-) ,2.5-2.8 (m, (-CH2) [N-CH2-)， 3. 51-3. 77 (m, -CH2CH2O-Of PEO).實(shí)施例3第四臂端基為羥基的多臂星型聚乙二醇的制備(AB3)將7. Og上述連接處含一個(gè)活性羥基的三臂星型聚乙二醇溶于60mlDMS0和 60mlTHF混和溶劑體系中，并轉(zhuǎn)入帶有攪拌子的干燥潔凈的500ml安瓿瓶，然后在攪拌下慢 慢加入3. 5mlDPMK。最后加入IOml環(huán)氧乙烷，升溫至50°C反應(yīng)48h。反應(yīng)結(jié)束后用甲醇終 止反應(yīng)，粗產(chǎn)物用無(wú)水乙醚沉淀、過(guò)濾，真空干燥即得第四臂端基為羥基的多臂星型聚乙二 醇(AB3)。
<formula>formula see original document page 11</formula>
1H NMR (CD3OD) d (ppm) 1. 13 (m, CH3CH2O-) ,2.5-2.8 (m, (-CH2) [N-CH2-)， 3. 51-3. 77 (m, -CH2CH2O-Of PEO).實(shí)施例4第四臂端基為氰基的多臂星型聚乙二醇的制備(AB3)將4. Og實(shí)施例一中的第四臂端基為羥基的多臂星型聚乙二醇(AB3)加入150ml 圓底燒瓶中，甲苯共沸除水，加入約60ml 二氧六環(huán)，攪拌使PEO溶解。加入研成粉末的KOH 2. Og,冰水浴至0°C，0. 5h內(nèi)緩慢滴加4ml丙烯腈，撤掉冰水浴，室溫反應(yīng)3h，加鹽酸溶液調(diào) 至中性，旋去二氧六環(huán)和水，加入二氯甲烷溶解產(chǎn)物，用去離子水洗滌3次，二氯甲烷層濃 縮之后用乙醚沉淀出，得黃色粉末，真空烘箱干燥既得第四臂端基為氰基的多臂星型聚乙 二醇的制備(AB3)。
<formula>formula see original document page 11</formula>
1H NMR(CD3OD) d (ppm) 1. 13 (m, CH3CH2O-) , 2. 40 (CNCH2-) , 2. 5-2. 8 (m, (-CH2) 2-N-CH2-)，3. 51-3. 77 (m, -CH2CH2O-Of PEO).實(shí)施例5第多臂端基為羧基的多臂星型聚乙二醇的制備(AB3)將3. Og實(shí)施例二中的第四臂端基為氰基的多臂星型聚乙二醇(AB3)加入150ml 圓底燒瓶中，加入20ml濃HCl溶解后，室溫下攪拌48h ；然后加入20ml去離子水稀釋?zhuān)⒂?20ml 二氯甲烷萃取兩次。油相濃縮之后，用50ml去離子水溶解后，再加入5. Og KOH，室溫 下攪拌24h后溶液用鹽酸調(diào)至中性，并用IOOml 二氯甲烷萃取兩次，油相濃縮之后用乙醚沉 淀出，真空烘箱干燥既得第四臂端基為羧基的多臂星型聚乙二醇的制備(AB3)。
<formula>formula see original document page 12</formula>1H NMR (CD3OD) d (ppm) 1. 13 (m, CH3CH2O-)，2. 60 (-CH2COOH)，2. 5-2. 8 (m, (-CH2) 2-N-CH2-)，3. 51-3. 77 (m, -CH2CH2O-Of ΡΕ0).實(shí)施例6第多臂端基為醛基的多臂星型聚乙二醇的制備(AB3)將3. Og實(shí)施例一中的第四臂端基為羥基的多臂星型聚乙二醇(AB3)加入一干燥 潔凈的150ml圓底燒瓶中，再加入80干燥的四氫呋喃；待PEO溶解之后，加入6. Oml 二苯甲 基鉀溶液，40°C下反應(yīng)Ih后，將體系用冰水浴冷卻，并在Ih內(nèi)緩慢地加入2. Oml溴乙醛縮 二乙二醇，體系反應(yīng)過(guò)夜，濃縮蒸除四氫呋喃后再用50ml去離子水溶解后，再加入6ml濃鹽 酸室溫下攪拌12h。待反應(yīng)結(jié)束之后，將體系直接用二氯甲烷萃取兩次，油相濃縮之后用乙 醚沉淀出，真空烘箱干燥既得第四臂端基為醛基的多臂星型聚乙二醇的制備(AB3)。
<formula>formula see original document page 12</formula>1H NMR(CD3OD) d (ppm) :1. 13 (m，CH3CH2O-)，2. 5-2. 8 (m，(-CH2) 2-N_CH2-)， 3. 51-3. 77 (m, -CH2CH2O-Of PEO)，4. 60 (-CH2CHO) ·實(shí)施例7制備第四臂端基為琥珀酰亞胺碳酸酯基基的多臂星型聚乙二醇(AB3)將3. Og實(shí)施例一中的第四臂端基為羥基的多臂星型聚乙二醇的制備(AB3)加入 一干燥潔凈的150ml圓底燒瓶中，再加入40ml干燥的乙腈，待PEO溶解之后，再加入8ml三 乙胺和1.6g N, N’ - 二琥珀酰亞胺基碳酸酯。體系于室溫下反應(yīng)24h后，濃縮蒸除溶劑后 用二氯甲烷萃取兩次，油相濃縮之后用乙醚沉淀出，真空烘箱干燥即得第四臂端基為琥珀 酰亞胺碳酸酯基團(tuán)的多臂星型聚乙二醇的制備(AB3)。
<formula>formula see original document page 12</formula>1H NMR(CD3OD) d (ppm) 1. 13 (m, CH3CH2O-) , 2. 4 (-CH2COO-) , 2. 5-2. 8 (m, (-CH2) 2-N-CH2-，-C (0) CH2CH2C (0) -)，3. 51-3. 77 (m, -CH2CH2O-Of ΡΕ0).
權(quán)利要求
一種含單一活性功能基團(tuán)的多臂星型聚乙二醇(ABn)，其特征是所述的多臂星型聚乙二醇(ABn)具有式I的化學(xué)結(jié)構(gòu)其中，聚乙二醇PEOA和PEOB的數(shù)均分子量在500-30,000之間；n＝2，3，4，6，8，是聚合物PEOB的的數(shù)目；R是PEOA的端基活性功能基團(tuán)，代表下列功能基團(tuán)之一-OH，-CN，-COOH，-NH2，-CHO，F(xiàn)2009100476093C0000011.tif,F2009100476093C0000012.tif
2.權(quán)利要求1的含單一活性功能基團(tuán)的多臂星型聚乙二醇(ABn)的制備方法，其特征 在于，首先用同時(shí)含有n個(gè)活性羥基和一個(gè)被保護(hù)羥基的小分子化合物上的n個(gè)活性羥基 和二苯甲基鉀(DPMK)作為共引發(fā)體系，引發(fā)環(huán)氧乙烷開(kāi)環(huán)聚合，聚合結(jié)束后用溴乙烷將活 性聚環(huán)氧乙烷鏈封端，得到在連接點(diǎn)處含一個(gè)被保護(hù)羥基的n臂星型聚乙二醇；將羥基的 保護(hù)基團(tuán)在酸性環(huán)境中脫除后得到在連接點(diǎn)含一個(gè)活性羥基的n臂星型聚乙二醇(Bn)；再 用該活性羥基和DPMK作為引發(fā)體系，第二次引發(fā)環(huán)氧乙烷R0P聚合，得到第n+l臂端基為 羥基的多臂星型聚乙二醇(ABn)；最后，將聚乙二醇第n+l臂末端的羥基功能基團(tuán)進(jìn)行選擇 性修飾制備得到多種含單一活性功能基團(tuán)的多臂星型聚乙二醇衍生物(ABn)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征是，所述的同時(shí)含有n個(gè)活性羥基和一個(gè)被 保護(hù)羥基的小分子化合物的特征結(jié)構(gòu)<formula>formula see original document page 2</formula>其中H0P代表被保護(hù)的羥基，H0a代表活性羥基；通過(guò)下述步驟制備在四氫呋喃溶劑中，用氫氧化鉀或2，2_亞胺基雙乙醇使1-乙氧基 乙基2，3-環(huán)氧丙醚開(kāi)環(huán)，得到同時(shí)含有二或三個(gè)活性羥基和一個(gè)被保護(hù)羥基的小分子化 合物，其特征化學(xué)結(jié)構(gòu)為<formula>formula see original document page 2</formula>用所制備的小分子化合物上的活性羥基和烯丙基溴反應(yīng)，在四氧化鋨的存在下使一個(gè) 雙鍵轉(zhuǎn)化為兩個(gè)活性羥基進(jìn)而得到含四個(gè)或六個(gè)活性羥基的小分子化合物，其特征化學(xué)結(jié) 構(gòu)為<formula>formula see original document page 3</formula>對(duì)含四個(gè)活性羥基的小分子化合物進(jìn)行第二次循環(huán)修飾得到含八個(gè)活性羥基的小分 子化合物，其特征化學(xué)結(jié)構(gòu)為 <formula>formula see original document page 3</formula>
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征是，所述環(huán)氧乙烷開(kāi)環(huán)聚合時(shí)，以四氫呋喃 / 二甲基亞砜v/v = 1/1為共溶劑，反應(yīng)溫度為40-60°C，反應(yīng)時(shí)間為48-120h。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征為，所述的連接點(diǎn)處含一個(gè)被保護(hù)羥基的n 臂星型聚乙二醇的制備過(guò)程為用權(quán)利要求3所述小分子化合物上的三個(gè)活性羥基和DPMK 作為共引發(fā)體引發(fā)環(huán)氧乙烷R0P聚合，聚合結(jié)束后聚合物上的活性羥基引發(fā)點(diǎn)用溴乙烷封 端。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征為，所述的連接點(diǎn)處含一個(gè)活性羥基的n臂 星型聚乙二醇(Bn)的制備過(guò)程為將權(quán)利要求5所述連接點(diǎn)處含一個(gè)被保護(hù)羥基的n臂星 型聚乙二醇在含鹽酸的甲醇溶液中進(jìn)行保護(hù)基團(tuán)的脫除反應(yīng)。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征為，所述的第多臂端基為羥基的多臂星型 聚乙二醇(ABn)的制備過(guò)程為用權(quán)利要求6所述連接點(diǎn)處含一個(gè)活性羥基的n臂星型聚 乙二醇(Bn)上的活性羥基和DPMK作為共引發(fā)體引發(fā)環(huán)氧乙烷R0P聚合，并用甲醇終止聚 合反應(yīng)。
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征是，通過(guò)下列途徑對(duì)權(quán)利要求7所述多臂星 型聚乙二醇(ABn)的第多臂聚乙二醇端基羥基功能基團(tuán)進(jìn)行選擇性的修飾(1) PEOa端-CN官能團(tuán)由羥基與H2C = CH-CN反應(yīng)制得，所生成的-CN官能團(tuán)依次在酸 性環(huán)境和堿性環(huán)境中水解制得-C00H ；⑵PEO4 -CH0官能團(tuán)由羥基與<formula>formula see original document page 4</formula> (n=l-5)反應(yīng)，后在酸性環(huán)境中脫 除保護(hù)基團(tuán)得到-CH0 ；(3)PE0A-NH2官能團(tuán)由羥基與<formula>formula see original document page 4</formula>反應(yīng)制備，然后在疊氮化鈉的存在下將所 生成的<formula>formula see original document page 4</formula>一轉(zhuǎn)化為哄基團(tuán)，最后將-N3基團(tuán)用LiAlH4還原為-NH2 ； o ‘ (4)PE0A端<formula>formula see original document page 4</formula>由羥基與<formula>formula see original document page 4</formula>反應(yīng)制備，或由羧基與H0-N^]反應(yīng)制備；(5)PE0A端<formula>formula see original document page 4</formula>由氨基與<formula>formula see original document page 4</formula>反應(yīng)制備
全文摘要
本發(fā)明屬高分子合成化學(xué)領(lǐng)域，涉及一種含單一活性功能基團(tuán)的多臂星型聚乙二醇(ABn)及其制備方法。本發(fā)明首先制備含有n個(gè)活性羥基和一個(gè)被保護(hù)羥基的小分子化合物。再用該化合物上的n個(gè)活性羥基和二苯甲基鉀為共引發(fā)體系引發(fā)環(huán)氧乙烷開(kāi)環(huán)聚合，然后用溴乙烷封端，得n臂星型聚乙二醇，再將連接點(diǎn)被保護(hù)羥基的保護(hù)基團(tuán)在酸性環(huán)境中脫除，得含有一個(gè)活性羥基的n臂星型聚乙二醇，再把活性羥基和二苯甲基鉀作為引發(fā)體系，第二次引發(fā)環(huán)氧乙烷聚合，得到多臂星型聚乙二醇(ABn)。最后，將第n+1臂末端的羥基官能團(tuán)進(jìn)行選擇性修飾，制備多種含單一活性功能基團(tuán)的多臂聚乙二醇衍生物(ABn)。
文檔編號(hào)C08G65/331GK101831065SQ200910047609
公開(kāi)日2010年9月15日 申請(qǐng)日期2009年3月13日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月13日
發(fā)明者張衍楠, 王國(guó)偉, 黃駿廉 申請(qǐng)人:復(fù)旦大學(xué)