專利名稱：一種殼聚糖為主鏈的雙敏感性接枝共聚物的制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬于高分子材料和生物醫(yī)學工程領域，具體涉及一種殼聚糖為主鏈的雙敏感性 接枝共聚物的制備方法。
背景技術：
殼聚糖是自然界儲量最為豐富是天然生物高分子材料之一，由甲殼素脫乙?；玫剑?具有優(yōu)異的生物相容性、生物降解性以及生物活性，被稱為"第六生命要素"。但殼聚糖 的結構相對簡單，功能較為單一，溶解性較差，不能滿足更高的應用要求，因此需要采用 物理化學方法對其進行改性，擴大其功能。董常明(Feng, H.; Dong, C. M.歷owacrawo/ecw/化 2006, 7， 3069)、方月娥(Liu, L.; Chen, L. X.; Fang, Y. E. Macra附o/.及a戸W Co附附w". 2006， 27， 1988)等通過開環(huán)聚合制備了支鏈為聚丙交酯、聚己內酯的殼聚糖接枝共聚物。Bai(Li， N.; Bai, R. B.; Liu, C. K. Langmuir, 2005, 21, 11780)則通過原子轉移自由基聚合方法制備了支 鏈為聚丙烯酰胺的殼聚糖接枝共聚物。
環(huán)境敏感性聚合物如溫度敏感性、pH值敏感性等聚合物能夠對外界環(huán)境的變化做出響 應，并產生相應物理結構以及化學性質變化甚至突變的高分子材料。這類聚合物由于其獨 特的性能而受到人們的廣泛關注。聚(甲基丙烯酸-N,N-二甲氨基乙酯)側鏈上同時具有親 水性的叔胺基、羰基和疏水性的垸基基團，因而呈現出優(yōu)異的溫度敏感性和pH值敏感性。 在低溫或酸性條件下，聚(甲基丙烯酸-N,N-二甲氨基乙酯)能溶解于水中形成均勻的溶液， 當溫度升高至52CC左右或pH值呈堿性時，溶液發(fā)生相分離而渾濁。由于同時表現出溫度 敏感性和pH值敏感性雙敏感性特征，聚(甲基丙烯酸-N，N-二甲氨基乙酯)成為研究最多 的環(huán)境敏感性聚合物之一。顏德岳(Hong， C. Y.; Mai， Y. Y.; Zhou, Y. F.; Yan, D. Y.; Chen, Y. Journ of Polymer Science Part A: Polymer Chemistry, 2008, 46， 668)以超支化的聚醚為核，通 過原子轉移自由基聚合制備了星型聚(甲基丙烯酸-N，N-二甲氨基乙酯)并研究了其自組裝 行為。Liu(Zhang, M. M.; Liu, L.; Wu， C. L.; Fu， G. Q.; Zhao, H. Y.; He, B. L. Polymer, 2007， 48, l 89.)在聚苯乙烯乳膠粒子表面通過原子轉移自由基聚合法制備了聚(甲基丙烯酸-N,N-二 甲氨基乙酯)分子刷。
利用殼聚糖的生物相容性、生物降解性以及生物活性，結合原子轉移自由基聚合這種 先進的聚合方法，在殼聚糖側基上引入同時具有溫度敏感性和pH值敏感性的聚(甲基丙烯 酸-N,N-二甲氨基乙酯)鏈段，可以制備殼聚糖為主鏈的雙敏感性接枝共聚物，這將在生物 醫(yī)學等領域具有廣泛應用。
3考明內容
本發(fā)明的目的在于提供一種殼聚糖為主鏈的雙敏感性接枝共聚物的制備方法。 本發(fā)明的目的是將溫度和pH值雙敏感性聚合物作為支鏈引入到殼聚糖上，使所獲得 的接枝共聚物同時具有優(yōu)異的生物相容性、生物降解性、生物活性、溫度敏感性和pH值 敏感性。本發(fā)明用商品化的殼聚糖和甲基丙烯酸-N，N-二甲氨基乙酯單體，采用原子轉移自 由基聚合方法，制備一系列不同鏈長的聚(甲基丙烯酸-N，N-二甲氨基乙酯)支鏈的殼聚糖 雙敏感性接枝聚共聚物。
本發(fā)明提出的殼聚糖為主鏈的雙敏感性接枝共聚物的制備方法，具體步驟如下 將殼聚糖加入反應釜，并分散溶解在溶劑A中，加入殼聚糖主鏈上端羥基或氨基摩爾 數1 20倍量的縛酸劑B，在0 15X:下滴加殼聚糖主鏈上羥基及氨基摩爾數1 20倍量 S含溴化合物C，滴加時間為20 70分鐘，滴加結束后，反應溫度為10 4(TC,反應時 間為18 72小時。經抽濾，沉淀，并真空干燥后，得到溴基封端的殼聚糖大分子引發(fā)劑。 將所得到的溴基封端殼聚糖大分子引發(fā)劑溶于溶劑D，并按照溴基封端殼聚糖大分子引發(fā) 劑所含端溴基摩爾數10 500倍的量加入單體甲基丙烯酸-N,N-二甲氨基乙酯。在催化劑E 作用下，體系在氬氣或氮氣保護下反應。反應溫度為20 10(TC，反應時間為2 48小時。 除去催化劑E后，并經沉淀、真空干燥，即得到所需產物。
本發(fā)明中，所述溶劑A為N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰 胺或二甲基亞砜中的一種或幾種。
本發(fā)明中，所述縛酸劑B為二乙胺、三乙胺、吡啶或乙酸鈉中的一種或幾種。 本發(fā)明中，所述含溴化合物C為2-溴丙酰溴或2-溴異丁酰溴中的一種或兩種。 本發(fā)明中，所述溶劑D為苯甲醚、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺或N，N-二 甲基乙酰胺中的一種或幾種。
本發(fā)明中，所述催化劑E為氯化亞銅/聯吡啶、溴化亞銅/聯吡啶、氯化亞銅/五甲基二 乙烯三胺、溴化亞銅/五甲基二乙烯三胺、氯化亞銅/六甲基三亞乙基四胺或溴化亞銅/六甲 基三亞乙基四胺中的一種或數種。
本發(fā)明的優(yōu)點在于原料來源廣泛，所用的殼聚糖、甲基丙烯酸-N,N-二甲氨基乙酯單 體、溶劑、催化劑等均可工業(yè)化生產，合成方法簡單易行。合成的以殼聚糖為主鏈的兩親 性接枝共聚物同時具備溫度敏感性、pH值敏感性、生物相容性以及可降解性。共聚物可以 在水中自組裝為穩(wěn)定納米膠束。膠束粒徑可以通過調節(jié)聚(甲基丙烯酸-N,N-二甲氨基乙酯) 的長度實現。所得共聚物同時具有生物降解性、生物相容性、生物活性、溫度敏感性和pH 值敏感性，因而在藥物控制釋放載體、軟組織工程支架材料、生物智能開關、生物傳感器等領域具有廣泛的應用。


圖1:實施例1制備的殼聚糖為主鏈的雙敏感性接枝共聚物的結構示意圖。
具體實施例方式
以下實施例是對本發(fā)明的進一步說明，而不是限制本發(fā)明的范圍。
該殼聚糖為主鏈的雙敏感性接枝共聚物的分子結構用傅里葉變換紅外光譜儀(FTIR) 和核磁共振分析儀(NMR)測定。低臨界溶解溫度(LCST)用帶熱臺的紫外-可見分光光 度計測定，LCST定義為透光率降至初始值的50%時所對應的溫度。pH值由pH計測定。 自組裝所得膠束用透射電鏡(TEM)與原子力顯微鏡(AFM)測定。膠束粒徑用動態(tài)激光光散 射儀(DLS)測定。
實施例1
稱取殼聚糖5克，用N，N-二甲基甲酰胺分散溶解后，加入三乙胺15克，在0。C下滴 加2-溴異丁酰溴30克，20分鐘滴完，并在10'C下反應72小時。抽濾除鹽后經去離子水 沉淀，真空干燥，得溴基封端的殼聚糖大分子引發(fā)劑。稱取溴基封端殼聚糖大分子引發(fā)劑 0.5克溶于N，N-二甲基甲酰胺，加入甲基丙烯酸-N，N-二甲氨基乙酯3克，再加入引發(fā)劑溴 化亞銅(80毫克)/六甲基三亞乙基四胺(150毫克)，經抽真空-充氮氣過程3次，并 在氮氣保護下于20。C油浴中反應48小時。產物去離子水透析，冷凍干燥，得殼聚糖為主 鏈的雙敏感性接枝共聚物。
殼聚糖為主鏈的雙敏感性接枝共聚物的代表性結構式如附圖1所示。
實施例2
稱取殼聚糖5克，用N，N-二甲基甲酰胺分散溶解后，加入二乙胺20克，在5。C下滴 加2-溴丙酰溴40克，30分鐘滴完，并在15'C下反應60小時。抽濾除鹽后經去離子水沉 凌，真空干燥，得溴基封端的殼聚糖大分子引發(fā)劑。稱取溴基封端殼聚糖大分子引發(fā)劑0.5 克溶于N,N-二甲基乙酰胺，加入甲基丙烯酸-N，N-二甲氨基乙酯4克，再加入引發(fā)劑氯化 亞銅(90毫克)/聯吡啶(160毫克)，經抽真空-充氮氣過程3次，并在氮氣保護下于40 'C油浴中反應36小時。產物去離子水透析，冷凍干燥，得殼聚糖為主鏈的雙敏感性接枝 共聚物。
實施例3
稱取殼聚糖5克，用N,N-二甲基乙酰胺分散溶解后，加入吡啶18克，在8'C下滴加 2-溴異丁酰溴36克，40分鐘滴完，并在20。C下反應48小時。抽濾除鹽后經去離子水沉淀， 真空干燥，得溴基封端的殼聚糖大分子引發(fā)劑。稱取溴基封端殼聚糖大分子引發(fā)劑0.5克溶于N,N-二乙基甲酰胺，加入甲基丙烯酸-N,N-二甲氨基乙酯6克，再加入引發(fā)劑溴化亞 銅(100毫克)/聯吡啶(180毫克)，經抽真空-充氮氣過程3次，并在氮氣保護下于50 'C油浴中反應10小時。產物去離子水透析，冷凍干燥，得殼聚糖為主鏈的雙敏感性接枝 共聚物。
實施例4
稱取殼聚糖5克，用二甲基亞砜分散溶解后，加入二乙胺26克，在10。C下滴加2-溴 呵酰溴45克，50分鐘滴完，并在3(TC下反應36小時。抽濾除鹽后經去離子水沉淀，真 空干燥，得溴基封端的殼聚糖大分子引發(fā)劑。稱取溴基封端殼聚糖大分子引發(fā)劑0.5克溶 于苯甲醚，加入甲基丙烯酸-N,N-二甲氨基乙酯6.8克，再加入引發(fā)劑溴化亞銅(110毫克) /五甲基二乙烯三胺(150毫克)，經抽真空-充氮氣過程3次，并在氮氣保護下于60'C油 浴中反應6小時。產物去離子水透析，冷凍干燥，得殼聚糖為主鏈的雙敏感性接枝共聚物。
實施例5
稱取殼聚糖5克，用N,N-二乙基甲酰胺分散溶解后，加入乙酸鈉32克，在12'C下滴 加2-溴異丁酰溴48克，60分鐘滴完，并在35。C下反應24小時。抽濾除鹽后經去離子水 沉淀，真空干燥，得溴基封端的殼聚糖大分子引發(fā)劑。稱取溴基封端殼聚糖大分子引發(fā)劑 0.5克溶于N,N-二甲基甲酰胺，加入甲基丙烯酸-N,N-二甲氨基乙酯7.6克，再加入引發(fā)劑 感化亞銅(148毫克)/六甲基三亞乙基四胺(162毫克)，經抽真空-充氮氣過程3次， 并在氮氣保護下于8(TC油浴中反應3小時。產物去離子水透析，冷凍干燥，得殼聚糖為主 鏈的雙敏感性接枝共聚物。
實施例6
稱取殼聚糖5克，用N,N-二甲基甲酰胺分散溶解后，加入三乙胺30克，在15。C下滴 加2-溴異丁酰溴50克，70分鐘滴完，并在40。C下反應18小時。抽濾除鹽后經去離子水 沉淀，真空千燥，得溴基封端的殼聚糖大分子引發(fā)劑。稱取溴基封端殼聚糖大分子引發(fā)劑 0.5克溶于苯甲醚，加入甲基丙烯酸-N,N-二甲氨基乙酯8克，再加入引發(fā)劑氯化亞銅(160 毫克)/五甲基二乙烯三胺(180毫克)，經抽真空-充氮氣過程3次，并在氮氣保護下于 KKTC油浴中反應2小時。產物去離子水透析，冷凍干燥，得殼聚糖為主鏈的雙敏感性接 枝共聚物。
權利要求
1.一種殼聚糖為主鏈的雙敏感性接枝共聚物的制備方法，其具體步驟如下將殼聚糖加入反應釜，并分散溶解在溶劑A中，加入殼聚糖主鏈上端羥基或氨基摩爾數1～10倍量的縛酸劑B，在0～20℃下滴加端殼聚糖主鏈上羥基及氨基摩爾數1～5倍量的含溴化合物C，滴加時間為20～70分鐘，滴加結束后，反應溫度為10～40℃，反應時間為10～72小時，經抽濾，沉淀，并真空干燥后，得到溴基封端的殼聚糖大分子引發(fā)劑；將所得到的溴基封端殼聚糖大分子引發(fā)劑溶于溶劑D，并按照溴基封端殼聚糖大分子引發(fā)劑所含端溴基摩爾數10～500倍的量加入單體甲基丙烯酸-N，N-二甲氨基乙酯，在催化劑E作用下，體系在氬氣或氮氣保護下反應，反應溫度為20～100℃，反應時間為2～30小時，除去催化劑E后，并經沉淀、真空干燥，即得到所需產物。
2. 根據權利要求1所述的殼聚糖為主鏈的雙敏感性接枝共聚物的制備方法，其特征是 所述溶劑A為N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亞砜 中的一種或幾種。
3.根據權利要求1所述的殼聚糖為主鏈的雙敏感性接枝共聚物的制備方法，其特征是 所述縛酸劑B為二乙胺、三乙胺、吡啶或乙酸鈉中的一種或幾種。
4. 根據權利要求1所述的殼聚糖為主鏈的雙敏感性接枝共聚物的制備方法，其特征是 所述含溴化合物C為2-溴丙酰溴或2-溴異丁酰溴中的一種或兩種。
5. 根據權利要求1所述的殼聚糖為主鏈的雙敏感性接枝共聚物的制備方法，其特征是 所述溶劑D為苯甲醚、N,N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺中的 一種或幾種。
6. 根據權利要求1所述的殼聚糖為主鏈的雙敏感性接枝共聚物的制備方法，其特征是 所述催化劑E為氯化亞銅/聯吡啶、溴化亞銅/聯吡啶、氯化亞銅/五甲基二乙烯三胺、溴化 亞銅/五甲基二乙烯三胺、氯化亞銅/六甲基三亞乙基四胺或溴化亞銅/六甲基三亞乙基四胺 ^的一種或幾種。
全文摘要
本發(fā)明屬于高分子材料和生物醫(yī)學工程領域，具體涉及一種殼聚糖為主鏈的雙敏感性接枝共聚物的制備方法。制備方法是在惰性氣體氮氣或氬氣保護下，利用殼聚糖主鏈中的羥基或氨基與含溴類化合物進行酯化反應，將羥基或氨基轉化為溴基團，并以此為大分子引發(fā)劑通過對甲基丙烯酸-N，N-二甲氨基乙酯單體的原子轉移自由基聚合形成溫度與pH值雙敏感性聚合物，最終得到殼聚糖為主鏈的雙敏感性接枝共聚物。本發(fā)明的殼聚糖為主鏈的雙敏感性接枝共聚物，同時具有生物降解性、生物相容性、生物活性、溫度敏感性以及pH值敏感性，并可以在水中自組裝為穩(wěn)定納米膠束，因此在藥物控制釋放載體、軟組織工程支架材料、生物智能開關、生物傳感器等領域具有廣泛的應用。本發(fā)明所述合成方法簡單易行，原料均可工業(yè)化生產，具有很好的推廣應用價值。
文檔編號C08F251/00GK101580568SQ200910053340
公開日2009年11月18日 申請日期2009年6月18日 優(yōu)先權日2009年6月18日
發(fā)明者杰 任, 李肖飛, 袁偉忠, 趙正達, 顧書英 申請人:同濟大學