專利名稱：一種具有化學(xué)交聯(lián)特性的兩親性殼聚糖及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及高分子化學(xué)領(lǐng)域，特別涉及一種具有化學(xué)交聯(lián)特性的兩親性殼聚糖及 其制備方法。
背景技術(shù)：
兩親性嵌段或接枝共聚物廣泛應(yīng)用于高分子科學(xué)和醫(yī)藥學(xué)領(lǐng)域。由兩親性聚合物 制備的膠束或具有空穴結(jié)構(gòu)的微囊，其內(nèi)核可作為疏水性藥物的容器，將藥物增溶在核心， 降低毒副作用；其外殼可對藥物起保護(hù)作用，提高藥物的穩(wěn)定性和達(dá)到緩控釋作用；同時(shí)， 水合的外殼可以阻止膠束之間憎水核的相互聚集而穩(wěn)定存在，通過對膠束的表面修飾可以 達(dá)到靶向給藥目的，因此兩親性共聚物在難溶性藥物、大分子藥物和基因治療藥物載體給 藥方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢。與普通聚合物相比，殼聚糖具有無毒性、生物降解性、含量豐富、易于改性等諸多 優(yōu)點(diǎn)；兩親性殼聚糖作為藥物載體具有保護(hù)藥物、提高吸收效率、緩控釋性能和降低毒副作 用等多種優(yōu)點(diǎn)。Zhang等人合成出N-烷基-N-季銨化殼聚糖(Can Zhang, Ya Ding, Yu&Ping, Colloids and Surfaces B =Biointerfaces 2007，55，192)和 N-燒基-0-硫酸酯殼聚糖 (Can Zhang et. al, Eur. J. Pharm. Sci. 2008，33，415)，由前者制備出的直徑為 24 280nm 的納米膠束對疏水藥物喜樹堿具有很好的負(fù)載作用，負(fù)載率達(dá)32. 5% ；后者在水中形成的 膠束直徑范圍在100 400nm之間，對疏水抗腫瘤藥物紫杉醇具有較好的溶解能力。Peng 等人(Peng&Zhang，Langmuir 2005，21，1091)制備出兩親性N-甲基化殼聚糖衍生物，利用 乳液交聯(lián)法形成直徑為2-5um的空心微囊。作為潛在的藥物載體，要求兩親性殼聚糖結(jié)構(gòu) 中的改性基團(tuán)、特別是交聯(lián)后處于微囊外層的親水基團(tuán)具有較好的生物相容性和無毒性； 而且，穩(wěn)定微囊的形成主要依賴于部分活性氨基發(fā)生化學(xué)交聯(lián)；因此，在改性過程中，部分 活潑氨基的保留及其有效保護(hù)顯得十分必要，但是目前關(guān)于兩親性殼聚糖的研究對這些問 題考慮不夠。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)中存在的缺點(diǎn)，提供一種純度高、生物相容性好、 工藝簡單的具有化學(xué)交聯(lián)特性的兩親性殼聚糖。本發(fā)明的另一目的在于提供一種上述兩親性殼聚糖的制備方法。本發(fā)明的目的通過下述技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)—種具有化學(xué)交聯(lián)特性的兩親性殼聚糖，是N-長鏈烷基-0-聚乙二醇?xì)ぞ厶牵?通式如下
權(quán)利要求
一種具有化學(xué)交聯(lián)特性的兩親性殼聚糖，是N 長鏈烷基 O 聚乙二醇?xì)ぞ厶牵渫ㄊ綖镽＝ (CH2CH2O)mCH3或H其中，n＝5～11；聚乙二醇單甲醚取代基的分子量為200～2000，m＝5～45；長鏈烷基的取代度x＝20％～80％，分子中保留的 NH2含量y為20％～80％，聚乙二醇的取代度為20％～150％。FDA0000020078700000011.tif
2. —種權(quán)利要求1所述的N-長鏈烷基-0-聚乙二醇?xì)ぞ厶堑闹苽浞椒ǎ涮卣髟谟诎?括下述步驟(1)將分子量為2X IO4 1 X IO5的殼聚糖在甲醇中分散，加入長鏈脂肪醛進(jìn)行Schiff 反應(yīng)，殼聚糖與長鏈脂肪醛的摩爾比為1 (0.5 1.5)，反應(yīng)12 24小時(shí)，然后緩慢滴入 KBH4水溶液還原，長鏈脂肪醛與KBH4的摩爾比為1 (1 2)，繼續(xù)反應(yīng)12 24小時(shí)，分 離純化，得到N-長鏈烷基殼聚糖；(2)將所述N-長鏈烷基殼聚糖與鄰苯二甲酸酐加入無水N，N-二甲基甲酰胺中，在 50 150°C和N2保護(hù)下反應(yīng)3 10小時(shí)，所述N-長鏈烷基殼聚糖中氨基與所述鄰苯二甲 酸酐的摩爾比為1 (2 5)，其中所述N-長鏈烷基殼聚糖中氨基的含量通過元素分析計(jì) 算得到；反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液倒入冰水中，析出沉淀并用乙醇進(jìn)行索氏提取，分離純化，得 到N-鄰苯二甲酰-N-長鏈烷基殼聚糖；(3)將摩爾比為1 (1 5) (1 5)的N-鄰苯二甲酰-N-長鏈烷基殼聚糖、碘代 聚乙二醇單甲醚和氧化銀加入無水N，N- 二甲基甲酰胺中，在50 80°C下反應(yīng)10 20小 時(shí)，再加入水合胼和去離子水，在60 100°C下繼續(xù)反應(yīng)10 20小時(shí)，反應(yīng)液經(jīng)去離子水 透析48 96小時(shí)，分離純化，得到N-長鏈烷基-0-聚乙二醇?xì)ぞ厶恰?br> 全文摘要
本發(fā)明公開了一種具有化學(xué)交聯(lián)特性的兩親性殼聚糖及其制備方法，是將殼聚糖與長鏈脂肪醛反應(yīng)得到N-長鏈烷基殼聚糖，然后將N-長鏈烷基殼聚糖與鄰苯二鉀酸酐反應(yīng)，得到的產(chǎn)物進(jìn)一步與碘代聚乙二醇單甲醚反應(yīng)后再用一水合肼進(jìn)行氨基的脫保護(hù)反應(yīng)，得到N-長鏈烷基-O-聚乙二醇?xì)ぞ厶恰１景l(fā)明在制備過程中對殼聚糖分子中的氨基進(jìn)行有效保護(hù)，避免了在氨基上引入聚乙二醇基團(tuán)，而且通過去除氨基保護(hù)，可以使兩親性殼聚糖中保留有部分氨基，產(chǎn)物可以作為制備兩親性殼聚糖空心微囊的前體；而且在殼聚糖的羥基上引入了生物相容性好、低毒易降解的聚乙二醇作為親水基團(tuán)，提高了該衍生物在藥物載體上的研究和應(yīng)用價(jià)值。
文檔編號C08G65/48GK101942098SQ201010128578
公開日2011年1月12日 申請日期2010年3月19日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月19日
發(fā)明者劉乃章, 劉光華, 劉峰, 趙旭升 申請人:中科院廣州化學(xué)有限公司