專利名稱：注射用聚山梨酯-80的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種化工合成方法，具體涉及一種注射用(高純度)聚山梨酯-80(1) 的合成方法。
背景技術(shù)：
聚山梨酯-80(1)，也稱聚氧乙烯(20)失水山梨醇單油酸酯，它是一種親水型非 離子表面活性劑，由于其具有較好的助溶作用，在制備難溶性藥物的注射劑時(shí)，常用作助溶 劑、乳化劑和穩(wěn)定劑。文獻(xiàn)報(bào)道的⑴的合成方法通常有以下兩種方法一山梨醇與油酸在堿性催化劑作用下同時(shí)發(fā)生脫水和酯化反應(yīng)，得到失水 山梨醇單油酸酯，再與約20摩爾份數(shù)環(huán)氧乙烷縮合反應(yīng)，得到聚山梨酯-80(1)。方法二 山梨醇在酸性或堿性催化劑作用下先脫水，得到失水山梨醇，再與油 酸酯化得到失水山梨醇單油酸酯，最后與約20摩爾份數(shù)環(huán)氧乙烷縮合反應(yīng)，得到聚山梨 酯-80⑴。上述方法有如下幾方面的共同缺點(diǎn)一是上述方法中山梨醇在失水反應(yīng)過程中除產(chǎn)生一失水山梨醇和二失水山梨醇 (異山梨醇)外，同時(shí)產(chǎn)生分子內(nèi)多失水和分子間失水反應(yīng)，產(chǎn)生大量的山梨醇聚合物(糖 苷)，通常含量在8%以上；這些山梨醇聚合物進(jìn)一步與脂肪酸、環(huán)氧乙烷等反應(yīng)產(chǎn)生不希 望的醚酯類產(chǎn)物，含量在10%左右。二是上述方法所用油酸中油酸的含量通常只有70 80%，其它還含有包括肉豆 蔻酸、棕櫚酸、棕櫚油酸、硬脂酸、亞油酸、亞麻酸等不希望的其他脂肪酸，這些脂肪酸與失 水山梨醇、聚山梨醇、環(huán)氧乙烷反應(yīng)產(chǎn)生不希望的醚酯類產(chǎn)物，含量在20 30 %。三是失水山梨醇單油酸酯在與環(huán)氧乙烷聚合時(shí)，環(huán)氧乙烷與體系中的微量水分聚 合，產(chǎn)生副產(chǎn)物低分子量的聚乙二醇，通常含量在3%以上；四是在生產(chǎn)失水山梨醇單油酸酯的過程中，會(huì)有少量的未反應(yīng)油酸，再進(jìn)行環(huán)氧 乙烷加成反應(yīng)得到的聚山梨酯80(1)時(shí)，產(chǎn)品中將含2 3%的聚氧乙烯油酸酯；五是上述方法合成的聚山梨酯80(1)色澤差，為黃色至棕黃色，不符合注射使用 要求；六是希望的有效物含量僅為60-70%，副產(chǎn)物及雜質(zhì)含量高，在藥學(xué)應(yīng)用上存在局 限性，不符合注射使用要求；七是生產(chǎn)操作可塑性差，產(chǎn)品質(zhì)量不易控制。一些不同的中藥注射液在臨床使用中發(fā)生的不良反應(yīng)，大多與使用低質(zhì)量、低純 度、不符合注射使用要求的聚山梨酯80相關(guān)?？梢?，提供一種注射用聚山梨酯-80 (I)的合 成方法已經(jīng)成為十分緊迫的科研課題。本申請(qǐng)人曾申請(qǐng)了一種“高純度聚山梨酯80的合成方法”(申請(qǐng)?zhí)?200910035922. 5)，通過該方法合成的聚山梨酯80，其純度得到很大提高，產(chǎn)品質(zhì)量容易達(dá)
4到注射級(jí)的要求、質(zhì)量容易控制和穩(wěn)定性好，作為注射用輔料使用具有可預(yù)見的、臨床使用 安全性。但要達(dá)到理想的純度和注射用要求，仍然需要進(jìn)一步研究和改進(jìn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種注射用聚山梨酯-80(1)的合成方法。注射用山梨 酯-80 (I)為高純度失水山梨醇(IV)和大約20摩爾倍數(shù)的環(huán)氧乙烷加成聚合產(chǎn)物失水山 梨醇聚氧乙烯醚(20) (V)，與主要為油酸的脂肪酸(油酸含量大于90% )部分酯化的混合 物。通過該方法合成的聚山梨酯-80(1)副產(chǎn)物含量更低、純度更高、工藝更穩(wěn)定、可控、質(zhì) 量滿足注射用要求，具有更可靠的臨床使用安全性。所述的高純度失水山梨醇(IV)中一失水山梨醇與二失水山梨醇(異山梨醇)的 總含量大于99% ；本發(fā)明的特征在于，注射用聚山梨酯-80(1)合成所用的失水山梨醇為高純度一 失水山梨醇(II)與高純度二失水山梨醇(異山梨醇)(III)按質(zhì)量比0.25 4 1混合 而得到，失水山梨醇中一失水山梨醇與二失水山梨醇(異山梨醇)總含量大于99%;失水山 梨醇聚氧乙烯醚(20) (V)中的失水山梨醇和環(huán)氧乙烷共聚的“20摩爾倍數(shù)”是指“大約20 摩爾倍數(shù)”，具體為17 24摩爾倍數(shù)；所用的油酸為高純度油酸，其油酸含量大于90% ；本發(fā)明的特征還在于，合成步驟及方法為首先以山梨醇為原料，在酸性催化劑的作用和真空狀態(tài)下部分失水，經(jīng)結(jié)晶提純 得到高純度的一失水山梨醇(II)；前述失水產(chǎn)物或結(jié)晶母液進(jìn)一步部分失水，經(jīng)減壓蒸餾 提純得到二失水山梨醇(III)，(II)和(III)按一定比例混合后得到高純度失水山梨醇 (IV)。其次，高純度失水山梨醇(IV)在堿性催化劑作用下，與環(huán)氧乙烷聚合，得到失水 山梨醇聚氧乙烯醚(V)。再次，失水山梨醇聚氧乙烯醚(V)與油酸在酯化催化劑作用下，經(jīng)中和、吸附、過 濾、除熱源處理，再經(jīng)孔徑0. 22 μ m的精密濾棒進(jìn)行無菌過濾得到注射用聚山梨酯80 (I)。所述的高純度一失水山梨醇(II)中一失水山梨醇與二失水山梨醇(異山梨醇) 總含量大于99 %，且一失水山梨醇含量大于96 %。所述的高純度的二失水山梨醇(III)中二失水山梨醇(異山梨醇)與一失水山梨 醇總含量大于99%且一失水山梨醇含量大于96%。所述的高純度失水山梨醇(IV)由高純度一失水山梨醇(II)和高純度二失水山 梨醇(異山梨醇)(III)按一定質(zhì)量比混合而得到，其質(zhì)量混合比為0.25 4 1，優(yōu)選為 0.5 2. 5 1，最好為0.7 2.0 1 ；高純度失水山梨醇(IV)中一失水山梨醇與二失水 山梨醇(異山梨醇)的總含量大于99%。所述的失水山梨醇聚氧乙烯醚(20) (V)中所聚合的環(huán)氧乙烷與高純度失水山梨 醇(IV)的重量比為1 0. 14 0. 20，優(yōu)選為1 0. 15 0. 18，最好為1 0.16 0.17。所述的制備高純度一失水山梨醇(II)和高純度二失水山梨醇(異山梨醇)(III) 所用酸性催化劑為硫酸、磷酸、亞磷酸或者是對(duì)甲苯磺酸；或者是硫酸、磷酸、亞磷酸的酸式 鹽，或者是富含氫質(zhì)子的固體酸；酸性催化劑的加入量為山梨醇重量的0. 5 1. 5%，優(yōu)選 為 0. 8 1. 2% ；
失水反應(yīng)溫度50 180°C，真空度為700 759mmHg。所述的高純度一失水山梨醇(II)的精制方法為在低級(jí)醇溶液中進(jìn)行多次結(jié)晶的 方法。最好在甲醇溶液中多次結(jié)晶。所述的高純度二失水山梨醇(異山梨醇)(III)的精制方法為真空精餾提純的方法。所述的制備失水山梨醇聚氧乙烯醚(20) (V)所用的催化劑為堿性催化劑，具體為 堿金屬Cl C4烷氧基化合物、堿金屬氫化物或堿金屬氫氧化物；所述堿性催化劑的加入 量為高純度失水山梨醇(IV)重量的0. 2.0%，優(yōu)選為0.5% 1.5%，最好為0.9 1.2%;環(huán)氧乙烷與高純度失水山梨醇(IV)的反應(yīng)溫度為90 170°C，優(yōu)選為100 150°C， 最好為110 120°C。所述的注射用聚山梨酯-80(1)合成所用的油酸的純度不小于90%，優(yōu)選為不小 于95%，最好為不小于99%。所述的注射用聚山梨酯-80(1)合成，失水山梨醇聚氧乙烯醚(V)與油酸的重量比 為 1 0. 28 0. 35，優(yōu)選為 1 0.30 0.33。所述的注射用聚山梨酯-80(1)合成，所用的酯化催化劑為氫氧化鈉、磷酸鈉、亞 磷酸二氫鈉、亞磷酸，或者是對(duì)甲苯磺酸；酯化催化劑的使用量為失水山梨醇聚氧乙烯醚 (V)與油酸重量之和的0. 1 2. 0%，優(yōu)選為0. 5 1. 2% ；酯化反應(yīng)溫度隨所用催化劑的 不同而有所變化，為80 240°C，優(yōu)選為150 220°C ；酯化反應(yīng)時(shí)間為6 12小時(shí)。本發(fā)明所述的注射用聚山梨酯-80(1)的合成方法與以往工藝相比有以下優(yōu)點(diǎn)一、本發(fā)明聚山梨酯-80(1)的合成方法，通過對(duì)一失水山梨醇和二失水山梨醇進(jìn) 行精制提純后再混合制備失水山梨醇用于后續(xù)工序的合成，有效的去除了其中的糖苷和未 反應(yīng)山梨醇，糖苷含量為0，保證了用于乙氧基化的中間體失水山梨醇純度大于99%。二、本發(fā)明的合成步驟保證了中間產(chǎn)品游離聚乙二醇含量(< 0. 01% )和終產(chǎn)品 中聚氧乙烯油酸酯含量更低。三、本發(fā)明所用的油酸為高純度油酸，含量含量>90%，其他脂肪酸酯類產(chǎn)物含量 更低10% )0四、本發(fā)明得到的聚山梨酯80純度高、色澤淺(APHA< 50)、雜質(zhì)含量更少，流動(dòng)性 好、凍點(diǎn)低，產(chǎn)品質(zhì)量完全符合歐美發(fā)達(dá)國家藥典標(biāo)準(zhǔn)。五、本發(fā)明合成聚山梨酯-80(1)，具有工藝操作、產(chǎn)品質(zhì)量更容易控制，工藝、質(zhì)量 穩(wěn)定性更好。六、本發(fā)明得到的聚山梨酯80，其皂化液液相色譜分析顯示只有兩個(gè)主成份特征 峰，無其它雜質(zhì)峰。七、本發(fā)明合成的聚山梨酯-80(1)進(jìn)行動(dòng)物全身用藥的過敏性、血管刺激性和溶 血性試驗(yàn)，結(jié)果提示本發(fā)明樣品安全性好，可用于注射制劑。本發(fā)明注射用聚山梨酯80以 10mg/ml的濃度用于靜脈給藥，不會(huì)導(dǎo)致家兔血管的病理改變；以濃度體內(nèi)給藥均不會(huì) 引起血管內(nèi)溶血；1.2%以下濃度給藥不會(huì)造成豚鼠的過敏反應(yīng)。為了進(jìn)一步說明本發(fā)明，列舉了比較例，即用傳統(tǒng)方法合成聚山梨酯-80 ；列舉了 比較例、實(shí)施例、進(jìn)口產(chǎn)品及市售產(chǎn)品的安全性研究數(shù)據(jù)。為了便于比較，比較例及實(shí)施例 相關(guān)物化數(shù)據(jù)列于表1 ；安全性研究結(jié)果列于實(shí)施例后。
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比較例1聚山梨酯-80的合成比較例1. 1失水山梨醇單油酸酯的合成將350g70%山梨醇投入酯化釜中，在100 120°C脫水3h，降溫至80°C時(shí)，加入 2. 45g亞磷酸，在750mmHg真空度和105 110°C下攪拌反應(yīng)5小時(shí)，得到失水山梨醇；再在 酯化釜中加入440g油酸(純度95. 6% )和5gNa0H，在200°C下進(jìn)行酯化反應(yīng)10小時(shí)，得到 失水山梨醇單油酸酯。比較例1. 2聚山梨酯-80的合成將220克失水山梨醇單油酸酯和1. 5gK0H投入聚合反應(yīng)釜中，在110°C下加入環(huán)氧 乙烷462g，進(jìn)行加成反應(yīng)，通過中和、過濾等后處理，得到聚山梨酯-80。比較例2聚山梨酯-80的合成比較例2. 1失水山梨醇單油酸酯的合成將350g70%山梨醇、480g油酸、2. 8g亞磷酸、4. 2gNa0H投入酯化釜中，在100 120°C脫水3h，然后逐步升溫至230°C下進(jìn)行酯化反應(yīng)10小時(shí)，得到失水山梨醇單油酸酯。比較例2. 2聚山梨酯-80的合成與比較例1.2—致。


圖1為本發(fā)明注射用聚山梨酯80皂化液液相色譜圖。
具體實(shí)施例方式為了更好的說明本發(fā)明，我們列舉下列實(shí)施例，但本發(fā)明并不僅限于下述實(shí)施例。實(shí)施例1 一失水失水山梨醇的合成實(shí)施例1. 1在2000毫升三口瓶中加入1400g山梨醇(70% )，100 120°C真空脫 水3小時(shí)。降溫到80°C，加入50g 20%硫酸水溶液，真空、脫水反應(yīng)，真空度750mmHg，脫水 溫度105 120°C，時(shí)間5小時(shí)；用20%的氫氧化鈉水溶液中和至中性，加入活性炭脫色、過 濾、真空干燥得到失水山梨醇粗品，粗品經(jīng)液相色譜分析，含量73. 74%。將制得的1，4_失 水山梨醇粗品800g，與甲醇混合進(jìn)行一次結(jié)晶、二次結(jié)晶和三次結(jié)晶，三次結(jié)晶產(chǎn)物含量為 99. 25% (其中一失水山梨醇含量為97. 46% )。實(shí)施例1. 2與實(shí)施例1. 1基本相同，但有如下改變，用IOg的亞磷酸代替48ml20% 硫酸水溶液，得到的產(chǎn)物含量99. 21% (其中一失水山梨醇含量為97. 28% )。實(shí)施例1.3與實(shí)施例1. 1基本相同，但有如下改變，用IOg對(duì)甲苯磺酸代替 120ml20%硫酸水溶液，得到的產(chǎn)物含量99. 20% (其中一失水山梨醇含量為96. 88% )。實(shí)施例1. 4與實(shí)施例1. 1基本相同，但有以下改變，所用的酸性催化劑為磷酸，加 入量為IOg ；反應(yīng)溫度50 60°C，真空度為700mmHg，得到的產(chǎn)物含量99. 50% (其中失水 山梨醇含量為97. 32%)。實(shí)施例1. 5與實(shí)施例1. 1基本相同，但有以下改變所述酸性催化劑的加入量為 35g ；反應(yīng)溫度170 180°C，真空度為759mmHg，得到的產(chǎn)物含量為99. 12% (其中一失水 山梨醇含量為97. 18% )0實(shí)施例1. 6與實(shí)施例1. 1基本相同，但有以下改變所述酸性催化劑的加入量為75g，得到的產(chǎn)物含量為99. 26% (其中一失水山梨醇含量為97.38% )。實(shí)施例2 二失水山梨醇的合成實(shí)施例2. 1在2000毫升三口瓶中加入1400g山梨醇(70% )，100 120°C真空脫 水3小時(shí)。降溫到80°C，加入50g 20%硫酸水溶液，真空、脫水反應(yīng)，真空度750mmHg，脫水 溫度105 120°C，時(shí)間5小時(shí)；繼續(xù)升溫至150 170°C脫水反應(yīng)6小時(shí)，用20%的氫氧 化鈉水溶液中和至中性，加入活性炭脫色、過濾、真空干燥得到二失水山梨醇粗品，粗品經(jīng) 液相色譜分析，含量63.2%。將制得的二失水山梨醇粗品，進(jìn)行減壓蒸餾，真空度759mmHg， 收集175 185°C餾分，即為二失水山梨醇(異山梨醇)，其含量為99. 86% (其中二失水山 梨醇含量為97. 58%)。實(shí)施例2. 2與實(shí)施例2. 1基本相同，但有如下改變，用IOg的亞磷酸代替48ml20% 硫酸水溶液，得到的產(chǎn)物含量99. 29% (其中二失水山梨醇含量為97. 66% )0實(shí)施例2. 3與實(shí)施例2. 1基本相同，但有如下改變，用IOg對(duì)甲苯磺酸代替 120ml20%硫酸水溶液，得到的產(chǎn)物含量99. 050% (其中二失水山梨醇含量為96. 17% )。實(shí)施例2. 4與實(shí)施例2. 1基本相同，但有以下改變，所用的酸性催化劑為磷酸，加 入量為IOg ；反應(yīng)溫度50 60°C，真空度為700mmHg，得到的產(chǎn)物含量99. 20% (其中失水 山梨醇含量為96. 39%)。實(shí)施例2. 5與實(shí)施例2. 1基本相同，但有以下改變所述酸性催化劑的加入量為 35g ；反應(yīng)溫度170 180°C，真空度為759mmHg，得到的產(chǎn)物含量為99.45% (其中二失水 山梨醇含量為96. 48% )0實(shí)施例2. 6與實(shí)施例2. 1基本相同，但有以下改變所述酸性催化劑的加入量為 75g，得到的產(chǎn)物含量為99. 86% (其中二失水山梨醇含量為97.89% )。實(shí)施例2. 7與實(shí)施例2. 1基本相同，但有以下改變將所用的山梨醇(70% )改 為實(shí)施例1中收集的母液混合物，得到的產(chǎn)物含量為99. 55% (其中二失水山梨醇含量為 98. 28% )。實(shí)施例3失水山梨醇聚氧乙烯醚的合成實(shí)施例3. 1在耐壓反應(yīng)釜中加入51g —失水山梨醇、51g 二失水山梨醇和l.Og NaOH(或Κ0Η)固體，用氮?dú)庵脫Q后升溫至90°C，慢慢加入環(huán)氧乙烷618g，在110°C、0.4MPa 下反應(yīng)，至壓力不再降低，降溫出料，用1. 2g冰醋酸和IOg 600NS中和吸附，真空脫水，過 濾，得到失水山梨醇聚氧乙烯醚，測(cè)羥值為152. 2mgK0H/g，色度APHA < 20。實(shí)施例3. 2與實(shí)施例3. 1基本相同，但有如下改變，用3. 3g30 %的KH (或NaH) 的礦物油溶液代替l.Og NaOH(或Κ0Η)固體，得到失水山梨醇聚氧乙烯醚，測(cè)羥值為 151. 2mgK0H/g，色度 APHA < 30。實(shí)施例3. 3與實(shí)施例3. 1基本相同，但有以下改變堿性催化劑的加入量為失水山 梨醇重量的0.1%;環(huán)氧乙烷與失水山梨醇的重量比為1 0.15;環(huán)氧乙烷與失水山梨醇的 反應(yīng)溫度為90°C，得到的失水山梨醇聚氧乙烯醚，測(cè)羥值為141. 811^1(0!1/^，色度4 撤<30。實(shí)施例3. 4與實(shí)施例3. 1基本相同，但有以下改變堿性催化劑的加入量為失水 山梨醇重量的2. 0% ；環(huán)氧乙烷與失水山梨醇的重量比為1 0. 18 ；環(huán)氧乙烷與失水山梨 醇的反應(yīng)溫度為170°C，得到的失水山梨醇聚氧乙烯醚，測(cè)羥值為163. lmgKOH/g，色度APHA < 20。
實(shí)施例3. 5與實(shí)施例3. 1基本相同，但有以下改變堿性催化劑的加入量為失水 山梨醇重量的0. 5% ；環(huán)氧乙烷與失水山梨醇的重量比為1 0. 16 ；環(huán)氧乙烷與失水山梨 醇的反應(yīng)溫度為130°C，得到的失水山梨醇聚氧乙烯醚，測(cè)羥值為151. 2mgK0H/g，色度APHA
<30。實(shí)施例3. 6與實(shí)施例3. 1基本相同，但有以下改變堿性催化劑的加入量為失水 山梨醇重量的1. 2% ；環(huán)氧乙烷與失水山梨醇的重量比為1 0. 17 ；環(huán)氧乙烷與失水山梨 醇的反應(yīng)溫度為150°C，得到的失水山梨醇聚氧乙烯醚，測(cè)羥值為153. 0mgK0H/g，色度APHA
<30。實(shí)施例3. 7與實(shí)施例3. 1基本相同，但有如下改變，一失水山梨醇與二失水山梨醇 重量比為2 1，得到失水山梨醇聚氧乙烯醚，測(cè)羥值為167. lmgKOH/g，色度APHA < 20。實(shí)施例3. 8與實(shí)施例3. 1基本相同，但有如下改變，一失水山梨醇與二失水山梨醇 重量比為4 1，環(huán)氧乙烷與失水山梨醇的重量比為1 0. 14，得到失水山梨醇聚氧乙烯 醚，測(cè)羥值為 155. 3mgK0H/g，色度 APHA < 20。實(shí)施例3. 9與實(shí)施例3. 1基本相同，但有如下改變，一失水山梨醇與二失水山梨醇 重量比為0.3 1，環(huán)氧乙烷與失水山梨醇的重量比為1 0.2，得到失水山梨醇聚氧乙烯 醚，測(cè)羥值為 153. 6mgK0H/g，色度 APHA < 30。 實(shí)施例4聚山梨酯-80的合成以下不同方法得到的聚山梨酯-80，其主要物化數(shù)據(jù)列于表1。實(shí)施例4. 1在反應(yīng)釜中加入412g實(shí)施例3制得的失水山梨醇聚氧乙烯醚、132g油 酸(90. 5% )和5gNaH2P03，氮?dú)獯倒南掠?20°C攪拌反應(yīng)5h，降至室溫，用脫色土和硅藻土 處理，過濾，經(jīng)0. 22 μ濾芯過濾除菌除熱源，得到注射用聚山梨酯-80。實(shí)施例4. 2與實(shí)施例4. 1基本相同，但有如下改變，用5g亞磷酸代替5g NaH2PO30實(shí)施例4. 3與實(shí)施例4. 1基本相同，但有如下改變，用5g對(duì)甲苯磺酸一水合物代 替 5gNaH2P03。實(shí)施例4. 4與實(shí)施例4. 1基本相同，但有如下改變，所用油酸純度為95. 6%。實(shí)施例4. 5與實(shí)施例4. 1基本相同，但有如下改變，純度為99. 3%。實(shí)施例4. 6與實(shí)施例4. 4基本相同，但有如下改變，失水山梨醇聚氧乙烯醚與油酸 重量比為1 0. 30。實(shí)施例4. 7與實(shí)施例4. 4基本相同，但有以下改變失水山梨醇聚氧乙烯醚與油酸 重量比為1 0. 35。表1.相同原料、不同工藝條件下制備的聚山梨酯-80的質(zhì)量比較
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權(quán)利要求
一種注射用聚山梨酯80(Ⅰ)的合成方法，所述的注射用聚山梨酯80(Ⅰ)為失水山梨醇乙氧基化合物與油酸的部分酯化產(chǎn)物，其特征在于，合成步驟如下(1)以山梨醇為原料，在酸性催化劑的作用和真空狀態(tài)下分子內(nèi)部分失水，失水量1摩爾，失水產(chǎn)物用水稀釋后中和、過濾、濃縮得一失水山梨醇粗品，粗品在低級(jí)醇中經(jīng)過三次結(jié)晶得到高純度的一失水山梨醇(Ⅱ)；(2)以山梨醇為原料，在酸性催化劑的作用和真空狀態(tài)下分子內(nèi)部分失水，失水量2摩爾；或以(1)中收集的結(jié)晶母液真空下脫除游離溶劑和水后的濃縮物，在酸性催化劑的作用和真空狀態(tài)下進(jìn)一步進(jìn)行分子內(nèi)部分失水，失水量1摩爾；失水產(chǎn)物經(jīng)中和、過濾、濃縮得二失水山梨醇粗品、粗品經(jīng)減壓蒸餾得到高純度的二失水山梨醇(Ⅲ)；(3)高純度一失水山梨醇(Ⅱ)和高純度二失水山梨醇(Ⅲ)按一定比例混合后得到的高純度失水山梨醇(Ⅳ)在堿性催化劑的作用下與環(huán)氧乙烷加成聚合，得到失水山梨醇聚氧乙烯醚(V)，其中環(huán)氧乙烷環(huán)的用量為高純度失水山梨醇(Ⅳ)摩爾數(shù)的17～24倍；(4)失水山梨醇聚氧乙烯醚(V)與高純度油酸在酯化催化劑作用下反應(yīng)再精制后得到注射用聚山梨酯80(Ⅰ)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用聚山梨酯-80( I )的合成方法，其特征在于，步驟(1) 與步驟(2)中所用的酸性催化劑為硫酸、磷酸、亞磷酸或者是對(duì)甲苯磺酸；或者是硫酸、磷 酸、亞磷酸的酸式鹽，或者是富含氫質(zhì)子的固體酸；失水產(chǎn)物中和所用的中和劑為堿金屬氫 氧化物或堿金屬碳酸鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用聚山梨酯-80( I )的合成方法，其特征在于，步驟(1)中所述酸性催化劑的加入量為山梨醇重量的0.5 1. 5% ；分子內(nèi)失水反應(yīng)溫度50 180°C，真空度為700 759mmHg ；所述的結(jié)晶所用低級(jí)醇為甲醇或乙醇；結(jié)晶溫度為0 40 0C ；三次結(jié)晶后所得的高純度一失水山梨醇(II )中，一失水山梨醇(II )與二失水山梨 醇(III)含量之和不低于99%，其中一失水山梨醇(II )重量含量不低于96%。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用聚山梨酯_80(I )的合成方法，其特征在于，步驟(2)中所述酸性催化劑的加入量為山梨醇重量或母液濃縮物的0.5 1. 5%;分子內(nèi)失水反 應(yīng)溫度50 180°C，真空度為700 759mmHg ；二失水山梨醇粗品減壓蒸餾的溫度100 200°C，真空度為 700 759mmHg ；減壓蒸餾后所得的高純度二失水山梨醇(III)中，二失水山梨醇(III)與一失水山梨 醇(II )含量之和不低于99%，其中二失水山梨醇(III)重量含量不低于96%。
5.根據(jù)權(quán)利要求1 4所述的高純度聚山梨酯-80( I )的合成方法，其特征在于，高 純度一失水山梨醇(II)和高純度二失水山梨醇(III)混合得到的高純度失水山梨醇(IV) 中，一失水山梨醇(II )和二失水山梨醇(III)的重量混合比為0. 25 4 1 ；所述高純度 失水山梨醇(IV )與環(huán)氧乙烷的加成聚合所用的堿性催化劑為堿金屬Cl C4烷氧基化合 物、堿金屬氫化物或堿金屬氫氧化物；所述堿性催化劑的加入量為高純度失水山梨醇(IV) 重量的0. 2. 0% ；所述環(huán)氧乙烷與高純度失水山梨醇(IV )的重量比為1 0. 14 0. 20或摩爾比為17 24 ；環(huán)氧乙烷與高純度失水山梨醇(IV)的反應(yīng)溫度為90 170°C。
6.根據(jù)權(quán)利要求1 5所述的高純度聚山梨酯-80( I )的合成方法，其特征在于，所述高純度一失水山梨醇(II )和高純度二失水山梨醇(III)混合得到的高純度失水山梨 醇(IV )中，一失水山梨醇(II )和二失水山梨醇(III)的重量混合比為0. 5 2. 5 1 ； 所述高純度失水山梨醇(IV)與環(huán)氧乙烷的加成聚合所用的堿性催化劑的加入量為高純度 失水山梨醇(IV)重量的0.5% 1.5% ；所述環(huán)氧乙烷與高純度失水山梨醇(IV)的重 量比為1 0.15 0.18或摩爾比為18 22;環(huán)氧乙烷與高純度失水山梨醇(IV)的反 應(yīng)溫度為100 150°C ；所得失水山梨醇聚氧乙烯醚(V)羥值為145 175 mgKOH/g，色度 APHA ^ 150。
7.根據(jù)權(quán)利要求1 6所述的高純度聚山梨酯-80( I )的合成方法，其特征在于，所 述高純度一失水山梨醇(II )和高純度二失水山梨醇(III)混合得到的高純度失水山梨醇 (IV )中，一失水山梨醇(II )和二失水山梨醇(III)的重量混合比為0. 7 2. 0 1 ；所 述高純度失水山梨醇(IV)與環(huán)氧乙烷的加成聚合所用的堿性催化劑的加入量為高純度失 水山梨醇(IV )重量的為0. 9 1. 2% ；環(huán)氧乙烷與高純度失水山梨醇(IV )的重量比為 1 0. 16 0. 17或摩爾比為19 21 ；環(huán)氧乙烷與高純度失水山梨醇(IV )的反應(yīng)溫度為 110 120°C;所得失水山梨醇聚氧乙烯醚(V)羥值為150 170 mgKOH/g，色度APHA彡120。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的高純度聚山梨酯-80( I )的合成方法，其特征在于，所述油 酸的純度不小于90%;失水山梨醇聚氧乙烯醚(V)與油酸的重量比為1 0.28 0.35;所 用的酯化催化劑為氫氧化鈉、磷酸鈉、亞磷酸二氫鈉、亞磷酸，或者是對(duì)甲苯磺酸；酯化催化 劑的使用量為失水山梨醇聚氧乙烯醚(V)與油酸重量之和的0. 1 2. 0% ；酯化反應(yīng)溫度 為80 240°C ；酯化反應(yīng)時(shí)間為6 12小時(shí)。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的高純度聚山梨酯-80( I )的合成方法，其特征在于，所述失 水山梨醇聚氧乙烯醚(V)與油酸的重量比為1 0.30 0.33;酯化催化劑的使用量為失 水山梨醇聚氧乙烯醚(V)與油酸重量之和的0. 5 1. 2% ；酯化反應(yīng)溫度為150 220°C。
10.根據(jù)權(quán)利要求1 9之一所述的注射用聚山梨酯-80( I )的合成方法，其特征在 于，所得到的注射用聚山梨酯_80( I )具有以下特征(1)色度(APHA)( 50 ；(2)糖苷含量為0；(3)流動(dòng)性好，粘度V25(mm2/s) 340-370 ；(4)凍點(diǎn)低，凍點(diǎn)^-50C ；(5)脂肪酸組成中油酸含量>90% ；(6)聚氧乙烯油酸酯含量<0. 01% ；(7)皂化液液相色譜分析顯示僅有兩組主成分特征峰，無其它雜質(zhì)峰。
全文摘要
注射用聚山梨酯80(Ⅰ)的合成方法(1)以山梨醇為原料在酸性催化劑和真空狀態(tài)下部分失水，經(jīng)三次結(jié)晶提純得到高純度一失水山梨醇(Ⅱ)；(2)進(jìn)一步失水后經(jīng)減壓蒸餾提純得到高純度二失水山梨醇(Ⅲ)；(3)高純度一失水山梨醇(Ⅱ)和高純度二失水山梨醇(Ⅲ)按比例混合后得到的高純度失水山梨醇(Ⅳ)在堿性催化劑與環(huán)氧乙烷加成聚合，得到失水山梨醇聚氧乙烯醚(V)；(4)失水山梨醇聚氧乙烯醚(V)與高純度油酸在酯化催化劑作用下反應(yīng)再精制后得到注射用聚山梨酯80(Ⅰ)。本發(fā)明液相色譜圖僅有兩個(gè)主產(chǎn)物峰，無其它雜質(zhì)峰；與傳統(tǒng)工藝產(chǎn)品比較純度更高、工藝更穩(wěn)定、可控、質(zhì)量滿足注射用要求，具有更可靠的臨床使用安全性。
文檔編號(hào)C08G65/28GK101983977SQ201010255409
公開日2011年3月9日 申請(qǐng)日期2010年8月17日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月17日
發(fā)明者吳仁榮, 吳仰波, 李曉光, 沈德淵, 費(fèi)紅, 賈建國, 陳新國, 高正松 申請(qǐng)人:南京威爾化工有限公司