專利名稱：可復(fù)水逆向熱凝膠聚合物的制作方法
可復(fù)水逆向熱凝膠聚合物發(fā)明背景(a)發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及可容易地形成聚合物水溶液并且剛好在施用之前或施用時暴露于高溫(如暴露于體溫)就顯示逆向熱膠凝性質(zhì)的固體粉末或粉末蠟狀物形式的生物可降解和生物可吸收嵌段共聚物。公開的聚合物有利于(例如)用于藥物的腸胃外施用。(b)相關(guān)技術(shù)的描述顯示逆向熱膠凝的生物可降解嵌段共聚物公開于R athi等人的美國專利第6，201,072號、第6，117,949號和第6，004，573號以及Cha等人的美國專利第5，702,717號。這些聚合物組合物在低溫下作為液體溶液存在，隨后在生理學(xué)適當(dāng)?shù)臏囟瓤赡娴匦纬赡z，并且提供良好的藥物釋放特性。這些組合物包括具有平均分子量介于約2000和4990之間的的生物可降解ABA或BAB型嵌段共聚物，并且包括約51重量％至83重量％的含生物可降解聚酯和疏水性A聚合物嵌段和約17重量％至49重量％的含聚乙二醇的親水性B聚合物嵌段。Piao等人的美國專利第7，018，645號和第7，135，190號公開了顯示相似逆向熱膠凝性質(zhì)的三嵌段共聚物混合物。這些聚合的藥物遞送聚合物顯示逆向熱膠凝性質(zhì)，但已發(fā)現(xiàn)它們特別難以形成或復(fù)水為含水藥物遞送組合物。使這些組合物復(fù)水的困難迫使在制造含水藥物遞送產(chǎn)品的制造設(shè)施中進(jìn)行復(fù)水步驟。復(fù)水之后，顯示逆向熱膠凝的這些含水藥物遞送產(chǎn)品通常會以冷凍聚合物水溶液形式儲存直到使用。在室溫下，這些逆向熱膠凝聚合物的聚合物水溶液會開始降解。因此，這些含水藥物遞送組合物需要以冷藏或冷凍狀態(tài)運輸和儲存。先前的已知逆向熱膠凝藥物遞送組合物(如由Rathi等人公開的那些)如果以冷凍形成儲存和運輸則顯示良好的穩(wěn)定性。對于藥物遞送應(yīng)用，由Rathi等人公開的聚合物可在即時注射的預(yù)裝注射器或產(chǎn)品小瓶配置(單瓶或雙瓶)中儲存和運輸。所述注射器和小瓶在注射之前解凍，這將花費24到48小時。其它ABA三嵌段共聚物已將己內(nèi)酯和乙醇酸并入具有單一親水性聚合物的疏水性嵌段中。參見中國公布申請第CN 1958074 A號。然而，其中公開的合成方法不適于制造具有希望的分子量和聚合物性質(zhì)的三嵌段共聚物組合物。例如，其中公開的合成方法依靠使用公稱分子量(即1540道爾頓)的市售聚乙二醇單體。雖然除了 1540之外聚乙二醇還有其它特定的公稱分子量可用，但是已經(jīng)發(fā)現(xiàn)由具有單一平均分子量的單一聚乙二醇成分制成的三嵌段對于使用的藥物范圍以及在對控釋系統(tǒng)必要的指標(biāo)中缺乏復(fù)水、藥物釋放、溶脹和溶出特性的最希望的組合。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，藥物釋放、降解、溶脹和溶出特性顯著地取決于熱可逆嵌段共聚物的組成。具體來講，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)精確控制親水性聚合物長度以及疏水性聚合物組成對于獲得希望的復(fù)水、藥物釋放、溶脹和溶出特性是關(guān)鍵性的。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，先前的顯示逆向熱膠凝性質(zhì)的嵌段共聚物具有不足的復(fù)水、藥物釋放、溶脹和/或溶出特性。因此，本領(lǐng)域需要一種可在室溫下儲存并且在使用時容易以極少時間形成或復(fù)水具有希望的藥物釋放、溶脹和溶出特性的顯示逆向熱膠凝的含水生物可降解聚合物藥物遞送組合物。優(yōu)選實施方案概述已經(jīng)開發(fā)出復(fù)水時具有熱可逆膠凝性質(zhì)的固體粉末或粉末蠟狀物形式的新型的可復(fù)水嵌段共聚物。所述聚合物的無水固體粉末或粉末蠟狀物形式相對于現(xiàn)有技術(shù)組合物提供增強(qiáng)的穩(wěn)定性并且不需要冷凍和/或冷藏。該穩(wěn)定性允許在室溫下儲存，這有利地消除了從制造到產(chǎn)品使用時對冷藏的需要。本發(fā)明的可復(fù)水聚合物對于不穩(wěn)定和敏感藥物提供改善的處理和相容性。所述可復(fù)水聚合物可在使用時制備成含水形式并且不需要添加劑或加熱超過60°C來制備含水形式。例如，所述可復(fù)水聚合物可在使用時由醫(yī)師制成適于腸胃外或瘤內(nèi)施用的含水形式。所述聚合物可在使用時通過使聚合物與水或緩沖液在輕微加熱(即低于60°C)下一起攪動(例如攪拌和/或旋渦)來復(fù)水。如果希望，可在復(fù)水之前、期間或之后 將藥物并入所述藥物遞送組合物。此外，藥物可作為所述干粉組合物的一部分并入。本文中公開的獨特合成方法允許聚合物化性質(zhì)(如膠凝溫度)的精確控制。例如，復(fù)水聚合物的膠凝溫度可精確地控制在26至35°C范圍內(nèi)。可將此聚合物配制成具有希望的溶脹和藥物釋放特性。例如，如果希望，所述聚合物可在暴露于水30天之后顯示小于5%的溶脹，并且在五天內(nèi)釋放介于約10%至15%之間的紫杉醇和在20天內(nèi)釋放15%至20%的紫杉醇。而先前的合成方法依靠使用單一的市售親水性聚合物作為嵌段共聚物的結(jié)構(gòu)單元，本發(fā)明的某些實施方案使用新型的合成方法獲得上述聚合物。如以下進(jìn)一步詳細(xì)描述，這些新型的方法包括在形成嵌段共聚物中使用兩種或兩種以上親水性聚合物。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，當(dāng)在反應(yīng)中使用具有不同平均分子量的兩種親水性聚合物前體時可獲得較好的復(fù)水、釋放、降解、溶脹和/或溶出特性。例如，在與形成生物可降解聚酯的單體的反應(yīng)中，可以一起使用各種比例的具有1000道爾頓公稱分子量的第一聚乙二醇聚合物組合物和具有1450道爾頓公稱分子量的第二聚乙二醇聚合物組合物。涵蓋親水性聚合物前體的其它組合。如附圖
所示，這些獨特的合成方法能夠制造可在室溫下儲存并且在使用時容易以極少時間形成或復(fù)水具有希望的藥物釋放、溶脹和溶出特性的顯示逆向熱膠凝的生物可降解聚合物藥物遞送組合物。本發(fā)明的可復(fù)水聚合物可在室溫下注射，允許在醫(yī)院、診所或家庭多種場合使用。所述可復(fù)水聚合物可經(jīng)受Y滅菌而沒有源于降解或自由基反應(yīng)的不良影響。取決于應(yīng)用，所述產(chǎn)品還可以在兩個或三個小瓶產(chǎn)品裝置中方便地提供。本發(fā)明的一個目的是提供以穩(wěn)定固體形式分布又在室溫下形成生物可降解、生物可吸收聚合物溶液的低分子量嵌段共聚物藥物遞送系統(tǒng)。所述聚合物溶液顯示逆向熱膠凝性質(zhì)，即在低溫下作為液體溶液存在，在生理學(xué)適當(dāng)?shù)臏囟瓤赡娴匦纬赡z，并且提供良好的藥物釋放特性。本發(fā)明的聚合物可具有低于或等于體溫的膠凝溫度，以致注射時形成凝膠，或所述聚合物適于在施用之前形成凝膠。本發(fā)明的再一個目的是提供用于腸胃外或瘤內(nèi)施用親水性和疏水性藥物、肽和蛋白質(zhì)藥物、激素、基因/核酸、寡核苷酸和抗癌劑的藥物遞送系統(tǒng)?？拱﹦┑姆N類包括(例如)烷化劑、抗代謝劑、抗生素、激素劑、抗血管形成劑或亞硝基脲。這些和其它目的通過AB-、ABA-或BAB-嵌段共聚物組合物來實現(xiàn)，所述嵌段共聚物包含至少一種含有第一疏水性A-嵌段和第一親水性B-嵌段的第一 AB、ABA或BAB嵌段共聚物成分，其中所述第一疏水性A-嵌段是包含至少60%己內(nèi)酯和至少一種第二形成聚酯的單體的生物可降解聚酯，并且所述第一親水性B-嵌段具有第一平均分子量并包含聚乙二醇；至少一種含有第二疏水性A-嵌段和第二親水性B-嵌段的第二 AB、ABA或BAB嵌段共聚物成分，其中所述第二疏水性A-嵌段包含生物可降解聚酯，并且所述第二親水性B-嵌段具有第二平均分子量并包含聚乙二醇，其中所述第二平均分子量不同于所述第一平均分子量；其中所述嵌段共聚物組合物具有1500至10，000道爾頓的總平均分子量，所述組合物的總A-嵌段含量為約60重量％至85重量％，并且所述組合物的總B-嵌段含量為約15重量％至40重量％，其中所述組合物中的B-嵌段的總平均分子量是300至2000道爾頓，其中所述嵌段共聚物組合物在室溫下是粉末或蠟狀物，當(dāng)作為聚合物水溶液形成時能夠顯示逆向熱膠凝，并且能夠不使用添加劑或加熱超過60°C而通過攪動 在三十分鐘以內(nèi)轉(zhuǎn)化成聚合物水溶液。本發(fā)明還包括以控釋形式對溫血動物施用至少一種藥物的新型形式。這些新型的方法包括(I)提供一種AB-、ABA-或BAB-嵌段共聚物組合物，所述嵌段共聚物組合物在室溫下是粉末或蠟狀物，當(dāng)作為聚合物水溶液形成時能夠顯示逆向熱膠凝，并且能夠不使用添加劑或加熱超過60°C而通過攪動在三十分鐘以內(nèi)轉(zhuǎn)化成聚合物水溶液；(2)通過使所述共聚物與水混合而不暴露于加熱超過60°C形成所述粉末或蠟狀物組合物的水溶液；和(3)作為在所述溫血動物中的凝膠儲庫對所述溫血動物施用所述組合物。本發(fā)明進(jìn)一步涉及制造粉末或蠟狀嵌段共聚物組合物的方法。這些方法包括(I)提供一種ABA-嵌段共聚物組合物，其包含i)約60重量％至85重量％的含生物可降解聚酯的生物可降解的疏水性A-嵌段，其中所述A-嵌段包括至少60%己內(nèi)酯和至少一種第二形成聚酯的單體；和ii)約15重量％至40重量％的含聚乙二醇的生物可降解的親水性B-嵌段，其中所述B-嵌段的分子量介于300和2000道爾頓之間；(2)冷凍干燥所述嵌段共聚物以形成所述粉末或蠟狀嵌段共聚物組合物，其中所述粉末或蠟狀嵌段共聚物組合物在室溫下是固體，當(dāng)作為聚合物水溶液形成時能夠顯示逆向熱膠凝，并且能夠不使用添加劑或加熱超過60°C而通過攪動在三十分鐘以內(nèi)轉(zhuǎn)化成聚合物水溶液。這些和其它目的可通過ABA-嵌段共聚物實現(xiàn)，所述嵌段共聚物包含i)約60重量％至85重量％的含生物可降解聚酯的生物可降解的疏水性A-嵌段，其中所述A-嵌段包括至少85%己內(nèi)酯和至少一種第二形成聚酯的單體；和ii)約15重量％至40重量％的含聚乙二醇的生物可降解；親水性B-嵌段，其中所述B-嵌段的分子量介于1000和1450道爾頓之間；其中所述嵌段共聚物組合物在室溫下是粉末或蠟狀物，當(dāng)作為聚合物水溶液形成時能夠顯示逆向熱膠凝，并且能夠不使用添加劑或加熱超過60°C而通過攪動在三十分鐘以內(nèi)轉(zhuǎn)化成聚合物水溶液。更優(yōu)選地，所述ABA-嵌段共聚物具有從65%至80%的A-嵌段含量且所述共聚物的B-嵌段含量為從20%至35%，并且最優(yōu)選地，具有從67%至75%的A-嵌段含量和從25%至33%的B-嵌段含量。所述第二聚酯單體優(yōu)選包含以下的至少一種殘基D，L-丙交酯、D-丙交酯、L-丙交酯、D，L-乳酸、D-乳酸、L-乳酸、乙交酯、乙醇酸、
羥基己酸、Y-丁內(nèi)酯、Y-羥基丁酸、δ-戊內(nèi)酯、δ-羥基戊酸、羥基丁酸、蘋果酸或其共聚物，并且更優(yōu)選地，所述第二聚酯單體包含來自丙交酯或乙交酯或其共聚物的殘基，并且最優(yōu)選地，所述第二聚酯單體包含來自乙交酯的殘基。優(yōu)選地，所述A-嵌段包含至少85%己內(nèi)酯，更優(yōu)選地，所述A-嵌段的生物可降解聚酯包含至少90摩爾％己內(nèi)酯，并且最優(yōu)選地，所述A-嵌段的生物可降解聚酯包含大約90 %至95 %己內(nèi)酯。優(yōu)選地，所述ABA-嵌段共聚物的B-嵌段具有800至1800道爾頓的平均分子量，更優(yōu)選地，所述B-嵌段的平均分子量為1000至1600道爾頓，并且最優(yōu)選地，所述B-嵌段的平均分子量為1200至1500道爾頓。優(yōu)選地，所述嵌段共聚物組合物具有4000至8000道爾頓的總平均分子量，并且更優(yōu)選地，具有5500至7500道爾頓的總平均分子量。所述ABA-嵌段共聚物優(yōu)選是不暴露于其它試劑或超過60°C的溫度而在30分鐘以內(nèi)形成聚合物水溶液、能夠暴露于水30天之后顯示小于5%的溶 脹以及能夠在五天內(nèi)釋放介于約10%至15%之間的紫杉醇和在20天內(nèi)釋放15%至20%的紫杉醇的粉末或蠟狀組合物。這些和其它目的還可通過AB-嵌段共聚物實現(xiàn)，所述嵌段共聚物包含i)約60重量％至85重量％的含生物可降解聚酯的生物可降解的疏水性A-嵌段，其中所述A-嵌段包括至少85%己內(nèi)酯和至少一種第二形成聚酯的單體；和ii)約15重量％至40重量％的含聚乙二醇的生物可降解的親水性B-嵌段，其中所述B-嵌段的分子量介于300和2000道爾頓之間；其中所述嵌段共聚物組合物在室溫下是粉末或蠟狀物，當(dāng)作為聚合物水溶液形成時能夠顯示逆向熱膠凝，并且能夠不使用添加劑或加熱超過60°C而通過攪動在三十分鐘以內(nèi)轉(zhuǎn)化成聚合物水溶液。更優(yōu)選地，所述AB-嵌段共聚物具有從65%至80%的A-嵌段含量且所述共聚物的B-嵌段含量為從20 %至35 %，并且最優(yōu)選地，具有從67 %至75 %的A-嵌段含量和從25%至33%的B-嵌段含量。所述第二聚酯單體優(yōu)選包含以下的至少一種殘基D，L-丙交酯、D-丙交酯、L-丙交酯、D，L-乳酸、D-乳酸、L-乳酸、乙交酯、乙醇酸、
羥基己酸、Y-丁內(nèi)酯、Y-羥基丁酸、δ-戊內(nèi)酯、δ-羥基戊酸、羥基丁酸、蘋果酸或其共聚物，并且更優(yōu)選地，所述第二聚酯單體包含來自丙交酯或乙交酯或其共聚物的殘基，并且最優(yōu)選地，所述第二聚酯單體包含來自乙交酯的殘基。優(yōu)選地，所述A-嵌段包含至少85%己內(nèi)酯，更優(yōu)選地，所述A-嵌段的生物可降解聚酯包含至少90摩爾％己內(nèi)酯，并且最優(yōu)選地，所述A-嵌段的生物可降解聚酯包含大約90%至95%己內(nèi)酯。所述AB-嵌段共聚物的B-嵌段優(yōu)選具有300至800道爾頓的平均分子量，更優(yōu)選地，所述B-嵌段的平均分子量為500至750道爾頓。優(yōu)選地，所述嵌段共聚物組合物具有1500至4500道爾頓的總平均分子量，并且更優(yōu)選地，具有2000至4000道爾頓的總平均分子量。所述AB-嵌段共聚物優(yōu)選是不暴露于其它試劑或超過60°C的溫度而在30分鐘以內(nèi)形成聚合物水溶液、能夠暴露于水30天之后顯示小于5%的溶脹以及能夠在五天內(nèi)釋放介于約10%至15%之間的紫杉醇和在20天內(nèi)釋放15%至20%的紫杉醇的粉末或臘狀組合物。這些和其它目的可通過BAB-嵌段共聚物實現(xiàn)，所述嵌段共聚物包含i)約60重量％至85重量％的含生物可降解聚酯的生物可降解的疏水性A-嵌段，其中所述A-嵌段包括至少85%己內(nèi)酯和至少一種第二形成聚酯的單體；和ii)約15重量％至40重量％的含聚乙二醇的生物可降解的親水性B-嵌段，其中所述B-嵌段的分子量介于300和2000道爾頓之間；其中所述嵌段共聚物組合物在室溫下是粉末或蠟狀物，當(dāng)作為聚合物水溶液形成時能夠顯示逆向熱膠凝，并且能夠不使用添加劑或加熱超過60°C而通過攪動在三十分鐘以內(nèi)轉(zhuǎn)化成聚合物水溶液。更優(yōu)選地，所述BAB-嵌段共聚物具有從65%至80%的A-嵌段含量且所述共聚物的B-嵌段含量為從20 %至35 %，并且最優(yōu)選地，具有從67 %至75 %的A-嵌段含量和從25%至33%的B-嵌段含量。所述第二聚酯單體優(yōu)選包含以下的至少一種殘基D，L-丙交酯、D-丙交酯、L-丙交酯、D，L-乳酸、D-乳酸、L-乳酸、乙交酯、乙醇酸、ε-羥基己酸、Y-丁內(nèi)酯、Y-羥基丁酸、δ-戊內(nèi)酯、δ-羥基戊酸、羥基丁酸、蘋果酸或其共聚物，并且更優(yōu)選地，所述第二聚酯單體包含來自丙交酯或乙交酯或其共聚物的殘基，并且最優(yōu)選地，所述第二聚酯單體包含來自乙交酯的殘基。優(yōu)選地，所述A-嵌段包含至少85 %己內(nèi)酯，更優(yōu)選地，所述A-嵌段的生物可降解聚酯包含至少90摩爾％己內(nèi)酯，并且最優(yōu)選地，所述A-嵌段的生物可降解聚酯包含大約90 %至95 %己內(nèi)酯。所述BAB-共聚物中的每個B-嵌段優(yōu)選具有300至800道爾頓的平均分子量，并且更優(yōu)選地，所述BAB-共聚物中的各B-嵌段具有500至750道爾頓的平均分子量。優(yōu)選地，所述BAB-嵌段共聚物組合物具有4000至8000道爾頓的總平均分子量，并且更優(yōu)選地，具有5500至7500道爾頓的總平均分子量。所述BAB-嵌段共聚物優(yōu)選是不暴露于其它試劑或超過60°C的溫度而在30分鐘以內(nèi)形成聚合物水溶液、能夠暴露于水30天之后顯示小于5%的溶脹以及能夠在五天內(nèi)釋放介于約10%至15%之間的紫杉醇和在20天內(nèi)釋放15%至20%的紫杉醇的粉末或蠟狀組合物。
附圖簡述本發(fā)明的以上和其它目的、特征和優(yōu)點將會從以下詳細(xì)描述和附圖變得顯而易見圖I是示出在不同濃度和溫度研究的單體組成對嵌段共聚物水溶液的膠凝性質(zhì)的影響的相圖。圖2是示出在不同濃度和溫度研究的聚合物疏水性對嵌段共聚物水溶液的膠凝性質(zhì)的影響的相圖。圖3是示出對于不同嵌段共聚物組合物的嵌段共聚物熱凝膠經(jīng)數(shù)天時間的溶脹百分?jǐn)?shù)的圖。圖4是紫杉醇從顯示對于不同嵌段共聚物組合物的大約20天的紫杉醇累積控釋的嵌段共聚物熱凝膠制劑中的釋放曲線。優(yōu)選實施方案詳述通過以下概述和本發(fā)明的各種實施方案的詳細(xì)描述，本發(fā)明的其它目的和優(yōu)點將變得顯而易見。如本文所用，以下術(shù)語應(yīng)具有指定的含義“腸胃外”應(yīng)包括肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、腹內(nèi)、皮下、瘤內(nèi)、顱內(nèi)(或進(jìn)入切除的腫瘤腔)、關(guān)節(jié)內(nèi)、眼和(在可行的范圍內(nèi))靜脈內(nèi)和動脈內(nèi)。“膠凝溫度”表示生物可降解嵌段共聚物進(jìn)行逆向熱膠凝的溫度，即低于所述溫度嵌段共聚物溶于水且高于所述溫度嵌段共聚物進(jìn)行相變以增加粘度或形成半固體凝膠的溫度。術(shù)語“膠凝溫度”和“逆向熱膠凝溫度”等在指膠凝溫度時應(yīng)可互換使用?！熬酆衔锶芤骸?、“水溶液”等，當(dāng)用于指包含于此溶液中的生物可降解嵌段共聚物時，應(yīng)表示其中溶解有一定功能性濃度的此嵌段共聚物并且保持在低于嵌段共聚物膠凝溫度的溫度的水基溶液。聚乙二醇(PEG)有時也稱為聚(環(huán)氧乙烷)(PEO)或聚(氧乙烯)并且為了本發(fā)明的目的所述術(shù)語可互換使用?！澳嫦驘崮z凝”是當(dāng)溶液的溫度升高至高于共聚物的膠凝溫度時，嵌段共聚物的溶液粘度自發(fā)地增加，并且在許多情況下轉(zhuǎn)變成半固體凝膠的現(xiàn)象。為了本發(fā)明的目的，術(shù)語“凝膠”同時包括半固體凝膠狀態(tài)和高于膠凝溫度時存在的高粘度狀態(tài)。當(dāng)冷卻至低于膠凝溫度時，凝膠自發(fā)地可逆重新形成低粘度溶液。在溶液和凝膠之間的這種循環(huán)可無限地重復(fù)，因為溶液/凝膠轉(zhuǎn)變不涉及聚合物系統(tǒng)的任何化學(xué)組成的變化。生成凝膠的所有相互作用實質(zhì)上都是物理的并且不涉及共價鍵的形成或斷裂?！八幬镞f送液體”或“具有逆向熱膠凝性質(zhì)的藥物遞送液體”應(yīng)表示含有適于對溫血動物施用的藥物(所述藥物本身可以是溶解或膠態(tài)的)的聚合物溶液，其在溫度升到嵌段共聚物的膠凝溫度或更高時形成凝膠藥物儲庫?！皟臁北硎緦匮獎游锸┯煤笤跍囟壬侥z凝溫度或更高時形成凝膠的藥物遞送液體?！澳z”表示當(dāng)“聚合物溶液”或“藥物遞送液體”的溫度升到嵌段共聚物的膠凝溫度或更高時自發(fā)出現(xiàn)的半固體狀態(tài)。在某些情況下，形成的凝膠可能自周圍環(huán)境失去或吸收水以變得更致密或溶脹，這些凝膠也屬于本發(fā)明的范圍。 “含水聚合物組合物”表示由具有均勻地含在其中的藥物和生物可降解嵌段共聚物的水相組成的藥物遞送液體或凝膠。在低于膠凝溫度的溫度時共聚物可溶于水相并且組合物將是溶液。在膠凝溫度或更高的溫度時共聚物將固化以與水相形成凝膠，并且組合物將是凝膠或半固體。“生物可降解”表示嵌段共聚物可在體內(nèi)化學(xué)分解或降解以形成無毒成分。降解速率可與藥物釋放速率相同或不同?！八幬铩睉?yīng)表示具有生物活性并且適于或用于治療目的任何有機(jī)或無機(jī)化合物或物質(zhì)。蛋白質(zhì)、激素、抗癌劑、寡核苷酸、DNA、RNA和基因治療均包括在藥物的廣泛定義內(nèi)。當(dāng)指肽或蛋白質(zhì)藥物時，“肽”、“多肽”、“寡肽”和“蛋白質(zhì)”應(yīng)可互換使用，并且除非明確說明，否則不應(yīng)限于任何特定的分子量、肽序列或長度、生物活性領(lǐng)域或治療用途。這些治療用途可包括(例如)烷化劑、抗代謝劑、抗生素、激素劑、抗血管形成劑或亞硝基脲?！熬奂簝?nèi)酯-共聚_(丙交酯-共聚-乙交酯)”或“PCLGA”應(yīng)表示來源于己酸、乳酸和乙醇酸的縮合共聚或α-羥基酸前體(如己內(nèi)酯、丙交酯或乙交酯)的開環(huán)聚合的共聚物?！熬奂簝?nèi)酯-共聚-乙交酯”或“PCGA”應(yīng)表示來源于己酸和乙醇酸的縮合聚合或α-羥基酸前體(如己內(nèi)酯或乙交酯)的開環(huán)聚合的共聚物。術(shù)語“己內(nèi)酯和己酸”可互換使用，“丙交酯”和“乳酸酯或乳酸”可互換使用，并且術(shù)語“乙交酯”和“乙醇酸酯或乙醇酸”可互換使用?！熬?丙交酯)”或“PLA”應(yīng)表示來源于乳酸的縮合或丙交酯的開環(huán)聚合的聚合物。術(shù)語“丙交酯”和“乳酸酯或乳酸”可互換使用。“生物可降解聚酯”是指任何生物可降解聚酯，優(yōu)選從以下至少一種合成D，L-丙交酯、D-丙交酯、L-丙交酯、D，L_乳酸、D-乳酸、L-乳酸、乙交酯、乙醇酸、ε-己內(nèi)酯、ε-羥基己酸、Y-丁內(nèi)酯、Y-羥基丁酸、δ-戊內(nèi)酯、δ-羥基戊酸、羥基丁酸、蘋果酸或其共聚物?！翱蓮?fù)水”或“復(fù)水”應(yīng)表示不需要添加其它試劑就可在三十分鐘以內(nèi)的時段內(nèi)容易地轉(zhuǎn)化成聚合物水溶液的固體聚合物。術(shù)語“可復(fù)水”或“復(fù)水”不表示聚合物組合物在以固體聚合物形式存在前后相同或聚合物組合物在以固體聚合物形式存在前后具有相同性質(zhì)。術(shù)語“可復(fù)水”或“復(fù)水”包括第一次從固體粉末形成的聚合物水溶液，即使固體粉末先前不作為聚合物水溶液存在。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)根據(jù)本文中公開的方法制備時的某些AB、ABA和BAB嵌段共聚物具有特別有利的可復(fù)水性質(zhì)并且仍然顯示逆向熱膠凝性質(zhì)。先前的逆向熱膠凝聚合物溶液僅會在涉及應(yīng)用添加劑、過分加熱(>60攝氏度)或長時間攪動的極端條件下形成。這些性質(zhì)使得先前的組合物對于在使用時復(fù)水成聚合物溶液不切實際。因此先前的組合物以冷藏或冷凍形式運輸以避免最終使用者使用之前的降解。本文中公開的聚合物通過提供固體粉末或粉末蠟狀物形式的可復(fù)水AB、ABA或BAB嵌段共聚物來解決了一些或所有這些不足。本文中公開的嵌段共聚物具有疏水性或“A”嵌段部分和親水性或“B”嵌段部分。所述嵌段共聚物通常會是AB、ABA或BAB型嵌段共聚物。然而，所述嵌段共聚物還可以是具 有BA或AB重復(fù)單元以構(gòu)成A (BA)n或B (AB)n共聚物的多嵌段共聚物，其中η是2至5的整數(shù)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)固體粉末或粉末蠟狀嵌段共聚物可滿足表I中總結(jié)的標(biāo)準(zhǔn)，即具有在指定范圍內(nèi)的組成構(gòu)成。為了公開分子量參數(shù)，所有報告的分子量值均基于NMR或GPC (凝膠滲透色譜法)分析技術(shù)的測量。報告的重均分子量和數(shù)均分子量分別通過GPC和NMR測定。報告的己內(nèi)酯和丙交酯/乙交酯比例是由NMR數(shù)據(jù)計算。在Phenogel (混合床)和Phenogel (500Angstrom柱,用PEG標(biāo)準(zhǔn)物校準(zhǔn))的聯(lián)合裝置上使用RI檢測器和四氫呋喃作為洗脫劑進(jìn)行GPC分析。在⑶C13中用Bruker 200MHz儀器獲得NMR波譜。表I
_總重均分子量 1500-10000 (通過GPC測定)
~PEG含量: 15重量％至40重量％
優(yōu)選20-35重量％
__最優(yōu)選25-33重量％_
總聚酯含量: 60重量％至85重量％
優(yōu)選65-80重量％
__最優(yōu)選67-75重量％_ε-己內(nèi)酯含量: 大于60摩爾％
優(yōu)選大于85摩爾％
__更優(yōu)選約90-95摩爾％_
丙交醋/乙醇酸 0摩爾％至40摩爾％
酯含量 優(yōu)選0-15摩爾％
__更優(yōu)選約5-10摩爾％_
I 可復(fù)水成低于膠凝溫度溶于水而高于膠凝溫度進(jìn)行膠凝的聚 _合物溶液的固體粉末或粉末蠟狀物_可根據(jù)公開于美國專利第5，702，717號、第6，004，573號、第6，117,949號和第6，201，072號(在此以引用方式全部并入本文)的一般反應(yīng)方案通過開環(huán)聚合或縮合聚合來合成AB、ABA和BAB型嵌段共聚物。例如，B (PEG)嵌段可通過酯或尿烷鍵等偶合至A嵌段(聚酯)?？墒褂玫目s合聚合和開環(huán)聚合方法可以是在偶合劑(如異氰酸酯)存在下使單官能親水性B嵌段在雙官能疏水性A嵌段的任一末端偶合。此外，偶合反應(yīng)可在用活化劑(如羰基二咪唑、琥珀酸酐、N-羥基琥珀酰亞胺和氯甲酸對硝基苯酯等)活化官能團(tuán)后進(jìn)行。
親水性B-嵌段由適當(dāng)分子量的PEG形成。由于其獨特的生物相容性、無毒性、親水性、增溶性質(zhì)和迅速從患者體內(nèi)清除，選擇PEG作為親水性、水溶性嵌段。在一個優(yōu)選實施方案中，PEG成分可選自具有不同平均分子量的PEG混合物。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，通過使用多于一種PEG分子量的聚合物的混合物可實現(xiàn)更好地控制所得組合物的性質(zhì)。雖然使用多于一種分子量PEG單體可提供靈活性，但是應(yīng)理解，對可以使用的不同分子量PEG單體的數(shù)量沒有限制。例如，本發(fā)明的益處可使用三種或三種以上不同分子量PEG單體來獲得。使用疏水性A-嵌段是因為其生物可降解、生物相容和增溶性質(zhì)。這些疏水性、生物可降解聚酯A-嵌段的體外和體內(nèi)降解被充分理解并且降解產(chǎn)物是容易被患者身體代謝和/或消除的天然(或具有等同于天然產(chǎn)物的性質(zhì))或生物相容的化合物。嵌段共聚物在低于膠凝溫度的溫度下可溶的濃度可被認(rèn)為是功能性濃度。一般來講，可使用低至3%和最多約50重量％的嵌段共聚物濃度并且仍然是功能性的。然而，在約5%至40%范圍內(nèi)的濃度是優(yōu)選的并且在約10-30重量％范圍內(nèi)的濃度是最優(yōu)選的。為了獲得共聚物的可用凝膠相變，需要某種最低濃度(例如3重量％ )。在較低的功能性濃度范圍，形成的凝膠可能是弱的并且可能引起相分離。聚合物濃度較高時，可形成更強(qiáng)的凝膠網(wǎng) 絡(luò)。生物可降解共聚物和肽/蛋白質(zhì)藥物和/或其它類型的藥物的混合物可在低于膠凝溫度下制備成共聚物的水溶液以形成藥物遞送液體，藥物可在藥物遞送液體中部分或完全溶解。當(dāng)藥物部分溶解時，或當(dāng)藥物基本上不可溶時，藥物以膠態(tài)狀態(tài)(如混懸液或乳狀液)存在。所述公開的聚合物有利的是用于腸胃外施用(如肌內(nèi)或皮下給藥、瘤內(nèi)給藥、顱內(nèi)(或進(jìn)入切除的腫瘤腔)給藥、關(guān)節(jié)內(nèi)給藥、眼部給藥、局部給藥、經(jīng)皮給藥、陰道給藥、口腔給藥、透粘膜(transmucosal)給藥、肺部給藥、經(jīng)尿道給藥、直腸給藥、鼻腔給藥、口服給藥或耳部給藥)的所述公開的聚合物是有利的，，所述聚合物將在此進(jìn)行可逆熱膠凝，這是因為體溫將高于膠凝溫度。由于材料的生物相容性、凝膠的柔軟性和在生理區(qū)域(溶脹可在此對周圍組織引起損傷)中的溶脹特性的精確控制，這個系統(tǒng)將對周圍組織產(chǎn)生極小的毒性和極小的機(jī)械刺激。在所述系統(tǒng)中的聚酯嵌段將會在特定的時間間隔內(nèi)進(jìn)一步被完全生物降解成己酸、乳酸、乙醇酸和其它相應(yīng)單體。聚乙二醇嵌段通過排泄從體內(nèi)除去?？赏ㄟ^各種共聚物嵌段的適當(dāng)設(shè)計和制備來控制，即通過改變A-嵌段和B-嵌段的重量百分?jǐn)?shù)、己內(nèi)酯、乳酸酯和乙醇酸酯的摩爾百分?jǐn)?shù)和ABA或BAB嵌段共聚物的分子量和多分散性來控制藥物釋放、凝膠強(qiáng)度、膠凝溫度和降解速率。還可通過調(diào)節(jié)在藥物遞送液體中的聚合物濃度來控制藥物釋放。對身體施用由含有溶解的藥物或呈混懸液或乳狀液的藥物的嵌段共聚物溶液組成的劑型。由于嵌段共聚物的逆向熱膠凝性質(zhì)，隨著制劑的溫度升高到體溫，這個制劑隨后自發(fā)地膠凝以形成藥物儲庫。所述制劑可裝載多少藥物的唯一限制就是功能性。即裝載的藥物可增加直到所述共聚物的熱膠凝性質(zhì)被不利地影響至不可接受的程度(藥物釋放性質(zhì)被不利地改變)，或直到所述制劑的性質(zhì)被不利地影響至制劑的施用達(dá)到不可接受的困難程度。一般來講，希望在大多數(shù)情況下藥物占制劑的約O. 01重量％至20重量％，很常用的范圍為介于約O. 01%至10%之間。這些藥物裝載范圍不限制本發(fā)明。只要保持功能性，在這些范圍外的藥物裝載仍屬于本發(fā)明的范圍。
本文中所述的組合物的一個突出優(yōu)點在于所述嵌段共聚物提高許多藥物物質(zhì)溶解度的能力。疏水性A-嵌段和親水性B-嵌段的組合使兩親嵌段共聚物具有穩(wěn)定和增溶疏水性藥物的獨特的親水性和疏水性功能域。在那方面，它的作用更像同時具有親水性和疏水性性質(zhì)的肥皂或表面活性劑。這對疏水性或水溶性差的藥物(如環(huán)孢菌素和紫杉醇)的增溶是特別有利的。意外的是，大部分藥物(如果不全是)的藥物增溶的程度，因為嵌段共聚物的主要成分是疏水性A-嵌段內(nèi)容物。然而，如已經(jīng)論述的，即使疏水性聚合物嵌段是主要成分，所述嵌段共聚物是水溶性的并且已經(jīng)發(fā)現(xiàn)當(dāng)在所述嵌段共聚物的水相中混合時藥物溶解度有額外的增加。
本文中所述的組合物的另一個優(yōu)點在于所述嵌段共聚物增加許多藥物物質(zhì)(例如紫杉醇)的化學(xué)穩(wěn)定性的能力。當(dāng)藥物在所述嵌段共聚物存在下時觀測到藥物降解(導(dǎo)致藥物化學(xué)不穩(wěn)定性)的各種機(jī)理被抑制。例如，相對于在有機(jī)共溶劑存在下的這些相同藥物的某些水溶液，紫杉醇在本發(fā)明的含水聚合物組合物中基本上是穩(wěn)定的。對紫杉醇的這種穩(wěn)定作用說明可以對許多其它藥物物質(zhì)實現(xiàn)同樣的作用。在某些情況下，可以凝膠狀態(tài)施用裝載藥物的聚合物而不是作為溶液施用。膠凝可能是在施用之前使裝載藥物的聚合物溶液的溫度升高至高于聚合物的膠凝溫度的結(jié)果，或可能由在施用溫度下使溶液中聚合物的濃度增加至高于飽和濃度引起，或可由向聚合物溶液中添加使溶液膠凝的添加劑引起。無論如何，由此形成的凝膠可以腸胃外施用方式施用，如通過肌內(nèi)或皮下給藥、瘤內(nèi)給藥、顱內(nèi)(或進(jìn)入切除的腫瘤腔)給藥、關(guān)節(jié)內(nèi)給藥、目艮部給藥、局部給藥、經(jīng)皮給藥、陰道給藥、口腔給藥、透粘膜給藥、肺部給藥、經(jīng)尿道給藥、直腸給藥、鼻腔給藥、口服給藥或耳部給藥。本發(fā)明適用于所有類型的生物活性劑和藥物，包括核酸、激素、抗癌劑，并且其提供遞送多肽和蛋白質(zhì)的非常有效的方法。許多不穩(wěn)定的肽和蛋白質(zhì)藥物能夠配制到本發(fā)明的嵌段共聚物中并且可受益于本文中所述的逆向熱膠凝過程。雖然不特定限于以下的多肽和蛋白質(zhì)，但是可藥用的多肽和蛋白質(zhì)的實例可以是促紅細(xì)胞生成素、催產(chǎn)素、加壓素、促腎上腺皮質(zhì)激素、表皮生長因子、血小板衍生生長因子(TOGF)、催乳素、促黃體素釋放素、黃體生成素釋放激素(LHRH)、LHRH激動劑、LHRH拮抗劑、生長激素(人、豬、牛等)、生長激素釋放因子、胰島素、促生長素抑制素、胰高血糖素、白細(xì)胞介素-2 (IL-2)、干擾素-α、β或Y、胃泌素、四肽胃泌素、五肽胃泌素、尿抑胃素、胰泌素、降鈣素、腦啡肽、內(nèi)啡肽、血管緊張素、促甲狀腺素釋放激素(TRH)、腫瘤壞死因子(TNF)、神經(jīng)生長因子(NGF)、粒細(xì)胞-集落刺激因子(G-CSF)、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞-集落刺激因子(GM-CSF)、巨噬細(xì)胞-集落刺激因子(M-CSF)、肝素酶、骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)、hANP、胰高血糖素樣肽(GLP-I)、白細(xì)胞介素-11 (IL-Il)、腎素、緩激肽、桿菌肽、多粘菌素、粘桿菌素、短桿菌酪肽、短桿菌肽、環(huán)孢菌素或其合成類似物、修飾物和藥理學(xué)活性片段、酶、細(xì)胞因子、抗體或疫苗。對可以使用的多肽或蛋白質(zhì)藥物的唯一限制是功能性。在一些情況下，還可通過在形成固體形式之前或之后向本發(fā)明的固體粉末或粉末蠟狀A(yù)B、ABA或BAB嵌段共聚物添加各種添加劑來增加多肽和蛋白質(zhì)的功能性或物理穩(wěn)定性。也可將添加劑加入多肽或蛋白質(zhì)藥物的水溶液或混懸液中。添加劑(如多元醇(包括糖)、氨基酸、表面活性劑、聚合物、其它蛋白質(zhì))和某些鹽可以結(jié)合使用，使藥物本身穩(wěn)定而不改變藥物遞送組合物的性質(zhì)。這些添加劑可容易地并入嵌段共聚物，所述嵌段共聚物將保持可復(fù)水性并具有逆向熱膠凝性質(zhì)。蛋白質(zhì)工程的開發(fā)可提供增加肽或蛋白質(zhì)的固有穩(wěn)定性的可能性。雖然這些所得的設(shè)計的蛋白質(zhì)或修飾的蛋白質(zhì)根據(jù)法規(guī)的含義可以被認(rèn)為是新的實體，但其并不改變用于本發(fā)明的適應(yīng)性。一個典型修飾的實例是PEG化，其中多肽藥物的穩(wěn)定性可通過水溶性聚合物(如聚乙二醇)與多肽的共價結(jié)合而顯著改善。另一個實例是通過末端和/或內(nèi)部添加、刪除或替換就一個或多個氨基酸殘基的識別或定位對氨基酸序列進(jìn)行修飾。任何穩(wěn)定性的改善均能在對患者單次施用藥物遞送液體之后使治療上有效的多肽或蛋白質(zhì)經(jīng)延長的時間持續(xù)釋放。除了先前列出的基于肽或蛋白質(zhì)的藥物之外，還可使用所有治療上和醫(yī)學(xué)上有用種類的其它藥物。這些藥物描述于眾所周知的參考文獻(xiàn)中，如Merck Index、PhysiciansDesk Reference 和 The Pharmacological Basis of Therapeutics。提供特定藥劑的簡單列表僅是用于說明目的，而不應(yīng)該認(rèn)為是限制抗癌劑(如放線菌素D)、阿那曲唑、阿扎胞苷、貝伐珠單抗、比卡魯胺、博萊霉素、BCNU、硼替佐米、喜樹堿、卡培他濱、卡鉬、西妥昔單 抗、柔紅霉素、達(dá)沙替尼、多西他賽、多柔比星、表柔比星、埃羅替尼、依西美坦、吉非替尼、吉西他濱、戈舍瑞林、伊馬替尼、STI-571、伊立替康、拉帕替尼、來曲唑、亮丙瑞林、甲氨蝶呤、絲裂霉素、奧沙利鉬、紫杉醇、培美曲塞、利妥昔單抗、索拉非尼、舒尼替尼、三苯氧胺、泰索帝、替加氟-尿喃唳、替莫唑胺、曲妥珠單抗、曲普瑞林、長春瑞濱)；抗精神病藥(如奧氮平(olanzapine)和齊拉西酮(ziprasidone));抗菌藥(如頭孢噻吩)；驅(qū)蟲藥如伊佛霉素；抗病毒藥(如阿昔洛韋)；免疫抑制劑(如環(huán)孢菌素A(環(huán)多肽型劑)、類固醇和前列腺素)。其它抗癌劑包括丙卡巴肼、達(dá)卡巴嗪、六甲蜜胺、順鉬、巰嘌呤、硫鳥嘌呤、氟達(dá)拉濱磷酸酯、克拉屈濱、噴司他丁、氟尿嘧啶、阿糖胞苷、阿扎胞苷、長春花堿、長春新堿、依托泊苷、替尼泊苷、拓?fù)涮婵怠⒏顾?、伊達(dá)比星、普卡霉素、氟他胺、亮丙瑞林、戈舍瑞林、氨格魯米特、安吖啶、羥基脲、天冬酰胺酶、米托蒽醌、米托坦、視黃酸衍生物、骨髓生長因子氨磷汀、亞硝脲氮芥、洛莫司汀、司莫司汀、抗VEGF等。為了說明本發(fā)明的優(yōu)選實施方案,完成了具有60重量％至85重量％疏水性A-嵌段(聚酯)和15重量％至40重量％親水性B-嵌段(聚乙二醇“PEG”)的各種低分子量ABA嵌段共聚物的合成。目的是用包括至少60% ε-己內(nèi)酯和另一個單體的A-嵌段及含聚乙二醇(PEG)的B-嵌段制備具有平均分子量為約1500至10，000的AB、ABA或BAB嵌段共聚物，其中所述B-嵌段的分子量為300至2000道爾頓。在三嵌段共聚物的情況下，所述聚合物更優(yōu)選具有4000至8000道爾頓的重均分子量，并且最優(yōu)選具有5500-7500的分子量。在AB 二嵌段聚合物的情況下，所述聚合物更優(yōu)選具有從1500至4500的分子量，并且最優(yōu)選介于2000-4000之間。所述嵌段共聚物是能夠顯示(當(dāng)形成水溶液時)逆向熱膠凝的固體粉末或粉末蠟狀組合物。以下是說明本發(fā)明的優(yōu)選實施方案的實施例，但是僅希望作為代表性實施例。實施例I通過開環(huán)聚合合成PCLG-PEG-PCLG ABA三嵌段共聚物將20g具有公稱分子量為1000 (分析檢驗報告上聲稱是981)的聚(乙二醇)在120°C下真空((ImmHg)干燥3小時。將43. 13g ε -己內(nèi)酯和4. 87g DL-丙交酯和/或乙交酯加入反應(yīng)燒瓶。當(dāng)反應(yīng)混合物的溫度達(dá)到80°C時，通過向反應(yīng)混合物中添加27mg辛酸亞錫引發(fā)聚合。將反應(yīng)混合物在155°C再加熱8小時。在140°C下真空((ImmHg)除去未反應(yīng)的單體并將殘留的聚合物溶于水。通過在熱水浴(70°C )中使聚合物溶液析出以除去未反應(yīng)的PEG、水溶性低分子量聚合物和單體。通過冷凍干燥除去過量的水以得到白色固體粉末或蠟狀粉末聚合物。分別通過使用PEG標(biāo)準(zhǔn)物的凝膠滲透色譜法和NMR測定所得嵌段共聚物的分子量和組成。實施例2通過開環(huán)共聚合成MPEG-PCG 二嵌段聚合物按照實施例I中列出的一般操作，使用公稱平均分子量為550和750的聚(乙二醇)_單甲基醚的混合物并且使所述混合物與ε -己內(nèi)酯和乙交酯反應(yīng)以形成AB-嵌段共聚物，從而合成二嵌段共聚物?；谠谥圃焖鯝B-嵌段共聚物中使用的PEG 550和PEG750的加權(quán)平均分子量，所述AB-嵌段共聚物具有590的PEG平均分子量。實施例3MPEG-PCG-PEGM BAB三嵌段共聚物的合成將實施例2的二嵌段共聚物(25g ；12. 7毫摩爾)加入170mL無水甲苯中。通過共沸蒸餾至最終體積為125mL以除去被聚合物吸附的殘留的水。在干燥氮氣氣氛下，將HMDI(1.25g；6. 35毫摩爾)和辛酸亞錫(O. Ilg ；0. 27毫摩爾)加入所述溶液，在60°C下攪拌10小時并在130°C下攪拌6小時。通過蒸餾至最終體積為70mL以除去所述溶液中的甲苯。將反應(yīng)混合物在300mL 二乙醚中析出兩次。通過在100°C下高真空干燥以除去殘留溶齊U，產(chǎn)生BAB三嵌段共聚物。實施例4按照實施例1-3中列出的一般操作，合成其它AB、ABA和BAB型的嵌段共聚物。使用公稱分子量為550、1000和1450的PEG而不混合不同分子量的PEG，合成編號為2、4_5和11-13的組合物。使用多于一種選自550、750、1000和1450的分子量的PEG合成組合物編號1、3和6-10。例如，通過在進(jìn)行類似于實施例I中所述的反應(yīng)之前混合PEG 550與PEG750來合成聚合物I。類似地，編號為3和6-10的組合物使用各種比例的PEG 1000和PEG1450來合成。在以下表II中列出聚合物1、3和6-10的PEG Mw是在合成中使用的PEG聚 合物的加權(quán)平均。表II還示出了在每個嵌段共聚物中的各種ε-己內(nèi)酯、DL-丙交酯和乙交酯含量。由于在公稱分子量和相應(yīng)分析檢驗報告上報導(dǎo)的分子量之間的正常和預(yù)期的差異，在表III中列出的分子量值是近似值。表II
權(quán)利要求
1.一種AB-、ABA-或BAB-嵌段共聚物組合物，所述嵌段共聚物包含 至少一種包含第一疏水性A-嵌段和第一親水性B-嵌段的第一 AB、ABA或BAB嵌段共聚物成分，其中所述第一疏水性A-嵌段是包含至少60%己內(nèi)酯和至少一種第二形成聚酯的單體的生物可降解聚酯，并且所述第一親水性B-嵌段具有第一平均分子量并包含聚乙二醇； 至少一種包含第二疏水性A-嵌段和第二親水性B-嵌段的第二 AB、ABA或BAB嵌段共聚物成分，其中所述第二疏水性A-嵌段包含生物可降解聚酯，并且所述第二親水性B-嵌段具有第二平均分子量并包含聚乙二醇，其中所述第二平均分子量不同于所述第一平均分子量; 其中所述嵌段共聚物組合物的總重均分子量為1500至10，000道爾頓，所述組合物的總A-嵌段含量為約60重量％至85重量％，所述組合物的總B-嵌段含量為約15重量％至40重量％，其中所述組合物中的B-嵌段的總重均分子量為300至2000道爾頓， 其中所述嵌段共聚物組合物在室溫下是粉末或蠟狀物，當(dāng)作為聚合物水溶液形成時能夠顯示逆向熱膠凝，并且能夠不使用添加劑或加熱超過60°C°C而通過攪動在三十分鐘以內(nèi)轉(zhuǎn)化成聚合物水溶液。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的嵌段共聚物組合物，其中所述嵌段共聚物組合物是適于腸胃外施用的聚合物水溶液。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的嵌段共聚物組合物，其中所述組合物的總A-嵌段含量為從65 %至80 %并且所述組合物的總B-嵌段含量為從20 %至35%。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的嵌段共聚物組合物，其中所述組合物的總A-嵌段含量為從67 %至75 %并且所述組合物的總B-嵌段含量為從25 %至33%。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的嵌段共聚物組合物，其中所述第二聚酯單體包含以下至少一種殘基D，L-丙交酯、D-丙交酯、L-丙交酯、D，L-乳酸、D-乳酸、L-乳酸、乙交酯、乙醇酸、ε -羥基己酸、Y - 丁內(nèi)酯、Y -羥基丁酸、S -戊內(nèi)酯、δ -羥基戊酸、羥基丁酸、蘋果酸或其共聚物。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的嵌段共聚物組合物，其中所述第二聚酯單體包含以下至少一種的殘基D，L-丙交酯、D-丙交酯、L-丙交酯、D, L-乳酸、D-乳酸、L-乳酸、乙交酯、乙醇酸、ε-羥基己酸或其共聚物。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的嵌段共聚物組合物，其中所述第二聚酯單體包含來自丙交酯或乙交酯或其共聚物的殘基。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的嵌段共聚物組合物，其中所述第一A-嵌段的生物可降解聚酯包含至少85 %己內(nèi)酯。
9.根據(jù)權(quán)利要求I所述的嵌段共聚物組合物，其中所述第一A-嵌段的生物可降解聚酯包含至少90摩爾％己內(nèi)酯。
10.根據(jù)權(quán)利要求I所述的嵌段共聚物組合物，其中所述第一A-嵌段的生物可降解聚酯包含大約90 %至95 %己內(nèi)酯。
11.根據(jù)權(quán)利要求I所述的嵌段共聚物組合物，其中所述組合物中的B-嵌段的總重均分子量為1000至1600道爾頓。
12.根據(jù)權(quán)利要求I所述的嵌段共聚物組合物，其中所述組合物中的B-嵌段的總平均分子量為1200至1500道爾頓。
13.根據(jù)權(quán)利要求I所述的嵌段共聚物組合物，其中所述組合物中的B-嵌段的總重均分子量為1200至1500道爾頓，并且所述第一 A-嵌段的生物可降解聚酯包含大約90%至95%己內(nèi)酯和5%乙交酯。
14.根據(jù)權(quán)利要求I所述的嵌段共聚物組合物，其中所述嵌段共聚物組合物能夠暴露于水5天之后顯示小于10%的溶脹。
15.根據(jù)權(quán)利要求I所述的嵌段共聚物組合物，其中所述嵌段共聚物組合物能夠暴露于水30天之后顯示小于5%的溶脹。
16.根據(jù)權(quán)利要求I所述的嵌段共聚物組合物，其中所述嵌段共聚物組合物能夠不暴露于其它試劑或超過60°C°C的溫度而在30分鐘以內(nèi)形成所述聚合物水溶液。
17.根據(jù)權(quán)利要求I所述的嵌段共聚物組合物，其中所述固體粉末嵌段共聚物組合物能夠不暴露于其它試劑或超過60°C°C的溫度而在30分鐘以內(nèi)形成所述聚合物水溶液，能夠暴露于水30天之后顯示小于5%的溶脹，并且能夠在五天內(nèi)釋放介于約10%至15%之間的紫杉醇和在20天內(nèi)釋放15%至20%的紫杉醇。
18.根據(jù)權(quán)利要求I所述的嵌段共聚物組合物，其進(jìn)一步包含藥物。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的嵌段共聚物組合物，其中所述藥物是多肽或蛋白質(zhì)、核酸或基因、激素、抗癌劑或抗細(xì)胞增殖劑。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的嵌段共聚物組合物，其中所述多肽或蛋白質(zhì)是催產(chǎn)素、加壓素、促腎上腺皮質(zhì)激素、表皮生長因子、血小板衍生生長因子(TOGF)、催乳素、促黃體素釋放素、黃體生成素釋放激素(LHRH)、LHRH激動劑、LHRH拮抗劑、生長激素(人、豬、牛等)、生長激素釋放因子、胰島素、促紅細(xì)胞生成素、促生長素抑制素、胰高血糖素、白細(xì)胞介素-2(IL-2)、干擾素-α、β或Y、胃泌素、四肽胃泌素、五肽胃泌素、尿抑胃素、胰泌素、降鈣素、腦啡肽、內(nèi)啡肽、血管緊張素、促甲狀腺素釋放激素(TRH)、腫瘤壞死因子(TNF)、神經(jīng)生長因子(NGF)、粒細(xì)胞-集落刺激因子(G-CSF)、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞-集落刺激因子(GM-CSF)、巨噬細(xì)胞-集落刺激因子(M-CSF)、肝素酶、骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)、hANP、胰高血糖素樣肽(GLP-I)、白細(xì)胞介素-11 (IL-Il)、腎素、緩激肽、桿菌肽、多粘菌素、粘桿菌素、短桿菌酪肽、短桿菌肽、環(huán)孢菌素和其合成類似物、修飾物和藥理學(xué)活性片段。
21.根據(jù)權(quán)利要求19所述的嵌段共聚物組合物，其中所述多肽或蛋白質(zhì)是酶、細(xì)胞因子、抗體或疫苗。
22.根據(jù)權(quán)利要求19所述的嵌段共聚物組合物，其中所述多肽或蛋白質(zhì)是促紅細(xì)胞生成素、黃體生成素釋放激素(LHRH)、LHRH激動劑、LHRH拮抗劑、生長激素、腫瘤壞死因子(TNF)、神經(jīng)生長因子(NGF)、粒細(xì)胞-集落刺激因子(G-CSF)、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞-集落刺激因子(GM-CSF)、巨噬細(xì)胞-集落刺激因子(M-CSF)、胰高血糖素樣肽(GLP-I)、白細(xì)胞介素-11 (IL-Il)、環(huán)孢菌素和其合成類似物、修飾物或藥理學(xué)活性片段。
23.根據(jù)權(quán)利要求18所述的嵌段共聚物組合物，其中所述藥物是紫杉醇。
24.根據(jù)權(quán)利要求18所述的嵌段共聚物組合物，其中所述藥物是抗癌劑。
25.根據(jù)權(quán)利要求18所述的嵌段共聚物組合物，其中所述藥物是包含以下的抗癌劑放線菌素D、阿那曲唑(anastrozole)、阿扎胞苷(azacitidine)、貝伐珠單抗(bevacizumab)、比卡魯胺(bicalutamide)、博萊霉素(bleomycin)、BCNU> 硼替佐米(bortezomib)、喜樹喊、卡培他濱(capecitabine)、卡鉬(carboplatin)、西妥昔單抗(cetuximab)、柔紅霉素、達(dá)沙替尼(dasatinib)、多西他賽(docetaxel)、多柔比星(doxorubicin)、脂質(zhì)體、表柔比星(epirubicin)、埃羅替尼(erlotinib)、依西美坦(exemestane)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他濱(gemcitabine)、戈舍瑞林(goserelin)、伊馬替尼(imatinib)、STI-571、伊立替康(irinotecan)、拉帕替尼(Iapatinib)、來曲唑(Ietrozole)、亮丙瑞林(Ieuprolide)、甲氨蝶呤(methotrexate)、絲裂霉素、奧沙利鉬(oxaliplatin)、紫杉醇、培美曲塞(pemetrexed)、利妥昔單抗(rituximab)、索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、三苯氧胺、泰索帝(taxotere)、替加氟-尿11密唆(tegafur-uracil)、替莫唑胺(temozolomide)、曲妥珠單抗(trastuzumab) > 曲普瑞林(triptorelin)、長春瑞濱(vinorelbine)、丙卡巴肼(porcabazine)、達(dá)卡巴嗪(dacarbazine)、六甲蜜胺(altretamine)、順鉬(displatin)、巰嘌呤、硫鳥嘌呤、氟達(dá)拉濱 憐酸酯(fludarabine phosphate)、克拉屈濱(cladribine)、噴司他丁(pentostatin)、氟 尿喃唳、阿糖胞苷、阿扎胞苷(azacitidine)、長春花堿、長春新堿、依托泊苷(etoposide)、替尼泊苷(teniposide)、拓?fù)涮婵?topotecan)、更生霉素(dactinomycin)、伊達(dá)比星(idarubincin)、普卡霉素(plicamycin)、氟他胺(fIutamide)、亮丙瑞林(Ieuprolide)、戈舍瑞林(gasoerelin)、氨格魯米特(aminoglutethimide)、安 B丫唆(amsacrine)、輕基脲、天冬酰胺酶、米托蒽醌(mitoxantrone)、米托坦(mitotane)、視黃酸衍生物、氨磷汀(amifostine)、亞硝脲氮芥、洛莫司汀(Iomustine)、司莫司汀(semustine)、抗VEGF和其合成類似物、修飾物或藥物等價物。
26.根據(jù)權(quán)利要求18所述的嵌段共聚物組合物，其中所述藥物是包含以下的抗癌劑絲裂霉素、博萊霉素、BCNU、卡鉬、多柔比星、柔紅霉素、甲氨蝶呤、紫杉醇、泰索帝、放線菌素D、喜樹堿和其合成類似物、修飾物或藥物等價物。
27.根據(jù)權(quán)利要求18所述的嵌段共聚物，其中所述組合物的藥物含量介于約O.01重量％和20重量％之間。
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的嵌段共聚物組合物，其中所述嵌段共聚物組合物能夠不暴露于其它試劑或超過60°C的溫度而在30分鐘以內(nèi)形成所述聚合物水溶液，能夠暴露于水30天之后顯示小于5%的溶脹，并且能夠在五天內(nèi)釋放介于約10%至15%之間的含紫杉醇的藥物和在20天內(nèi)釋放15%至20%的所述藥物。
29.根據(jù)權(quán)利要求I所述的嵌段共聚物組合物，其中所述第一AB、ABA或BAB嵌段共聚物是ABA-嵌段共聚物，所述ABA-嵌段共聚物包含 i)約60重量％至85重量％的含生物可降解聚酯的生物可降解的疏水性A-嵌段，其中所述A-嵌段包括至少85%己內(nèi)酯和至少一種第二形成聚酯的單體；和 ii)約15重量％至40重量％的含聚乙二醇的生物可降解的親水性B-嵌段，其中所述B-嵌段的分子量介于1000和1450道爾頓之間； 其中所述嵌段共聚物組合物在室溫下是粉末或蠟狀物，當(dāng)作為聚合物水溶液形成時能夠顯示逆向熱膠凝，并且能夠不使用添加劑或加熱超過60°C°C而通過攪動在三十分鐘以內(nèi)轉(zhuǎn)化成聚合物水溶液。
30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的嵌段共聚物組合物，其中所述組合物中的嵌段共聚物的總重均分子量為4000至8000道爾頓。
31.根據(jù)權(quán)利要求29所述的嵌段共聚物組合物，其中所述組合物中的嵌段共聚物的總重均分子量為5500至7500道爾頓。
32.根據(jù)權(quán)利要求29所述的嵌段共聚物組合物，其中所述組合物的總A-嵌段含量為從65 %至80 %并且所述組合物的總B-嵌段含量為從20 %至35%。
33.根據(jù)權(quán)利要求29所述的嵌段共聚物組合物，其中所述組合物的總A-嵌段含量為從67 %至75 %并且所述組合物的總B-嵌段含量為從25 %至33%。
34.根據(jù)權(quán)利要求29所述的嵌段共聚物組合物，其中所述嵌段共聚物組合物能夠不暴露于其它試劑或超過60°C°C的溫度而在30分鐘以內(nèi)形成所述聚合物水溶液，能夠暴露于水30天之后顯示小于5%的溶脹，并且能夠在五天內(nèi)釋放介于約10%至15%之間的紫杉醇和在20天內(nèi)釋放15%至20%的紫杉醇。
35.根據(jù)權(quán)利要求I所述的嵌段共聚物組合物，其中所述第一AB、ABA或BAB嵌段共聚物是AB-嵌段共聚物，所述AB-嵌段共聚物包含 i)約60重量％至85重量％的含生物可降解聚酯的生物可降解的疏水性A-嵌段，其中所述A-嵌段包括至少85%己內(nèi)酯和至少一種第二形成聚酯的單體；和 ii)約15重量％至40重量％的含聚乙二醇的生物可降解的親水性B-嵌段，其中所述B-嵌段的分子量介于300和1450道爾頓之間； 其中所述嵌段共聚物組合物在室溫下是粉末或蠟狀物，當(dāng)作為聚合物水溶液形成時能夠顯示逆向熱膠凝，并且能夠不使用添加劑或加熱超過60°C°C而通過攪動在三十分鐘以內(nèi)轉(zhuǎn)化成聚合物水溶液。
36.根據(jù)權(quán)利要求35所述的嵌段共聚物組合物，其中所述組合物中的嵌段共聚物的總重均分子量為1500至4500道爾頓。
37.根據(jù)權(quán)利要求35所述的嵌段共聚物組合物，其中所述組合物中的嵌段共聚物的總重均分子量為2000至4000道爾頓。
38.根據(jù)權(quán)利要求I所述的嵌段共聚物組合物，其中所述第一AB、ABA或BAB嵌段共聚物是BAB-嵌段共聚物，所述BAB-嵌段共聚物包含 i)約60重量％至85重量％的含生物可降解聚酯的生物可降解的疏水性A-嵌段，其中所述A-嵌段包括至少85%己內(nèi)酯和至少一種第二形成聚酯的單體；和 ii)約15重量％至40重量％的含聚乙二醇的生物可降解的親水性B-嵌段，其中所述B-嵌段的分子量介于300和2000道爾頓之間； 其中所述嵌段共聚物組合物在室溫下是粉末或蠟狀物，當(dāng)作為聚合物水溶液形成時能夠顯示逆向熱膠凝，并且能夠不使用添加劑或加熱超過60°C而通過攪動在三十分鐘以內(nèi)轉(zhuǎn)化成聚合物水溶液。
39.根據(jù)權(quán)利要求38所述的嵌段共聚物組合物，其中所述組合物的總A-嵌段含量為從65 %至80 %并且所述組合物的總B-嵌段含量為從20 %至35%。
40.根據(jù)權(quán)利要求38所述的嵌段共聚物組合物，其中所述組合物的總A-嵌段含量為從67 %至75 %并且所述組合物的總B-嵌段含量為從25 %至33%。
41.一種以控釋形式對溫血動物施用至少一種藥物的方法，所述方法包括 (I)提供一種AB-、ABA-或BAB-嵌段共聚物組合物，其包含 i)約60重量％至85重量％的含生物可降解聚酯的生物可降解的疏水性A-嵌段，其中所述A-嵌段包括至少60%己內(nèi)酯和至少一種第二形成聚酯的單體；和 ii)約15重量％至40重量％的含聚乙二醇的生物可降解的親水性B-嵌段，其中所述B-嵌段的分子量介于300和2000道爾頓之間，其中所述嵌段共聚物組合物在室溫下是粉末或蠟狀物，當(dāng)作為聚合物水溶液形成時能夠顯示逆向熱膠凝，并且能夠不使用添加劑或加熱超過60°C而通過攪動在三十分鐘以內(nèi)轉(zhuǎn)化成聚合物水溶液。
(2)通過使所述共聚物與水混合而不暴露于加熱超過60°C形成所述粉末或蠟狀物組合物的水溶液；和 (3)對所述溫血動物施用所述組合物。
42.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其中所述嵌段共聚物組合物是適于腸胃外施用的聚合物水溶液。
43.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其中所述組合物的總A-嵌段含量為從65%至80%并且所述組合物的總B-嵌段含量為從20%至35%。
44.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其中所述組合物的總A-嵌段含量為從67%至75%并且所述組合物的總B-嵌段含量為從25%至33%。
45.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其中所述第二聚酯單體包含來自以下至少一種的殘基D，L-丙交酯、D-丙交酯、L-丙交酯、D，L-乳酸、D-乳酸、L-乳酸、乙交酯、乙醇酸、ε -羥基己酸、Y-丁內(nèi)酯、Y-羥基丁酸、δ-戊內(nèi)酯、δ-羥基戊酸、羥基丁酸、蘋果酸或其共聚物。
46.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其中所述第二聚酯單體包含來自以下至少一種的殘基D，L-丙交酯、D-丙交酯、L-丙交酯、D，L-乳酸、D-乳酸、L-乳酸、乙交酯、乙醇酸、ε -羥基己酸或其共聚物。
47.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其中所述第二聚酯單體包含來自丙交酯或乙交酯或其共聚物的殘基。
48.根據(jù)權(quán)利要求41所述的嵌段共聚物組合物，其中所述第一A-嵌段的生物可降解聚酯包含至少85%己內(nèi)酯。
49.根據(jù)權(quán)利要求41所述的嵌段共聚物組合物，其中所述第一A-嵌段的生物可降解聚酯包含至少90摩爾％己內(nèi)酯。
50.根據(jù)權(quán)利要求41所述的嵌段共聚物組合物，其中所述第一A-嵌段的生物可降解聚酯包含大約90 %至95 %己內(nèi)酯。
51.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其中所述組合物中的B-嵌段的總重均分子量為1000至1600道爾頓。
52.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其中所述組合物中的B-嵌段的總重均分子量為1200至1500道爾頓。
53.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其中所述組合物中的B-嵌段的總重均分子量為1200至1500道爾頓，并且所述第一 A-嵌段的生物可降解聚酯包含大約90%至95%己內(nèi)酯和5%乙交酯。
54.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其中所述嵌段共聚物組合物能夠暴露于水5天之后顯示小于10%的溶脹。
55.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其中所述嵌段共聚物組合物能夠暴露于水30天之后顯不小于5%的溶脹。
56.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其中所述嵌段共聚物組合物能夠不暴露于其它試劑或超過60°C的溫度而在30分鐘以內(nèi)形成所述聚合物水溶液。
57.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其中所述固體粉末嵌段共聚物組合物能夠不暴露于其它試劑或超過60°C的溫度而在30分鐘以內(nèi)形成所述聚合物水溶液，能夠暴露于水30天之后顯示小于5%的溶脹，并且能夠在五天內(nèi)釋放介于約10%至15%之間的紫杉醇和在20天內(nèi)釋放15 %至20 %的紫杉醇。
58.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其進(jìn)一步包括藥物。
59.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中所述藥物是多肽或蛋白質(zhì)、核酸或基因、激素、抗癌劑或抗細(xì)胞增殖劑。
60.根據(jù)權(quán)利要求59所述的方法，其中所述多肽或蛋白質(zhì)是催產(chǎn)素、加壓素、促腎上腺皮質(zhì)激素、表皮生長因子、血小板衍生生長因子(TOGF)、催乳素、促黃體素釋放素、黃體生成素釋放激素(LHRH)、LHRH激動劑、LHRH拮抗劑、生長激素(人、豬、牛等)、生長激素釋放因子、胰島素、促紅細(xì)胞生成素、促生長素抑制素、胰高血糖素、白細(xì)胞介素_2 (IL-2)、干擾素-α、β或Y、胃泌素、四肽胃泌素、五肽胃泌素、尿抑胃素、胰泌素、降鈣素、腦啡肽、內(nèi)啡肽、血管緊張素、促甲狀腺素釋放激素(TRH)、腫瘤壞死因子(TNF)、神經(jīng)生長因子(NGF)、粒細(xì)胞-集落刺激因子(G-CSF)、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞-集落刺激因子(GM-CSF)、巨噬細(xì)胞-集落刺激因子(M-CSF)、肝素酶、骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)、hANP、胰高血糖素樣肽(GLP-I)、白細(xì)胞介素-11 (IL-Il)、腎素、緩激肽、桿菌肽、多粘菌素、粘桿菌素、短桿菌酪肽、短桿菌肽、環(huán)孢菌素和其合成類似物、修飾物和藥理學(xué)活性片段。
61.根據(jù)權(quán)利要求59所述的方法，其中所述多肽或蛋白質(zhì)是酶、細(xì)胞因子、抗體或疫苗。
62.根據(jù)權(quán)利要求59所述的方法，其中所述多肽或蛋白質(zhì)是促紅細(xì)胞生成素、黃體生成素釋放激素(LHRH)、LHRH激動劑、LHRH拮抗劑、生長激素、腫瘤壞死因子(TNF)、神經(jīng)生長因子(NGF)、粒細(xì)胞-集落刺激因子(G-CSF)、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞-集落刺激因子(GM-CSF)、巨噬細(xì)胞-集落刺激因子(M-CSF)、胰高血糖素樣肽(GLP-I)、白細(xì)胞介素-11 (IL-Il)、環(huán)孢菌素和其合成類似物、修飾物或藥理學(xué)活性片段。
63.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中所述藥物是紫杉醇。
64.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中所述藥物是抗癌劑。
65.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中所述藥物是包含以下的抗癌劑放線菌素D、阿那曲唑、阿扎胞苷、貝伐珠單抗、比卡魯胺、博萊霉素、BCNU、硼替佐米、喜樹堿、卡培他濱、卡鉬、西妥昔單抗、柔紅霉素、達(dá)沙替尼、多西他賽、多柔比星、脂質(zhì)體、表柔比星、埃羅替尼、依西美坦、吉非替尼、吉西他濱、戈舍瑞林、伊馬替尼、STI-571、伊立替康、拉帕替尼、來曲唑、亮丙瑞林、甲氨蝶呤、絲裂霉素、奧沙利鉬、紫杉醇、培美曲塞、利妥昔單抗、索拉非尼、舒尼替尼、三苯氧胺、泰索帝、替加氟-尿喃唳、替莫唑胺、曲妥珠單抗、曲普瑞林、長春瑞濱、丙卡巴肼、達(dá)卡巴嗪、六甲蜜胺、順鉬、巰嘌呤、硫鳥嘌呤、氟達(dá)拉濱磷酸酯、克拉屈濱、噴司他丁、氟尿嘧啶、阿糖胞苷、阿扎胞苷、長春花堿、長春新堿、依托泊苷、替尼泊苷、拓?fù)涮婵?、更生霉素、伊達(dá)比星、普卡霉素、氟他胺、亮丙瑞林、戈舍瑞林、氨格魯米特、安吖啶、羥基脲、天冬酰胺酶、米托蒽醌、米托坦、視黃酸衍生物、氨磷汀、亞硝脲氮芥、洛莫司汀、司莫司汀、抗VEGF和其合成類似物、修飾物或藥物等價物。
66.根據(jù)權(quán)利要求58所述的 方法，其中所述藥物是包含以下的抗癌劑絲裂霉素、博萊霉素、BCNU、卡鉬、多柔比星、柔紅霉素、甲氨蝶呤、紫杉醇、泰索帝、放線菌素D、喜樹堿和其合成類似物、修飾物或藥物等價物。
67.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中所述組合物的藥物含量介于約0.01重量％和20重量％之間。
68.根據(jù)權(quán)利要求67所述的方法，其中所述嵌段共聚物組合物能夠不暴露于其它試劑或超過60°C的溫度而在30分鐘以內(nèi)形成所述聚合物水溶液，能夠暴露于水30天之后顯示小于5%的溶脹，并且能夠在五天內(nèi)釋放介于約10%至15%之間的含紫杉醇的藥物和在20天內(nèi)釋放15%至20%的所述藥物。
69.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其中所述第一AB、ABA或BAB嵌段共聚物是ABA-嵌段共聚物，所述ABA-嵌段共聚物包含 i)約60重量％至85重量％的含生物可降解聚酯的生物可降解的疏水性A-嵌段，其中所述A-嵌段包括至少85%己內(nèi)酯和至少一種第二形成聚酯的單體；和 ii)約15重量％至40重量％的含聚乙二醇的生物可降解的親水性B-嵌段，其中所述B-嵌段的分子量介于300和2000道爾頓之間； 其中所述嵌段共聚物組合物在室溫下是粉末或蠟狀物，當(dāng)作為聚合物水溶液形成時能夠顯示逆向熱膠凝，并且能夠不使用添加劑或加熱超過60°C而通過攪動在三十分鐘以內(nèi)轉(zhuǎn)化成聚合物水溶液。
70.根據(jù)權(quán)利要求69所述的方法，其中所述組合物中的嵌段共聚物的總重均分子量為4000至8000道爾頓。
71.根據(jù)權(quán)利要求69所述的方法，其中所述組合物中的嵌段共聚物的總重均分子量為5500至7500道爾頓。
72.根據(jù)權(quán)利要求69所述的方法，其中所述組合物的總A-嵌段含量為從65%至80%并且所述組合物的總B-嵌段含量為從20%至35%。
73.根據(jù)權(quán)利要求69所述的方法，其中所述組合物的總A-嵌段含量為從67%至75%并且所述組合物的總B-嵌段含量為從25%至33%。
74.根據(jù)權(quán)利要求69所述的方法，其中所述嵌段共聚物組合物能夠不暴露于其它試劑或超過60°C的溫度而在30分鐘以內(nèi)形成所述聚合物水溶液，能夠暴露于水30天之后顯示小于5%的溶脹，并且能夠在五天內(nèi)釋放介于約10%至15%之間的紫杉醇和在20天內(nèi)釋放15%至20%的紫杉醇。
75.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其中所述第一AB、ABA或BAB嵌段共聚物是AB-嵌段共聚物，所述AB-嵌段共聚物包含 i)約60重量％至85重量％的含生物可降解聚酯的生物可降解的疏水性A-嵌段，其中所述A-嵌段包括至少85%己內(nèi)酯和至少一種第二形成聚酯的單體；和 ii)約15重量％至40重量％的含聚乙二醇的生物可降解的親水性B-嵌段，其中所述B-嵌段的分子量介于300和2000道爾頓之間； 其中所述嵌段共聚物組合物在室溫下是粉末或蠟狀物，當(dāng)作為聚合物水溶液形成時能夠顯示逆向熱膠凝，并且能夠不使用添加劑或加熱超過60°C而通過攪動在三十分鐘以內(nèi)轉(zhuǎn)化成聚合物水溶液。
76.根據(jù)權(quán)利要求75所述的方法，其中所述組合物中的嵌段共聚物的總重均分子量為.1500至4500道爾頓。
77.根據(jù)權(quán)利要求75所述的方法，其中所述組合物中的嵌段共聚物的總重均分子量為.2000至4000道爾頓。
78.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其中所述第一AB、ABA或BAB嵌段共聚物是BAB-嵌段共聚物，所述BAB-嵌段共聚物包含 i)約60重量％至85重量％的含生物可降解聚酯的生物可降解的疏水性A-嵌段，其中所述A-嵌段包括至少85%己內(nèi)酯和至少一種第二形成聚酯的單體；和 ii)約15重量％至40重量％的含聚乙二醇的生物可降解的親水性B-嵌段，其中所述B-嵌段的分子量介于300和1450道爾頓之間； 其中所述嵌段共聚物組合物在室溫下是粉末或蠟狀物，當(dāng)作為聚合物水溶液形成時能夠顯示逆向熱膠凝，并且能夠不使用添加劑或加熱超過60°C而通過攪動在三十分鐘以內(nèi)轉(zhuǎn)化成聚合物水溶液。
79.根據(jù)權(quán)利要求78所述的方法，其中所述組合物的總A-嵌段含量為從65%至80%并且所述組合物的總B-嵌段含量為從20%至35%。
80.根據(jù)權(quán)利要求78所述的方法，其中所述組合物的總A-嵌段含量為從67%至75%并且所述組合物的總B-嵌段含量為從25%至33%。
81.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其中所述AB、ABA或BAB嵌段共聚物是第一AB、ABA或BAB嵌段共聚物成分，所述第一 AB、ABA或BAB嵌段共聚物成分包含第一疏水性A-嵌段和第一親水性B-嵌段，其中所述第一疏水性A-嵌段是包含至少60%己內(nèi)酯和至少一種第二形成聚酯的單體的生物可降解聚酯，并且所述第一親水性B-嵌段具有第一平均分子量并包含聚乙二醇； 至少一種包含第二疏水性A-嵌段和第二親水性B-嵌段的第二 AB、ABA或BAB嵌段共聚物成分，其中所述第二疏水性A-嵌段包含生物可降解聚酯，并且所述第二親水性B-嵌段具有第二平均分子量并包含聚乙二醇，其中所述第二平均分子量不同于所述第一平均分子量; 其中所述嵌段共聚物組合物的總重均分子量為1500至10，000道爾頓，所述組合物的總A-嵌段含量為約60重量％至85重量％，并且所述組合物的總B-嵌段含量為約15重量％至40重量％，其中所述組合物中的B-嵌段的總重均分子量為300至2000道爾頓， 其中所述嵌段共聚物組合物在室溫下是粉末或蠟狀物，當(dāng)作為聚合物水溶液形成時能夠顯示逆向熱膠凝，并且能夠不使用添加劑或加熱超過60°C而通過攪動在三十分鐘以內(nèi)轉(zhuǎn)化成聚合物水溶液。
82.—種制造粉末或蠟狀嵌段共聚物組合物的方法，所述方法包括 (I)提供一種ABA-嵌段共聚物組合物，其包含 i)約60重量％至85重量％的含生物可降解聚酯的生物可降解的疏水性A-嵌段，其中所述A-嵌段包括至少60%己內(nèi)酯和至少一種第二形成聚酯的單體；和 ii)約15重量％至40重量％的含聚乙二醇的生物可降解的親水性B-嵌段，其中所述B-嵌段的分子量介于300和2000道爾頓之間；(2)冷凍干燥所述嵌段共聚物以形成所述粉末或蠟狀嵌段共聚物組合物，其中所述粉末或蠟狀嵌段共聚物組合物在室溫下是固體，當(dāng)作為聚合物水溶液形成時能夠顯示逆向熱膠凝，并且能夠不使用添加劑或加熱超過60°C而通過攪動在三十分鐘以內(nèi)轉(zhuǎn)化成聚合物水溶液。
83.根據(jù)權(quán)利要求82所述的方法，其中所述嵌段共聚物組合物是適于腸胃外施用的聚合物水溶液。
84.根據(jù)權(quán)利要求82所述的方法，其中所述組合物的總A-嵌段含量為從65%至80%并且所述組合物的總B-嵌段含量為從20%至35%。
85.根據(jù)權(quán)利要求82所述的方法，其中所述組合物的總A-嵌段含量為從67%至75%并且所述組合物的總B-嵌段含量為從25%至33%。
86.根據(jù)權(quán)利要求82所述的方法，其中所述第二聚酯單體包含來自以下至少一種的殘基D，L-丙交酯、D-丙交酯、L-丙交酯、D，L-乳酸、D-乳酸、L-乳酸、乙交酯、乙醇酸、ε -羥基己酸、Y-丁內(nèi)酯、Y-羥基丁酸、δ-戊內(nèi)酯、δ-羥基戊酸、羥基丁酸、蘋果酸或其共聚物。
87.根據(jù)權(quán)利要求82所述的方法，其中所述第二聚酯單體包含來自以下至少一種的殘基D，L-丙交酯、D-丙交酯、L-丙交酯、D，L-乳酸、D-乳酸、L-乳酸、乙交酯、乙醇酸、ε -羥基己酸或其共聚物。
88.根據(jù)權(quán)利要求82所述的嵌段共聚物組合物，其中所述第一A-嵌段的生物可降解聚酯包含至少85%己內(nèi)酯。
89.根據(jù)權(quán)利要求82所述的嵌段共聚物組合物，其中所述第一A-嵌段的生物可降解聚酯包含至少90摩爾％己內(nèi)酯。
90.根據(jù)權(quán)利要求82所述的嵌段共聚物組合物，其中所述第一A-嵌段的生物可降解聚酯包含大約90 %至95 %己內(nèi)酯。
91.根據(jù)權(quán)利要求82所述的方法，其中所述第一A-嵌段的生物可降解聚酯包含至少.90摩爾％己內(nèi)酯。
92.根據(jù)權(quán)利要求82所述的方法，其中所述B-嵌段的總重均分子量為1000至1600道爾頓。
93.根據(jù)權(quán)利要求82所述的方法，其中所述B-嵌段的總重均分子量為1200至1500道爾頓。
94.根據(jù)權(quán)利要求82所述的方法，其中所述B-嵌段的總重均分子量為1200至1500道爾頓，并且所述第一 A-嵌段的生物可降解聚酯包含大約90%至95%己內(nèi)酯和5%乙交酯。
95.根據(jù)權(quán)利要求82所述的方法，其中所述嵌段共聚物組合物能夠暴露于水5天之后顯示小于10%的溶脹。
96.根據(jù)權(quán)利要求82所述的方法，其中所述嵌段共聚物組合物能夠暴露于水30天之后顯不小于5%的溶脹。
97.根據(jù)權(quán)利要求82所述的方法，其中所述嵌段共聚物組合物能夠不暴露于其它試劑或超過60°C的溫度而在30分鐘以內(nèi)形成所述聚合物水溶液。
98.根據(jù)權(quán)利要求82所述的方法，其中所述固體粉末嵌段共聚物組合物能夠不暴露于其它試劑或超過60°C的溫度而在30分鐘以內(nèi)形成所述聚合物水溶液，能夠暴露于水30天之后顯示小于5%的溶脹，并且能夠在五天內(nèi)釋放介于約10%至15%之間的含紫杉醇的藥物和在20天內(nèi)釋放15%至20%的所述藥物。
99.根據(jù)權(quán)利要求82所述的方法，其進(jìn)一步包含藥物。
100.根據(jù)權(quán)利要求99所述的方法，其中所述藥物是多肽或蛋白質(zhì)、核酸或基因、激素、抗癌劑或抗細(xì)胞增殖劑。
101.根據(jù)權(quán)利要求100所述的方法，其中所述多肽或蛋白質(zhì)是催產(chǎn)素、加壓素、促腎上腺皮質(zhì)激素、表皮生長因子、血小板衍生生長因子(roGF)、催乳素、促黃體素釋放素、黃體生成素釋放激素(LHRH)、LHRH激動劑、LHRH拮抗劑、生長激素(人、豬、牛等)、生長激素釋放因子、胰島素、促紅細(xì)胞生成素、促生長素抑制素、胰高血糖素、白細(xì)胞介素-2 (IL-2)、干擾素-α、β或Y、胃泌素、四肽胃泌素、五肽胃泌素、尿抑胃素、胰泌素、降鈣素、腦啡肽、內(nèi)啡肽、血管緊張素、促甲狀腺素釋放激素(TRH)、腫瘤壞死因子(TNF)、神經(jīng)生長因子(NGF)、粒細(xì)胞-集落刺激因子(G-CSF)、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞-集落刺激因子(GM-CSF)、巨噬細(xì)胞-集落 刺激因子(M-CSF)、肝素酶、骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)、hANP、胰高血糖素樣肽(GLP-I)、白細(xì)胞介素-11 (IL-Il)、腎素、緩激肽、桿菌肽、多粘菌素、粘桿菌素、短桿菌酪肽、短桿菌肽、環(huán)孢菌素和其合成類似物、修飾物和藥理學(xué)活性片段。
102.根據(jù)權(quán)利要求100所述的方法，其中所述多肽或蛋白質(zhì)是酶、細(xì)胞因子、抗體或疫苗。
103.根據(jù)權(quán)利要求100所述的方法，其中所述多肽或蛋白質(zhì)是促紅細(xì)胞生成素、黃體生成素釋放激素(LHRH)、LHRH激動劑、LHRH拮抗劑、生長激素、腫瘤壞死因子(TNF)、神經(jīng)生長因子(NGF)、粒細(xì)胞-集落刺激因子(G-CSF)、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞-集落刺激因子(GM-CSF)、巨噬細(xì)胞-集落刺激因子(M-CSF)、胰高血糖素樣肽(GLP-I)、白細(xì)胞介素-11 (IL-Il)、環(huán)孢菌素和其合成類似物、修飾物或藥理學(xué)活性片段。
104.根據(jù)權(quán)利要求99所述的方法，其中所述藥物是紫杉醇。
105.根據(jù)權(quán)利要求99所述的方法，其中所述藥物是抗癌劑。
106.根據(jù)權(quán)利要求99所述的方法，其中所述藥物是包含以下的抗癌劑放線菌素D、阿那曲唑、阿扎胞苷、貝伐珠單抗、比卡魯胺、博萊霉素、BCNU、硼替佐米、喜樹堿、卡培他濱、卡鉬、西妥昔單抗、柔紅霉素、達(dá)沙替尼、多西他賽、多柔比星、脂質(zhì)體、表柔比星、埃羅替尼、依西美坦、吉非替尼、吉西他濱、戈舍瑞林、伊馬替尼、STI-571、伊立替康、拉帕替尼、來曲唑、亮丙瑞林、甲氨蝶呤、絲裂霉素、奧沙利鉬、紫杉醇、培美曲塞、利妥昔單抗、索拉非尼、舒尼替尼、三苯氧胺、泰索帝、替加氟-尿喃唳、替莫唑胺、曲妥珠單抗、曲普瑞林、長春瑞濱、丙卡巴肼、達(dá)卡巴嗪、六甲蜜胺、順鉬、巰嘌呤、硫鳥嘌呤、氟達(dá)拉濱磷酸酯、克拉屈濱、噴司他丁、氟尿嘧啶、阿糖胞苷、阿扎胞苷、長春花堿、長春新堿、依托泊苷、替尼泊苷、拓?fù)涮婵?、更生霉素、伊達(dá)比星、普卡霉素、氟他胺、亮丙瑞林、戈舍瑞林、氨格魯米特、安吖啶、羥基脲、天冬酰胺酶、米托坦、視黃酸衍生物、氨磷汀、亞硝脲氮芥、洛莫司汀、司莫司汀、抗VEGF和其合成類似物、修飾物或藥物等價物。
107.根據(jù)權(quán)利要求99所述的方法，其中所述藥物是包含以下的抗癌劑絲裂霉素、博萊霉素、BCNU、卡鉬、多柔比星、柔紅霉素、甲氨蝶呤、紫杉醇、泰索帝、放線菌素D、喜樹堿和其合成類似物、修飾物或藥物等價物。
108.根據(jù)權(quán)利要求99所述的方法，其中所述組合物的藥物含量介于約O.01重量％和20重量％之間。
109.根據(jù)權(quán)利要求108所述的方法，其中所述嵌段共聚物組合物能夠不暴露于其它試劑或超過60°C的溫度而在30分鐘以內(nèi)形成所述聚合物水溶液，能夠暴露于水30天之后顯示小于5%的溶脹，并且能夠在五天內(nèi)釋放介于約10%至15%之間的含紫杉醇的藥物和在20天內(nèi)釋放15%至20%的所述藥物。
110.根據(jù)權(quán)利要求82所述的方法，其中所述第一AB、ABA或BAB嵌段共聚物是ABA-嵌段共聚物，所述ABA-嵌段共聚物包含 i)約60重量％至85重量％的含生物可降解聚酯的生物可降解的疏水性A-嵌段，其中所述A-嵌段包括至少85%己內(nèi)酯和至少一種第二形成聚酯的單體；和 ii)約15重量％至40重量％的含聚乙二醇的生物可降解的親水性B-嵌段，其中所述B-嵌段的分子量介于1000和1450道爾頓之間； 其中所述嵌段共聚物組合物在室溫下是粉末或蠟狀物，當(dāng)作為聚合物水溶液形成時能夠顯示逆向熱膠凝，并且能夠不使用添加劑或加熱超過60°C而通過攪動在三十分鐘以內(nèi)轉(zhuǎn)化成聚合物水溶液。
111.根據(jù)權(quán)利要求110所述的方法，其中所述組合物中的嵌段共聚物的總重均分子量為4000至8000道爾頓。
112.根據(jù)權(quán)利要求110所述的方法，其中所述組合物中的嵌段共聚物的總重均分子量為5500至7500道爾頓。
113.根據(jù)權(quán)利要求110所述的方法，其中所述組合物的總A-嵌段含量為從65%至80%并且所述組合物的總B-嵌段含量為從20%至35%。
114.根據(jù)權(quán)利要求110所述的方法，其中所述組合物的總A-嵌段含量為從67%至75 %并且所述組合物的總B-嵌段含量為從25 %至33 %。
115.根據(jù)權(quán)利要求110所述的方法，其中所述嵌段共聚物組合物能夠不暴露于其它試劑或超過60°C的溫度而在30分鐘以內(nèi)形成所述聚合物水溶液，能夠暴露于水30天之后顯示小于5%的溶脹，并且能夠在五天內(nèi)釋放介于約10%至15%之間的紫杉醇和在20天內(nèi)釋放15%至20%的紫杉醇。
116.根據(jù)權(quán)利要求110所述的方法，其中所述方法包括以下步驟(a)將所述嵌段共聚物溶于水溶液，和(b)在步驟(2)之前使所述嵌段共聚物從所述水溶液中析出。
117.根據(jù)權(quán)利要求110所述的方法，其中所述方法包括以下步驟(a)將所述嵌段共聚物溶于水溶液，(b)向溶解的嵌段共聚物中添加藥物，和(c)在步驟(2)之前使所述嵌段共聚物從所述水溶液中析出。
118.根據(jù)權(quán)利要求110所述的方法，其中所述方法包括以下步驟(a)將所述嵌段共聚物溶于水溶液以形成聚合物水溶液，和(b)在步驟(2)之后向所述溶解的嵌段共聚物中添加藥物。
119.根據(jù)權(quán)利要求118所述的方法，其中所述嵌段共聚物組合物不暴露于其它試劑或超過60°C的溫度而在30分鐘以內(nèi)溶解形成所述聚合物水溶液。
120.根據(jù)權(quán)利要求110所述的方法，其中所述方法包括以下步驟(a)向所述粉末或蠟狀嵌段共聚物中添加藥物，和(b)在步驟(2)之后將所述嵌段共聚物溶于水溶液以形成聚合物水溶液。
121.根據(jù)權(quán)利要求120所述的方法，其中所述嵌段共聚物組合物不暴露于其它試劑或超過60°C的溫度而在30分鐘以內(nèi)溶解形成所述聚合物水溶液。
122.根據(jù)權(quán)利要求82所述的方法，其中所述ABA-嵌段共聚物是第一ABA-嵌段共聚物成分，所述第一 ABA-嵌段共聚物成分包含第一疏水性A-嵌段和第一親水性B-嵌段，其中所述第一疏水性A-嵌段是包含至少60%己內(nèi)酯和至少一種第二形成聚酯的單體的生物可降解聚酯，并且所述第一親水性B-嵌段具有第一平均分子量并包含聚乙二醇； 至少一種包含第二疏水性A-嵌段和第二親水性B-嵌段的第二 ABA-嵌段共聚物成分，其中所述第二疏水性A-嵌段包含生物可降解聚酯，并且所述第二親水性B-嵌段具有第二平均分子量并包含聚乙二醇，其中所述第二平均分子量不同于所述第一平均分子量； 其中所述嵌段共聚物組合物的總重均分子量為1500至10，000道爾頓，所述組合物的總A-嵌段含量為約60重量％至85重量％，所述組合物的總B-嵌段含量為約15重量％至40重量％，其中所述組合物中的B-嵌段的總重均分子量為300至2000道爾頓， 其中所述嵌段共聚物組合物在室溫下是粉末或蠟狀物，當(dāng)作為聚合物水溶液形成時能夠顯示逆向熱膠凝，并且能夠不使用添加劑或加熱超過60°C而通過攪動在三十分鐘以內(nèi)轉(zhuǎn)化成聚合物水溶液。
123.—種ABA-嵌段共聚物，所述嵌段共聚物包含 i)約60重量％至85重量％的含生物可降解聚酯的生物可降解的疏水性A-嵌段，其中所述A-嵌段包括至少85%己內(nèi)酯和至少一種第二形成聚酯的單體；和 ii)約15重量％至40重量％的含聚乙二醇的生物可降解的親水性B-嵌段，其中所述B-嵌段的分子量介于1000和1450道爾頓之間； 其中所述嵌段共聚物組合物在室溫下是粉末或蠟狀物，當(dāng)作為聚合物水溶液形成時能夠顯示逆向熱膠凝，并且能夠不使用添加劑或加熱超過60°C而通過攪動在三十分鐘以內(nèi)轉(zhuǎn)化成聚合物水溶液。
124.根據(jù)權(quán)利要求123所述的嵌段共聚物，其中所述共聚物的A-嵌段含量為從65%至80%并且所述共聚物的B-嵌段含量為從20%至35%。
125.根據(jù)權(quán)利要求123所述的嵌段共聚物，其中所述共聚物的A-嵌段含量為從67%至75%并且所述共聚物的B-嵌段含量為從25%至33%。
126.根據(jù)權(quán)利要求123所述的嵌段共聚物，其中所述第二聚酯單體包含來自以下至少一種的殘基D，L-丙交酯、D-丙交酯、L-丙交酯、D, L-乳酸、D-乳酸、L-乳酸、乙交酯、乙醇酸、ε-羥基己酸、Υ-丁內(nèi)酯、Y-羥基丁酸、δ-戊內(nèi)酯、δ-羥基戊酸、羥基丁酸、蘋果酸或其共聚物。
127.根據(jù)權(quán)利要求123所述的嵌段共聚物，其中所述第二聚酯單體包含來自以下至少一種的殘基D，L-丙交酯、D-丙交酯、L-丙交酯、D, L-乳酸、D-乳酸、L-乳酸、乙交酯、乙醇酸、ε-羥基己酸或其共聚物。
128.根據(jù)權(quán)利要求123所述的嵌段共聚物，其中所述第二聚酯單體包含來自丙交酯或乙交酯或其共聚物的殘基。
129.根據(jù)權(quán)利要求123所述的嵌段共聚物組合物，其中所述第一A-嵌段的生物可降解聚酯包含至少85%己內(nèi)酯。
130.根據(jù)權(quán)利要求123所述的嵌段共聚物組合物，其中所述第一A-嵌段的生物可降解聚酯包含至少90摩爾％己內(nèi)酯。
131.根據(jù)權(quán)利要求123所述的嵌段共聚物組合物，其中所述第一A-嵌段的生物可降解聚酯包含大約90%至95%己內(nèi)酯。
132.根據(jù)權(quán)利要求123所述的嵌段共聚物，其中所述B-嵌段的平均分子量為1000至1600道爾頓。
133.根據(jù)權(quán)利要求123所述的嵌段共聚物，其中所述B-嵌段的平均分子量為1200至1500道爾頓。
134.根據(jù)權(quán)利要求123所述的嵌段共聚物，其中所述B-嵌段的平均分子量為1200至1500道爾頓，并且所述A-嵌段的生物可降解聚酯包含大約90%至95%己內(nèi)酯和5%乙交酯。
135.根據(jù)權(quán)利要求123所述的嵌段共聚物，其中當(dāng)作為聚合物水溶液形成時所述嵌段共聚物組合物能夠顯示暴露于水5天之后小于10%的溶脹。
136.根據(jù)權(quán)利要求123所述的嵌段共聚物，其中當(dāng)作為聚合物水溶液形成時所述嵌段共聚物組合物能夠顯示暴露于水30天之后小于5%的溶脹。
137.根據(jù)權(quán)利要求123所述的嵌段共聚物，其中當(dāng)作為聚合物水溶液形成時所述嵌段共聚物組合物能夠不暴露于其它試劑或超過60°C的溫度而在30分鐘以內(nèi)形成所述聚合物水溶液。
138.根據(jù)權(quán)利要求123所述的嵌段共聚物，其中所述固體粉末嵌段共聚物組合物能夠不暴露于其它試劑或超過60°C的溫度而在30分鐘以內(nèi)形成所述聚合物水溶液，能夠暴露于水30天之后顯示小于5 %的溶脹，并且能夠在五天內(nèi)釋放介于約10 %至15 %之間的紫杉醇和在20天內(nèi)釋放15%至20%的紫杉醇。
139.根據(jù)權(quán)利要求123所述的嵌段共聚物組合物，其中所述組合物中的嵌段共聚物的總重均分子量為4000至8000道爾頓。
140.根據(jù)權(quán)利要求123所述的嵌段共聚物組合物，其中所述組合物中的嵌段共聚物的總重均分子量為5500至7500道爾頓。
141.一種AB-嵌段共聚物，所述嵌段共聚物包含 i)約60重量％至85重量％的含生物可降解聚酯的生物可降解的疏水性A-嵌段，其中所述A-嵌段包括至少85%己內(nèi)酯和至少一種第二形成聚酯的單體；和 ii)約15重量％至40重量％的含聚乙二醇的生物可降解的親水性B-嵌段，其中所述B-嵌段的分子量介于300和2000道爾頓之間； 其中所述嵌段共聚物組合物在室溫下是粉末或蠟狀物，當(dāng)作為聚合物水溶液形成時能夠顯示逆向熱膠凝，并且能夠不使用添加劑或加熱超過60°C而通過攪動在三十分鐘以內(nèi)轉(zhuǎn)化成聚合物水溶液。
142.根據(jù)權(quán)利要求141所述的嵌段共聚物，其中所述共聚物的A-嵌段含量為從65%至80%并且所述共聚物的B-嵌段含量為從20%至35%。
143.根據(jù)權(quán)利要求141所述的嵌段共聚物，其中所述共聚物的A-嵌段含量為從67%至75%并且所述共聚物的B-嵌段含量為從25%至33%。
144.根據(jù)權(quán)利要求141所述的嵌段共聚物，其中所述第二聚酯單體包含來自以下至少一種的殘基D，L-丙交酯、D-丙交酯、L-丙交酯、D, L-乳酸、D-乳酸、L-乳酸、乙交酯、乙醇酸、ε-羥基己酸、Υ-丁內(nèi)酯、Y-羥基丁酸、δ-戊內(nèi)酯、δ-羥基戊酸、羥基丁酸、蘋果酸或其共聚物。
145.根據(jù)權(quán)利要求141所述的嵌段共聚物，其中所述第二聚酯單體包含來自以下至少一種的殘基D，L-丙交酯、D-丙交酯、L-丙交酯、D, L-乳酸、D-乳酸、L-乳酸、乙交酯、乙醇酸、ε-羥基己酸或其共聚物。
146.根據(jù)權(quán)利要求141所述的嵌段共聚物，其中所述第二聚酯單體包含來自丙交酯或乙交酯或其共聚物的殘基。
147.根據(jù)權(quán)利要求141所述的嵌段共聚物組合物，其中所述第一A-嵌段的生物可降解聚酯包含至少85%己內(nèi)酯。
148.根據(jù)權(quán)利要求141所述的嵌段共聚物組合物，其中所述第一A-嵌段的生物可降解聚酯包含至少90摩爾％己內(nèi)酯。
149.根據(jù)權(quán)利要求141所述的嵌段共聚物組合物，其中所述第一A-嵌段的生物可降解聚酯包含大約90%至95%己內(nèi)酯。
150.根據(jù)權(quán)利要求141所述的嵌段共聚物，其中所述B-嵌段的平均分子量為300至800道爾頓。
151.根據(jù)權(quán)利要求141所述的嵌段共聚物，其中所述B-嵌段的平均分子量為500至750道爾頓。
152.根據(jù)權(quán)利要求141所述的嵌段共聚物，其中所述B-嵌段的平均分子量為500至750道爾頓，并且所述A-嵌段的生物可降解聚酯包含大約90%至95%己內(nèi)酯和5%乙交酯。
153.根據(jù)權(quán)利要求141所述的嵌段共聚物，其中當(dāng)作為聚合物水溶液形成時所述嵌段共聚物組合物能夠顯示暴露于水5天之后小于10%的溶脹。
154.根據(jù)權(quán)利要求141所述的嵌段共聚物，其中當(dāng)作為聚合物水溶液形成時所述嵌段共聚物組合物能夠顯示暴露于水30天之后小于5%的溶脹。
155.根據(jù)權(quán)利要求141所述的嵌段共聚物，其中當(dāng)作為聚合物水溶液形成時所述嵌段共聚物組合物能夠不暴露于其它試劑或超過60°C的溫度而在30分鐘以內(nèi)形成所述聚合物水溶液。
156.根據(jù)權(quán)利要求141所述的嵌段共聚物，其中所述固體粉末嵌段共聚物組合物能夠不暴露于其它試劑或超過60°C的溫度而在30分鐘以內(nèi)形成所述聚合物水溶液，能夠暴露于水30天之后顯示小于5%的溶脹，并且能夠在五天內(nèi)釋放介于約10%至15%之間的紫杉醇和在20天內(nèi)釋放15%至20%的紫杉醇。
157.根據(jù)權(quán)利要求141所述的嵌段共聚物組合物，其中所述組合物中的嵌段共聚物的總重均分子量為1500至4500道爾頓。
158.根據(jù)權(quán)利要求141所述的嵌段共聚物組合物，其中所述組合物中的嵌段共聚物的總重均分子量為2000至4000道爾頓。
159.—種BAB-嵌段共聚物，所述嵌段共聚物包含 i)約60重量％至85重量％的含生物可降解聚酯的生物可降解的疏水性A-嵌段，其中所述A-嵌段包括至少85%己內(nèi)酯和至少一種第二形成聚酯的單體；和ii)約15重量％至40重量％的含聚乙二醇的生物可降解的親水性B-嵌段，其中所述B-嵌段的分子量介于300和2000道爾頓之間； 其中所述嵌段共聚物組合物在室溫下是粉末或蠟狀物，當(dāng)作為聚合物水溶液形成時能夠顯示逆向熱膠凝，并且能夠不使用添加劑或加熱超過60°C而通過攪動在三十分鐘以內(nèi)轉(zhuǎn)化成聚合物水溶液。
160.根據(jù)權(quán)利要求159所述的嵌段共聚物，其中所述共聚物的A-嵌段含量為從65%至80%并且所述共聚物的B-嵌段含量為從20%至35%。
161.根據(jù)權(quán)利要求159所述的嵌段共聚物，其中所述共聚物的A-嵌段含量為從67%至75%并且所述共聚物的B-嵌段含量為從25%至33%。
162.根據(jù)權(quán)利要求159所述的嵌段共聚物，其中所述第二聚酯單體包含來自以下至少一種的殘基D，L-丙交酯、D-丙交酯、L-丙交酯、D, L-乳酸、D-乳酸、L-乳酸、乙交酯、乙醇酸、ε-羥基己酸、Υ-丁內(nèi)酯、Y-羥基丁酸、δ-戊內(nèi)酯、δ-羥基戊酸、羥基丁酸、蘋果酸或其共聚物。
163.根據(jù)權(quán)利要求159所述的嵌段共聚物，其中所述第二聚酯單體包含來自以下至少一種的殘基D，L-丙交酯、D-丙交酯、L-丙交酯、D, L-乳酸、D-乳酸、L-乳酸、乙交酯、乙醇酸、ε-羥基己酸或其共聚物。
164.根據(jù)權(quán)利要求159所述的嵌段共聚物，其中所述第二聚酯單體包含來自丙交酯或乙交酯或其共聚物的殘基。
165.根據(jù)權(quán)利要求159所述的嵌段共聚物組合物，其中所述第一A-嵌段的生物可降解聚酯包含至少85%己內(nèi)酯。
166.根據(jù)權(quán)利要求159所述的嵌段共聚物組合物，其中所述第一A-嵌段的生物可降解聚酯包含至少90摩爾％己內(nèi)酯。
167.根據(jù)權(quán)利要求159所述的嵌段共聚物組合物，其中所述第一A-嵌段的生物可降解聚酯包含大約90%至95%己內(nèi)酯。
168.根據(jù)權(quán)利要求159所述的嵌段共聚物，其中所述B-嵌段的平均分子量為300至800道爾頓。
169.根據(jù)權(quán)利要求159所述的嵌段共聚物，其中所述B-嵌段的平均分子量為500至750道爾頓。
170.根據(jù)權(quán)利要求159所述的嵌段共聚物，其中所述B-嵌段的平均分子量為500至750道爾頓，并且所述A-嵌段的生物可降解聚酯包含大約90 %至95 %己內(nèi)酯和5 %乙交酯。
171.根據(jù)權(quán)利要求159所述的嵌段共聚物，其中當(dāng)作為聚合物水溶液形成時所述嵌段共聚物組合物能夠顯示暴露于水5天之后小于10%的溶脹。
172.根據(jù)權(quán)利要求159所述的嵌段共聚物，其中當(dāng)作為聚合物水溶液形成時所述嵌段共聚物組合物能夠顯示暴露于水30天之后小于5%的溶脹。
173.根據(jù)權(quán)利要求159所述的嵌段共聚物，其中當(dāng)作為聚合物水溶液形成時所述嵌段共聚物組合物能夠不暴露于其它試劑或超過60°C的溫度而在30分鐘以內(nèi)形成所述聚合物水溶液。
174.根據(jù)權(quán)利要求159所述的嵌段共聚物，其中所述固體粉末嵌段共聚物組合物能夠不暴露于其它試劑或超過60°C的溫度而在30分鐘以內(nèi)形成所述聚合物水溶液，能夠暴露于水30天之后顯示小于5 %的溶脹，并且能夠在五天內(nèi)釋放介于約10 %至15 %之間的紫杉醇和在20天內(nèi)釋放15%至20%的紫杉醇。
175.根據(jù)權(quán)利要求159所述的嵌段共聚物組合物，其中所述組合物中的嵌段共聚物的總重均分子量為4000至8000道爾頓。
176.根據(jù)權(quán)利要求159所述的嵌段共聚物組合物，其中所述組合物中的嵌段共聚物的總重均分子量為5500至7500道爾頓。
177.根據(jù)權(quán)利要求I所述的嵌段共聚物組合物，其中所述嵌段共聚物的數(shù)均分子量為從3500至5000道爾頓。
178.根據(jù)權(quán)利要求123所述的嵌段共聚物，其中所述嵌段共聚物的數(shù)均分子量為從3500至5000道爾頓。
179.根據(jù)權(quán)利要求141所述的嵌段共聚物，其中所述嵌段共聚物的數(shù)均分子量為從3500至5000道爾頓。
180.根據(jù)權(quán)利要求159所述的嵌段共聚物，其中所述嵌段共聚物的數(shù)均分子量為從3500至5000道爾頓。
全文摘要
提供了生物可降解和生物可吸收嵌段共聚物，所述嵌段共聚物可以是可容易復(fù)水成聚合物水溶液并且暴露于高溫時顯示逆向熱膠凝性質(zhì)的固體粉末或粉末蠟狀組合物形式。還提供了制造使用這些共聚物的方法。
文檔編號C08G63/08GK102639593SQ201080048013
公開日2012年8月15日 申請日期2010年9月20日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月18日
發(fā)明者A-Z·樸, K·D·福韋爾斯, R·拉西 申請人:普羅賽瑞克斯醫(yī)藥發(fā)展公司