專利名稱：一種生物可降解聚合物復合材料及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及生物醫(yī)學材料領域和化工領域，具體地說，涉及一種生物可降解聚合物復合材料及其制備方法。
背景技術：
完全可降解材料在生物醫(yī)學領域的應用由來已久。其中，聚乳酸、聚乳酸-羥基乙酸共聚物、聚己內酯等材料制成的縫合線已經獲得FDA的批準進入臨床應用，由此種可降解生物材料制成的縫合線不僅具有良好的力學性能，而且在保證傷口愈合后可以自行降解，可避免帶來由于縫合線無法降解而永久滯留在體內產生的潛在風險。同時，在醫(yī)用輔料方面，聚乳酸等可降解聚合物也存在著廣泛的應用，如應用聚乳酸等可降解材料作為藥物緩釋載體對靶病變部位進行藥物緩釋治療，或者應用此類材料作為藥物組織工程支架進行組織修復再生，可避免支架作為異物材料長期植入而引起的排異反應，具有良好的組織相容性。同時，應用此類材料制備而成的生物可降解聚合物支架，也可以避免由于不可降解支架基體長期在血管內造成的內膜增生而出現的再狹窄，在體內完成血管重構后被人體組織吸收，最終降解成為二氧化碳和水，隨新陳代謝排出體外，不會對人體造成任何的傷害。然而，在某些特定條件下，由于聚合物材料自身的局限性，其力學性能往往無法滿足要求，因此，一些研究人員提出向聚合物材料之中加入適量的顆粒增強材料，以使其能耐夠滿足機械性能的要求。為此，提出一系列的聚合物復合材料的改性方法，如在納米/微米無機顆粒表面進行聚乳酸接枝改性后，再采用原位復合的方法，即以無機顆粒為形核中心，采用聚合物催化直接縮聚的方法進行復合材料的制備；或者直接采用機械熱混合的方式將液態(tài)的聚合物材料與顆粒增強材料熱混復合，得到復合材料。然而，以上方法均無法保證顆粒在復合材料中的分散的均勻性，因為應用普通的物理機械混合方法制備顆粒增強的聚合物復合材料，會由于所加顆粒，尤其是納米顆粒材料自身的小尺寸效應而產生的“硬團聚”，無法達到均勻分散的目的，進而影響了其機械性能的均一性，從而限制了其在生物醫(yī)學材料領域的商用價值。

發(fā)明內容
本發(fā)明旨在克服現有生物可降解材料顆粒分散不均勻、機械性能差等方面的不足，提供一種新型的生物可降解聚合物復合材料及其制備方法。為了實現本發(fā)明目的，本發(fā)明的一種生物可降解聚合物復合材料，是一種由完全生物可降解聚合物與表面接枝胺基的納米或微米顆粒組成的新型復合材料。其中，表面接枝胺基的納米或微米顆粒在復合材料中的質量百分含量為
O.1% _10%，表面接枝的胺基為碳原子數≥ 10的直鏈胺。本發(fā)明的生物可降解聚合物復合材料中使用的納米或微米顆粒為Ti-O化合物、 Si-O化合物、Zr-O化合物、Ti、Si、Zr、金剛石、輕基磷灰石中的一種或多種,納米或微米顆粒粒徑大小為5nm I μ m。
本發(fā)明的復合材料使用的生物可降解聚合物為聚乳酸、聚羥基乙酸、聚乳酸-羥基乙酸共聚物、聚碳酸酯、聚己內酯中的一種或多種。本發(fā)明的生物可降解聚合物復合材料的制備方法，包括兩大步驟1)表面接枝胺基的納米或微米顆粒的制備；以及2)生物可降解聚合物復合材料的制備。其中，步驟I)表面接枝胺基的納米或微米顆粒的制備包括將納米或微米顆粒在鹽酸溶液中煮沸以去除顆粒中的雜質，然后以N，N-二甲基甲酰胺為催化劑，使納米或微米顆粒與氯化亞砜進行氯代反應，得到表面接枝酰氯基的納米或微米顆粒；將表面接枝酰氯基的納米或微米顆粒加入到胺中進行反應，得到表面接枝胺基的納米或微米顆粒，最后用甲醇進行反復萃取清洗，去除顆粒吸附的多余的胺，即得。具體地，步驟I)包括(a)將納米或微米顆粒在鹽酸溶液中煮沸以去除顆粒中的雜質，沸騰時間為1-24 小時，鹽酸濃度為10 50% ;(b)以N，N-二甲基甲酰胺為催化劑，使納米或微米顆粒與氯化亞砜進行氯代反應，兩者質量比為I : 1000 2000，反應溫度為50 100°C，反應時間為24 48小時；催化劑(N，N-二甲基甲酰胺)與氯化亞砜的體積比為I : 20 50，具體來說，即采用冷凝回流裝置進行反應，將催化劑、待反應納米或微米顆粒、氯化亞砜按照相應比例混合，恒溫加熱并冷凝回流，最終制備得到表面接枝酰氯基的納米或微米顆粒；(c)清洗反應產物顆粒并干燥，即采用無水四氫呋喃進行清洗2 10次，干燥后， 將納米或微米接枝改性顆粒加入到胺中進行反應，兩者質量比為I : 20 100，反應溫度為90-100°C，反應時間為24-96小時；基體來說，可采用冷凝回流裝置進行反應，將待反應顆粒加入到胺中，按照相應比例混合，恒溫加熱并冷凝回流，最終制備得到表面接枝胺基的納米或微米顆粒；所用的胺為碳原子數> 10的直鏈胺；(d)使用熱甲醇在萃取瓶中進行反復萃取清洗2-10次，以確保將微粒吸附的多余的胺清除，即得。其中，步驟2)生物可降解聚合物復合材料的制備包括三種方法A采用超聲分散法，將步驟I)中制備的顆粒分散到苯甲醚中，并加入上述的生物可降解聚合物單體，以辛酸亞錫為催化劑，采用共沸回流法生成微粒均勻分散的生物可降解聚合物復合材料；反應時間為24 96小時，反應溫度為180 200°C ;或B將步驟I)中制備的顆粒和上述生物可降解聚合物加入到三氯甲烷溶劑中，攪拌，超聲分散，使三氯甲烷溶劑揮發(fā)，并真空干燥，即得生物可降解聚合物復合材料；或C將步驟I)中制備的顆粒加入到上述的生物可降解聚合物單體中，超聲分散，然后以辛酸亞錫為催化劑，減壓蒸餾，溫度控制在40°C，氮氣排空，待酯化反應進行到一定程度后，減壓升溫，并控制溫度在170-200°C，壓強小于lOOPa，再反應5_24小時，冷卻反應物， 即得生物可降解聚合物復合材料。借由上述技術方案，本發(fā)明至少具有下列優(yōu)點及有益效果(一 )本發(fā)明的生物可降解聚合物復合材料中采用了表面接枝直鏈胺的方式，因此可以確保顆粒之間不會發(fā)生團聚，保證顆粒均勻分散，從而制備得到性質均一的復合材料。(二)向本發(fā)明的生物可降解聚合物中加入納米/微米惰性顆粒后，材料的物理性能有了較大的提高，而且隨著顆粒含量的提高，材料的力學性能也相應增強。(三)本發(fā)明的生物可降解聚合物復合材料可廣泛用于骨科材料、組織工程支架材料、介入性醫(yī)療器械(如血管內支架等)材料等多種醫(yī)療器械領域。


圖I為采用實施例I中獲得的聚合物材料制成的薄膜與沒有摻雜納米接枝改性顆粒的聚乳酸膜的拉力試驗結果。圖2為采用實施例2中獲得的聚合物材料制成的薄膜與沒有摻雜納米接枝改性顆粒的聚乳酸膜的拉力試驗結果。圖3為采用實施例3中獲得的聚合物材料制成的薄膜與沒有摻雜納米接枝改性顆粒的聚乳酸膜的拉力試驗結果。圖4為采用實施例4中獲得的聚合物材料制成的薄膜與沒有摻雜納米接枝改性顆粒的聚乳酸膜的拉力試驗結果。圖5為對實施例I中獲得的表面接枝胺基的改性納米顆粒與未進行接枝的納米顆粒(ND)和十八胺(ODA)進行紅外光譜分析的結果。
具體實施例方式以下實施例用于說明本發(fā)明，但不用來限制本發(fā)明的范圍。若未特別指明，實施例中所用的技術手段為本領域技術人員所熟知的常規(guī)手段，所用原料均為市售商品；實施例中涉及到的百分號“ ％ ”，若未特別說明，是指質量百分比。實施例I(a)將粒度在10 50nm的金剛石顆粒50mg在濃度為30%的鹽酸溶液中煮沸以去除顆粒中的雜質，沸騰時間為12小時；(b)以N，N-二甲基甲酰胺Img為催化劑，使金剛石顆粒與50ml氯化亞砜進行氯代反應，反應溫度為90°C，反應時間為48小時，恒溫加熱并冷凝回流，最終制備得到表面接枝酰氯基的納米金剛石顆粒。(C)采用無水四氫呋喃反復進行清洗5次，并干燥后，將納米顆粒放入2g十八胺中進行反應，恒溫加熱并冷凝回流，反應溫度為95°C，反應時間為48小時，最終制備得到表面接枝胺基的納米顆粒。(d)使用熱甲醇在萃取瓶中進行反復萃取清洗2-10次，以確保將微粒吸附的多余的胺清除。(e)將改性后的納米顆粒30mg顆粒和分子量30萬的3g聚乳酸加入到三氯甲烷溶劑中，攪拌，超聲分散10小時均勻后，使溶劑揮發(fā)，并真空干燥24小時，得到生物可降解聚合物復合材料。實施例2(I)采用粒徑在10 50nm的Zr粉對其表面進行接枝改性，方法與實施例I中的方法相同，即按照實施例I中的(a)、(b)、(c)、(d)四步制備表面接枝胺基的改性納米顆粒。(2)將改性后的納米顆粒30mg加入到5g乳酸單體中，并加入2mg辛酸亞錫為催化劑，減壓蒸餾，溫度控制在40°C，氮氣排空，待酯化反應5小時后，減壓升溫，并控制溫度在180°C，壓強小于lOOPa，反應時間在24小時，反應冷卻后即得到生物可降解聚合物復合材料。實施例3(I)采用粒徑在200nm的Ti粉對其表面進行接枝改性，方法與實施例I中的方法相同，即按照實施例I中的(a)、(b)、(c)、(d)四步制備表面接枝胺基的改性納米顆粒。(2)將改性后的納米顆粒分散到苯甲醚中，并加入摩爾比為I : I的乳酸和羥基乙酸單體，以辛酸亞錫為催化劑，采用共沸回流法生成微粒均勻分散的聚乳酸-羥基乙酸共聚物復合材料；反應時間為48小時，反應溫度為180°C，反應冷卻后即得到生物可降解聚合物復合材料。實施例4(I)采用粒徑在10 50nm的ZrO2粉對其表面進行接枝改性，方法與實施例I中的方法相同，即按照實施例I中的(a)、(b)、(c)、(d)四步制備表面接枝胺基的改性納米顆粒。(2)將改性后的納米顆粒30mg顆粒和分子量30萬的3g聚乳酸-羥基乙酸共聚物加入到三氯甲烷溶劑中，攪拌，超聲分散10小時均勻后，使溶劑揮發(fā)，并真空干燥24小時， 得到生物可降解聚合物復合材料。實驗例將實施例I中獲得的聚合物材料制成薄膜，膜厚Imm,寬度為Icm,在萬能拉力試驗機上進行拉力試驗，進行拉力測試，并與沒有摻雜納米接枝改性顆粒的聚乳酸膜進行對比， 試驗結果如下圖I所示。由圖I可見，摻雜納米接枝改性顆粒的聚乳酸材料的抗拉強度可達到95MPa，而未作改性處理的聚乳酸的抗拉強度為60MPa。由此可見，摻雜了納米接枝改性顆粒的聚乳酸材料的力學性能要明顯提高。將實施例2中獲得的聚乳酸復合材料制成薄膜，并與沒有摻雜納米接枝改性顆粒的聚乳酸膜進行拉力對比試驗，結果如圖2所示。由圖2可見，摻雜納米接枝改性顆粒的聚乳酸材料的抗拉強度可達到80MPa，而未作改性處理的聚乳酸的抗拉強度為47MPa。由此可見，摻雜了納米接枝改性顆粒的聚乳酸材料的力學性能要明顯提高。將實施例3中獲得的聚乳酸復合材料制成薄膜，并與沒有摻雜納米接枝改性顆粒的聚乳酸膜進行拉力對比試驗，結果如圖3所示。由圖3可見，摻雜納米接枝改性顆粒的聚乳酸-羥基乙酸材料的抗拉強度可達到68MPa，而未作改性處理的聚乳酸-羥基乙酸的抗拉強度為47MPa。由此可見，摻雜了納米接枝改性顆粒的聚乳酸材料的力學性能要明顯提高。將實施例4中獲得的聚乳酸-羥基乙酸復合材料制成薄膜，并與沒有摻雜納米接枝改性顆粒的聚乳酸-羥基乙酸薄膜進行拉力對比試驗，結果如圖3所示。由圖3可見，摻雜納米接枝改性顆粒的聚乳酸-羥基乙酸材料的抗拉強度可達到83MPa，而未作改性處理的聚乳酸-羥基乙酸的抗拉強度為47MPa。由此可見，摻雜了納米接枝改性顆粒的聚乳酸材料的力學性能要明顯提高。按照實施例I中的(a)、(b)、(C)、(d)四步制備表面接枝胺基的改性納米金剛石顆粒，進行紅外光譜分析(ND-ODA)，并與未進行接枝的納米顆粒(ND)和十八胺(ODA)進行比較，由圖5可見，合成的物質確為表面已經接枝改性的納米顆粒。雖然，上文中已經用一般性說明及具體實施方案對本發(fā)明作了詳盡的描述，但在本發(fā)明基礎上，可以對之作一些修改或改進，這對本領域技術人員而言是顯而易見的。因此，在不偏離本發(fā)明精神的基礎上所做的這些修改或改進，均屬于本發(fā)明要求保護的范圍。
權利要求
1.一種生物可降解聚合物復合材料，其特征在于，該復合材料由生物可降解聚合物以及表面接枝胺基的納米或微米顆粒組成。
2.根據權利要求I所述的復合材料，其特征在于，表面接枝胺基的納米或微米顆粒在復合材料中的質量百分含量為O. 1% -10%。
3.根據權利要求I或2所述的復合材料，其特征在于，納米或微米顆粒為Ti-O化合物、 Si-O化合物、Zr-O化合物、Ti、Si、Zr、金剛石、輕基磷灰石中的一種或多種,納米或微米顆粒粒徑大小為5nm I μ m。
4.根據權利要求I或2所述的復合材料，其特征在于，納米或微米顆粒表面接枝的胺基為碳原子數> 10的直鏈胺。
5.根據權利要求I或2所述的復合材料，其特征在于，生物可降解聚合物為聚乳酸、聚羥基乙酸、聚乳酸-羥基乙酸共聚物、聚碳酸酯、聚己內酯中的一種或多種。
6.權利要求1-5任一項所述復合材料的制備方法，其特征在于，包括步驟1)表面接枝胺基的納米或微米顆粒的制備將納米或微米顆粒在鹽酸溶液中煮沸以去除顆粒中的雜質，然后以N，N-二甲基甲酰胺為催化劑，使納米或微米顆粒與氯化亞砜進行氯代反應，得到表面接枝酰氯基的納米或微米顆粒；將表面接枝酰氯基的納米或微米顆粒加入到胺中進行反應，得到表面接枝胺基的納米或微米顆粒，最后用甲醇進行反復萃取清洗，去除顆粒吸附的多余的胺，即得；2)生物可降解聚合物復合材料的制備，包括三種方法A采用超聲分散法，將步驟I)中制備的顆粒分散到苯甲醚中，并加入生物可降解聚合物單體，以辛酸亞錫為催化劑，共沸回流，即得生物可降解聚合物復合材料；B將步驟I)中制備的顆粒和權利要求5中所述的生物可降解聚合物加入到三氯甲烷溶劑中，攪拌，超聲分散，使三氯甲烷溶劑揮發(fā)，并真空干燥，即得生物可降解聚合物復合材料；或C將步驟I)中制備的顆粒加入到權利要求5的生物可降解聚合物單體中，超聲分散， 然后以辛酸亞錫為催化劑進行酯化反應，即得生物可降解聚合物復合材料。
7.根據權利要求6所述的方法，其特征在于，步驟2)中方法C中生物可降解聚合物復合材料的制備包括將步驟I)中制備的顆粒加入到生物可降解聚合物單體中，超聲分散， 然后以辛酸亞錫為催化劑，減壓蒸餾，溫度控制在40°C，氮氣排空，待酯化反應進行到一定程度后，減壓升溫，并控制溫度在170-200°C，壓強小于lOOPa，再反應5_24小時，冷卻反應物，即得生物可降解聚合物復合材料。
8.根據權利要求6或7所述的方法，其特征在于，步驟I)的氯代反應中納米或微米顆粒與氯化亞砜的質量比為I : 1000 2000，反應溫度為50 100°C，反應時間為24 48 小時。
9.根據權利要求6或7所述的方法，其特征在于，步驟I)中表面接枝酰氯基的納米或微米顆粒與胺的質量比為I : 20 100，反應溫度為90-100°C，反應時間為24-96小時。
全文摘要
本發(fā)明提供一種生物可降解聚合物復合材料，它是一種由完全生物可降解聚合物與表面接枝胺基的納米/微米顆粒組成的新型復合材料。其中納米/微米顆粒在復合材料中的質量百分含量為0.1％-10％，納米/微米顆粒粒徑大小為5nm～1μm。本發(fā)明的生物可降解聚合物復合材料性質均一、機械性能好，可廣泛用于骨科材料、組織工程支架材料、介入性醫(yī)療器械(如血管內支架等)材料等多種醫(yī)療器械領域。
文檔編號C08L67/04GK102585463SQ201110435788
公開日2012年7月18日 申請日期2011年12月22日 優(yōu)先權日2011年12月22日
發(fā)明者張正才, 張艷龍, 李暢, 楊映紅, 王洪建, 端木正, 蒲忠杰, 趙昆 申請人:樂普(北京)醫(yī)療器械股份有限公司