專(zhuān)利名稱(chēng)：血清或血漿分離用組合物及血液檢查用容器的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于從血液中分離血清或血漿的組合物及血液檢查用容器，更詳細(xì)地說(shuō)，涉及用于通過(guò)利用血液成分的比重差從血液中分離血清或血漿的、血清或血漿分離用組合物及血液檢查用容器。
背景技術(shù)：
利用血液成分的比重差通過(guò)離心分離從血液中分離血清或血漿的方法廣為使用。為了迅速地進(jìn)行分離，以往公開(kāi)了各種血清或血漿分離用組合物。作為所述血清或血漿分離用組合物，使用了具有觸變性的組合物。由于具有觸變 性，能夠防止收納在檢查用容器中的血清或血漿分離用組合物在輸送、保管時(shí)發(fā)生流動(dòng)。另夕卜，采血后，通過(guò)離心分離，形成由血清或血漿分離用組合物構(gòu)成的隔壁，在將位于該隔壁上層的血清、血漿采集到其它容器中時(shí)、或進(jìn)行輸送、保管時(shí)，該隔壁不易損壞。下述專(zhuān)利文獻(xiàn)I公開(kāi)了下述分離用組合物出于調(diào)整比重及賦予觸變性的目的，在液態(tài)樹(shù)脂成分中分散了無(wú)機(jī)微粉而形成的分離用組合物。其中，作為無(wú)機(jī)微粉，可以使用二氧化硅、膨潤(rùn)土等二氧化硅類(lèi)無(wú)機(jī)粉末、二氧化鈦類(lèi)無(wú)機(jī)粉末等。另外，專(zhuān)利文獻(xiàn)I在現(xiàn)有技術(shù)這一項(xiàng)中，作為所述液態(tài)樹(shù)脂成分，公開(kāi)了有機(jī)硅油、a -烯烴-馬來(lái)酸二酯共聚物、丙烯酸樹(shù)脂、聚酯類(lèi)共聚物等本身為液態(tài)的液態(tài)樹(shù)脂。在分離用組合物中，如果不提高無(wú)機(jī)粉末濃度，就無(wú)法得到充分的初期屈服值(降伏値)。不過(guò)，如果高濃度地混合無(wú)機(jī)粉末，由于無(wú)機(jī)粉末之間的氫鍵的作用，網(wǎng)絡(luò)(network)經(jīng)時(shí)地增強(qiáng)，因此屈服值增大，在通常的離心分離力下不顯示出流動(dòng)性。而且，如果該網(wǎng)絡(luò)密度進(jìn)一步經(jīng)時(shí)增高，則有時(shí)會(huì)發(fā)生相分離(phase separation),形成無(wú)機(jī)粉末以相對(duì)高濃度存在的島狀部分(island-domain)、和無(wú)機(jī)粉末稀薄的海狀部分(sea-domain)。產(chǎn)生相分離時(shí)，島狀部分的屈服值進(jìn)一步提高，難以與分離用組合物的其它成分再融合，在因離心分離產(chǎn)生的流動(dòng)中被切碎，可能會(huì)以油滴的形式漂浮在血液中，或者被切碎的海狀部分變成油膜漂浮在血液中。如果產(chǎn)生油滴、油膜，則擔(dān)心會(huì)污染測(cè)定裝置，獲得錯(cuò)誤的測(cè)定值。為了解決上述問(wèn)題，下述專(zhuān)利文獻(xiàn)1、2公開(kāi)了混合聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物、有機(jī)硅類(lèi)表面活性劑等各種表面活性劑等有機(jī)化合物作為觸變性增強(qiáng)劑。由此，能夠降低無(wú)機(jī)粉末的濃度，且使觸變性長(zhǎng)期保持穩(wěn)定?？墒?，由于大多數(shù)所述有機(jī)類(lèi)觸變性增強(qiáng)劑均顯示出水溶性，因此存在觸變性增強(qiáng)劑在血液中溶出的問(wèn)題。其結(jié)果，有時(shí)對(duì)血液細(xì)胞膜產(chǎn)生損害，血液細(xì)胞成分漏出，對(duì)檢查值造成不良影響。另外，擔(dān)心會(huì)促進(jìn)血中水分被分離用組合物吸收，分離用組合物產(chǎn)生白色渾濁。現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)專(zhuān)利文獻(xiàn)
專(zhuān)利文獻(xiàn)I :日本特開(kāi)平10-10122號(hào)公報(bào)專(zhuān)利文獻(xiàn)2 USP4, 083，78
發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明要解決的問(wèn)題為了不使用所述有機(jī)類(lèi)觸變性增強(qiáng)劑，且降低無(wú)機(jī)微粉的濃度，并獲得充分的觸變性，考慮了與表面羥基濃度低的疏水性無(wú)機(jī)微粉相比，使用更多表面羥基濃度高、具有強(qiáng)效觸變性賦予作用的親水性無(wú)機(jī)微粉的方法。但如果親水性無(wú)機(jī)微粉的比例高，發(fā)現(xiàn)血漿、血細(xì)胞(血球)以被夾成薄膜狀的狀態(tài)殘留在通過(guò)離心分離在血漿和血細(xì)胞成分之間形成的、由分離用組合物構(gòu)成的隔壁中，呈現(xiàn)出猶如隔壁產(chǎn)生龜裂似的外觀。
這樣的現(xiàn)象在血液凝固后進(jìn)行離心分離的情況下、即將血清和血塊分離的情況下基本不會(huì)出現(xiàn)。相比之下，使用抗凝劑使血液在不發(fā)生凝固的狀態(tài)下離心分離時(shí)、即將血漿和血細(xì)胞成分分離時(shí)，所述現(xiàn)象發(fā)生的頻率極高。認(rèn)為這是因?yàn)樵诜蛛x血漿和血細(xì)胞成分時(shí)，如果分離用組合物的觸變性過(guò)強(qiáng)，則在離心分離時(shí)，被分散得很細(xì)小的分離用組合物塊在移動(dòng)至隔壁形成位置而再次融合一體化之前，流動(dòng)性消失，從而呈現(xiàn)出產(chǎn)生龜裂似的外觀。在這樣的情況下，擔(dān)心從隔壁下方的血細(xì)胞漏出的成分會(huì)通過(guò)龜裂部分向隔壁上方的血漿中移動(dòng)。而且，如果提高親水性微粉的含有比例，則血液中的水分容易被分離用組合物吸收。因此，擔(dān)心會(huì)產(chǎn)生分離用組合物的白色渾濁。本發(fā)明的目的在于提供血清或血漿分離用組合物、以及收納有該血清或血漿分離用組合物的血液檢查用容器，該血清或血漿分離用組合物即使降低無(wú)機(jī)粉末的濃度也能補(bǔ)償初期觸變性的不足、且不易在通過(guò)離心分離形成的隔壁產(chǎn)生龜裂。解決問(wèn)題的方法為了解決所述問(wèn)題，本申請(qǐng)的發(fā)明人等針對(duì)使用了具有隔壁形成性的液態(tài)樹(shù)脂成分、親水性無(wú)機(jī)粉末及疏水性無(wú)機(jī)粉末、以及作為觸變性增強(qiáng)劑的有機(jī)化合物的血清或血漿分離用組合物進(jìn)行了深入研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)作為觸變性增強(qiáng)劑，公知的丙二醇等低分子量亞烷基二醇僅增強(qiáng)無(wú)機(jī)粉末的觸變性賦予力，將會(huì)進(jìn)一步增大離心分離后的龜裂樣外觀，與此相對(duì)令人驚訝的是，通過(guò)使數(shù)均分子量為500以上且100000以下，并以0. 2重量％以上、且5重量％以下的濃度進(jìn)行混合，能夠保持觸變性增強(qiáng)力不變并且消除龜裂樣外觀，從而完成了本發(fā)明。也就是說(shuō)，本發(fā)明的第I實(shí)施方式提供包含具有隔壁形成性的液態(tài)樹(shù)脂成分、親水性無(wú)機(jī)粉末、疏水性無(wú)機(jī)粉末、以及作為觸變性增強(qiáng)劑的有機(jī)化合物的血清或血漿分離用組合物，在血清或血漿分離用組合物中，所述有機(jī)化合物包含選自下述聚合物中的至少一種1)選自碳原子數(shù)為:T5的氧化烯單體中的I種單體的均聚物，2)選自碳原子數(shù)為疒5的氧化烯單體中的2種以上單體的無(wú)規(guī)共聚物、交替共聚物、或周期共聚物，3)選自碳原子數(shù)為3飛的氧化烯單體中的2種以上單體的嵌段共聚物，4)由選自上述1廣3)中的至少I(mǎi)種聚合物形成的接枝共聚物，并且，所述有機(jī)化合物是數(shù)均分子量為500以上且100000以下的聚亞烷基二醇和/或其衍生物，該聚亞烷基二醇和/或其衍生物的含有比例占所述血清或血漿分離用組合物總量的0. 2重量％以上且5重量％以下。另外，本發(fā)明的第2實(shí)施方式提供在所述第I實(shí)施方式中進(jìn)一步混合了水而得到的血清或血漿分離用組合物。另外，在本發(fā)明的血清或血漿分離用組合物中，作為所述親水性無(wú)機(jī)粉末，優(yōu)選使用親水性二氧化硅，作為所述疏水性無(wú)機(jī)粉末，優(yōu)選使用疏水性二氧化硅。另外，本發(fā)明提供一種血液檢查用容器，其收納有容器本體，以及收納在容器本體內(nèi)且按照本發(fā)明構(gòu)成的血清或血漿分離用組合物。以下，對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。 (液態(tài)樹(shù)脂成分)本發(fā)明的血清或血漿分離用組合物中的液態(tài)樹(shù)脂成分是指只要在5°C以上為液態(tài)，且具有為了表現(xiàn)出隔壁形成性所必需的流動(dòng)性和比重即可，并沒(méi)有特別限定。這里所說(shuō)的流動(dòng)性是指用安裝有Cone-plate型轉(zhuǎn)子的BROOKFIELD型旋轉(zhuǎn)粘度計(jì)測(cè)定時(shí)，25°C的粘度(剪切速度=Isec-1)為500Pa*s以下。另外，這里所說(shuō)的比重是指25°C液態(tài)樹(shù)脂成分的密度與25°C水的密度的密度比，該密度比為0. 9^1. I、優(yōu)選I. 02^1. 07。作為這樣的液態(tài)樹(shù)脂成分，可以列舉，有機(jī)硅樹(shù)脂、a -烯烴-富馬酸二酯共聚物類(lèi)、丙烯酸類(lèi)樹(shù)脂、聚酯、癸二酸和2，2- 二甲基-1，3-丙二醇和1，2-丙二醇的共聚物類(lèi)、聚醚聚氨酯、或聚醚酯等液態(tài)樹(shù)脂。另外，還可以使用聚-a-菔烯聚合物與氯化烴的液態(tài)混合物；氯化聚丁烯與環(huán)氧化動(dòng)植物油等液態(tài)化合物的液態(tài)混合物；三氟化氯乙烯、苯多元羧酸烷基酯衍生物等與聚氧亞烷基二醇等的液態(tài)混合物；或通過(guò)石油類(lèi)的蒸汽裂解而得到的石油樹(shù)脂(也稱(chēng)為石油類(lèi)烴樹(shù)脂)或DCPD樹(shù)脂(也稱(chēng)為環(huán)戊二烯類(lèi)石油樹(shù)脂)等與苯多元羧酸烷基酯衍生物(例如苯二甲酸酯、偏苯三酸酯、均苯四酸酯)等的液態(tài)混合物等液體與液體、或固體與液體混合而成的溶液等，所述石油樹(shù)脂或DCPD樹(shù)脂包含C5餾分(包括環(huán)戊二烯、異戊二烯、間戊二烯、2-甲基丁烯-1、2-甲基丁烯-2等)的均聚物或共聚物、C9餾分(包括苯乙烯、乙烯基甲苯、a-甲基苯乙烯、茚、苯并呋喃等)的均聚物或共聚物、所述C5餾分與C9餾分的共聚物等的未氫化、部分氫化、或完全氫化物。(無(wú)機(jī)粉末)在本發(fā)明中，組合使用親水性無(wú)機(jī)粉末和疏水性無(wú)機(jī)粉末。這樣的無(wú)機(jī)粉末只要表面是親水性或疏水性的即可，沒(méi)有特別限定。作為無(wú)機(jī)粉末的例子，可以列舉，通過(guò)公知的氣相法(也稱(chēng)為干式法)或沉降法制造的二氧化硅、或包括膨潤(rùn)土、蒙脫石等的粘土礦物等二氧化硅類(lèi)、或二氧化鈦類(lèi)、氧化鋁類(lèi)等的微粉。但就二氧化鈦類(lèi)無(wú)機(jī)粉末而言，晶體結(jié)構(gòu)為銳鈦礦型時(shí)，光催化劑活性強(qiáng)，擔(dān)心液態(tài)樹(shù)脂成分等有機(jī)物會(huì)發(fā)生分解，因此優(yōu)選具有金紅石型晶體結(jié)構(gòu)的二氧化鈦類(lèi)無(wú)機(jī)粉末。另外，就氧化鋁類(lèi)無(wú)機(jī)粉末而言，由于會(huì)對(duì)血液中僅含有極微量的鋁的檢查值造成不良影響，因此將其限定于不用來(lái)對(duì)鋁進(jìn)行測(cè)定的用途。因此，更優(yōu)選二氧化硅、或膨潤(rùn)土或蒙脫石等粘土礦物等二氧化硅類(lèi)粉末。所述無(wú)機(jī)粉末通常表面具有羥基，為親水性的，但通過(guò)表面處理，能夠得到疏水性的無(wú)機(jī)粉末。無(wú)機(jī)粉末的表面是親水性的還是疏水性的通常由在水/醇混合溶劑中的分散狀態(tài)來(lái)決定。如果無(wú)機(jī)粉末能分散于單純的水中，則該無(wú)機(jī)粉末為親水性的，在這種情況下，粉末表面的羥基直接保留。
反之，在無(wú)機(jī)粉末只能分散在水和醇的混合溶劑中的情況下，該無(wú)機(jī)粉末為疏水性的。作為醇，可以使用甲醇或乙醇等，作為疏水性無(wú)機(jī)粉末，具有能分散在醇濃度為25體積％以上的混合溶劑中這樣程度的疏水性的無(wú)機(jī)粉末易于使用。另外，作為疏水性無(wú)機(jī)粉末，通常能夠得到親水性無(wú)機(jī)粉末表面的部分羥基用二甲基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、辛基甲硅烷基等烷基甲硅烷基、有機(jī)硅油等進(jìn)行封閉(封鎖)處理而成的疏水性無(wú)機(jī)粉末。關(guān)于親水性無(wú)機(jī)粉末和疏水性無(wú)機(jī)粉末的使用比例，優(yōu)選親水性無(wú)機(jī)粉末/疏水性無(wú)機(jī)粉末比以重量比計(jì)，為O. 2 1. O范圍、更優(yōu)選為O. 3、. 9范圍、進(jìn)一步優(yōu)選為O. 3^0. 8范圍。通過(guò)在該范圍內(nèi)使用親水性無(wú)機(jī)粉末及疏水性無(wú)機(jī)粉末，由于能夠?qū)⒎蛛x用組合物中無(wú)機(jī)粉末的總濃度控制在3重量％以下，因此可以長(zhǎng)期穩(wěn)定地保持初期觸變性。如果親水性無(wú)機(jī)粉末/疏水性無(wú)機(jī)粉末比(重量比)低于O. 2，則親水性無(wú)機(jī)粉末所產(chǎn)生的觸變性賦予力變?nèi)酢Ｒ虼?，需要使無(wú)機(jī)粉末的總濃度為3重量％以上，則會(huì)使得難以長(zhǎng)期穩(wěn)定地保持初期觸變性。另外，如果親水性無(wú)機(jī)粉末/疏水性無(wú)機(jī)粉末比(重量比)大于I. O,則能夠?qū)o(wú)機(jī)粉末的總濃度控制在3重量％以下，更易于長(zhǎng)期穩(wěn)定地保持初期觸變性。但易引起因親水性無(wú)機(jī)粉末所產(chǎn)生的對(duì)血液中水分的吸收，擔(dān)心產(chǎn)生分離用組合物的白色渾濁。另外，優(yōu)選所述親水性無(wú)機(jī)粉末及疏水性無(wú)機(jī)粉末為微粉。這樣的微粉是指平均初級(jí)粒徑(直徑)為10 μ m以下、或BET比表面積為30m2/g以上范圍的微粉。為微粉的情況下，能夠增大比表面積，有效地賦予觸變性。需要說(shuō)明的是，BET比表面積是指使被判定吸附在粉體粒子表面并占有面積的分子在液氮溫度下發(fā)生吸附，由其量求出試料的比表面積的方法。作為吸附的分子，可以使用氮分子、氬分子等。因此，考慮到所述各點(diǎn)，在本發(fā)明中，優(yōu)選使用二氧化硅類(lèi)微粉作為無(wú)機(jī)粉末。在二氧化硅類(lèi)微粉中，作為親水性制品，優(yōu)選使用親水性二氧化硅。作為親水性二氧化硅，可以列舉，AER0ZIL (注冊(cè)商標(biāo))130、200、300、0X50等AER0ZIL親水性級(jí)別(日本AER0ZIL公司制)、Reolosil (注冊(cè)商標(biāo))QS-10>QS-20>QS-30 等親水性 Reolosil (Tokuyama 公司制)、WACKER HDK S13、N20、T30 等 WACKER HDK (注冊(cè)商標(biāo))的親水級(jí)別(Wacker Asahikaseisilicone公司制)等氣相法親水性二氧化娃。另外，作為疏水性二氧化硅類(lèi)無(wú)機(jī)粉末，優(yōu)選使用疏水性二氧化硅。作為這樣的疏水性二氧化硅，可以使用易于獲得的AEROZIL R972、R974、R805、R812等AER0ZIL疏水性級(jí)別(日本 AEROZIL 公司制)、Reolosil MT-10、DM-30S、HM-30S、KS-20S、PM-20 等疏水性Reolosil (Tokuyama 公司制)、WACKER HDK H15、H18、H30 等WACKER HDK疏水性級(jí)別(WackerAsahikasei silicone公司制)等氣相法疏水性二氧化娃。(聚亞烷基二醇和/或其衍生物)本發(fā)明使用的聚亞烷基二醇和/或其衍生物為選自下述中的至少I(mǎi)種共聚物和/或其衍生物1)選自碳原子數(shù)為3飛的氧化烯單體中的I種單體的均聚物；2)選自碳原子數(shù)為2飛的氧化烯單體中的2種以上單體的無(wú)規(guī)共聚物、交替共聚物、或周期共聚物；3)選自碳原子數(shù)為3飛的氧化烯單體中的2種以上單體的嵌段共聚物；4)由選自所述1Γ3)中、的至少I(mǎi)種聚合物形成的接枝共聚物。本發(fā)明使用的聚亞烷基二醇和/或其衍生物可單獨(dú)使用一種，也可使用兩種以上。例如，可以?xún)H使用由均聚物構(gòu)成的聚亞烷基二醇和/或其衍生物中的I種，也可將2種以上組合使用。同樣地，也可僅使用由無(wú)規(guī)共聚物、嵌段共聚物等構(gòu)成的聚亞烷基二醇和/或其衍生物中的I種，也可將2種以上組合使用。另外，也可將各種聚亞烷基二醇和/或其衍生物進(jìn)行各種組合而使用。就周期共聚物而言，如果分子內(nèi)包含由碳原子數(shù)為2的乙二醇單體構(gòu)成、且長(zhǎng)度超過(guò)分子鏈總長(zhǎng)度的20%的嵌段共聚區(qū)域，則水溶性增大，因此不優(yōu)選。另外，根據(jù)由作為原料的醇類(lèi)的官能團(tuán)數(shù)決定的羥基數(shù)、或根據(jù)該羥基是否用烷基等進(jìn)行過(guò)封閉處理等，可任選使用具有的羥基數(shù)為I或大于I的聚亞烷基二醇和/或其衍生物，為了降低水溶性，更優(yōu)選每I分子的羥基數(shù)為3個(gè)以下。、
作為聚亞烷基二醇的衍生物，可以列舉，分子內(nèi)包含出于所述羥基的封閉目的或除封閉目的以外的其它目的而導(dǎo)入的亞烷基、烯基、炔基、或芳香環(huán)、二甲基硅氧烷等疏水性殘基的化合物。另外，作為聚亞烷基二醇的衍生物，可以代替所述羥基含有、或追加性地含有羰基、氨基、巰基等氫鍵性極性基團(tuán)，在這種情況下，為了降低水溶性，更優(yōu)選每I分子的極性基團(tuán)數(shù)為3個(gè)以下。如果聚亞烷基二醇和/或其衍生物的數(shù)均分子量小于500，則對(duì)形成的隔壁的龜裂抑制效果明顯降低。因此，數(shù)均分子量必須為500以上。另外，如果聚亞烷基二醇和/或其衍生物的數(shù)均分子量過(guò)大，則觸變性增強(qiáng)效果減弱，因此優(yōu)選數(shù)均分子量為100000以下。作為進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方式，就具有2個(gè)以上羥基的聚亞烷基二醇和/或其衍生物而言，為了進(jìn)一步降低水溶性、避免對(duì)血液檢查值產(chǎn)生不良影響，更優(yōu)選數(shù)均分子量為3000以上。就具有I個(gè)羥基的聚亞烷基二醇和/或其衍生物而言，基于同樣的理由，更優(yōu)選數(shù)均分子量為1500以上。聚亞烷基二醇和/或其衍生物的使用濃度必須為血清或血漿分離用組合物總量的5重量％以下的濃度。如果超過(guò)5重量％，則大幅損害觸變性增強(qiáng)力，很難將無(wú)機(jī)粉末的濃度控制在3重量％以下。優(yōu)選3重量％以下、更優(yōu)選為2重量％以下。另一方面，關(guān)于聚亞烷基二醇和/或其衍生物的使用濃度的下限，為了進(jìn)一步切實(shí)地抑制隔壁中的龜裂，優(yōu)選在O. 2重量％以上、更優(yōu)選在O. 4重量％以上、進(jìn)一步優(yōu)選在
0.6重量％以上的范圍內(nèi)使用。關(guān)于本發(fā)明中使用的數(shù)均分子量為500以上且100000以下、且不包含乙二醇嵌段的聚亞烷基二醇的具體例，作為具有數(shù)量大于I的末端羥基的例子，可以列舉，UNIOL(注冊(cè)商標(biāo))PB_700、PB-1000、PB-2000、D-700、D-1200、D-4000、TG-1000、TG-3000，TG-4000、HS-1600D 等 UNIOL 系列(日油公司制)、Polyserine (注冊(cè)商標(biāo))DCB-1000、DCB-2000、DCB-4000、DC-1100、DC-1800E、DC-3000E 等 Polyserine 系列(日油公司制)、UNILUBE (注冊(cè)商標(biāo))DGP-700 等 UNILUBE 系列(日油公司制)、PREMINOL S3003、S3006、S3011、S4001、S4006、S4011、S4015 等 PREMINOL 系列(旭硝子公司制)。
另一方面，作為聚亞烷基二醇的衍生物的具體例，具有I個(gè)末端羥基的例子，可以列舉，UNILUBE MB-7、MB-14、MB-38、MB-700等UNILUBE系列(日油公司制)、NEWP0L LB-285,LB-625、LB-3000、LB-1800X 等 NEWPOL 系列(三洋化成公司制)、PREMINOL S1004F、S1005等PREMINOL系列(旭硝子公司制)。另夕卜，作為分子內(nèi)具有芳香環(huán)的化合物，可以列舉UNIOL DB-530、UNILUBE 50DB-22等(日油公司制)，作為分子內(nèi)具有烯丙基的化合物，可以列舉，UNISAFE PKA-5014(日油公司制)。(水)在本發(fā)明的第2實(shí)施方式提供的血清或血漿分離用組合物中，在所述具有隔壁形成性的液態(tài)樹(shù)脂成分、親水性無(wú)機(jī)粉末、疏水性無(wú)機(jī)粉末及聚亞烷基二醇和/或其衍生物中，還可混合水。
水與無(wú)機(jī)粉末表面的羥基配位，作為促進(jìn)與相鄰無(wú)機(jī)粉末間的羥基形成氫鍵網(wǎng)絡(luò)的觸變性增強(qiáng)劑發(fā)揮作用。因此，能夠進(jìn)一步降低無(wú)機(jī)粉末的總濃度。作為水，可適當(dāng)使用蒸餾水、離子交換水等去離子水，優(yōu)選使用使無(wú)機(jī)粉末表面的I個(gè)羥基與I個(gè)水分子配位所必要濃度以上的水。以?xún)?yōu)選作為無(wú)機(jī)粉末的二氧化硅類(lèi)微粉為例，所述濃度的估算例如下所示。關(guān)于親水性二氧化硅微粉表面的羥基濃度，根據(jù)“藤正督、《粒子表面的功能化》、表面科學(xué)，Vol. 24，No. 10，p. 625-634,2003的表2”，為約3個(gè)/nm2，根據(jù)“旭硝子(株)KyonHun Min等、《多孔質(zhì)二氧化硅凝膠的表面及內(nèi)部羥基密度》、日本核磁共振學(xué)會(huì)(2008)、第47次NMR研討會(huì)”，為約6 μ mol/m2。如今，比表面積為200m2/g的親水性二氧化硅微粉在分離用組合物中以I重量％的濃度混合時(shí)，對(duì)羥基配位所必需的水的濃度進(jìn)行估算，資料中記載均為約O. 02重量％。因此，在每I重量％的具有所述比表面積的親水性二氧化硅微粉中，優(yōu)選混合O. 02重量％以上濃度的水。為O. 02重量％以下時(shí)，作為促進(jìn)所述氫鍵的網(wǎng)絡(luò)形成的觸變性增強(qiáng)劑作用弱。因此，難以進(jìn)一步降低二氧化硅微粉的混合濃度。另一方面，優(yōu)選水的上限濃度為所述液態(tài)樹(shù)脂成分在25°C時(shí)水的飽和濃度以下。在這樣的情況下，即使將分離用組合物放置在o°c以下的低溫下，也很少擔(dān)心混合的水會(huì)析出、產(chǎn)生白色渾濁。(制造方法)對(duì)本申請(qǐng)第I實(shí)施方式提供的血清或血漿分離用組合物的制造方法沒(méi)有特別限制。將所述液態(tài)樹(shù)脂成分、親水性無(wú)機(jī)粉末、疏水性無(wú)機(jī)粉末、聚亞烷基二醇和/或其衍生物配合并進(jìn)行混合即可。混合方法沒(méi)有特別限制，可使用行星式混合機(jī)、輥磨、勻化器等公知的混煉方法。需要說(shuō)明的是，在第2實(shí)施方式中，在第I實(shí)施方式的基礎(chǔ)上進(jìn)一步配合了水，優(yōu)選至少在與水配合時(shí)水于30°C以上的溫度下與液態(tài)樹(shù)脂成分配合，并使之混合溶解。另外，優(yōu)選至少避免將親水性無(wú)機(jī)粉末和水同時(shí)進(jìn)行配合。也就是說(shuō)，如果將水和親水性無(wú)機(jī)粉末同時(shí)與液態(tài)樹(shù)脂成分進(jìn)行配合，擔(dān)心由于通過(guò)水、親水性無(wú)機(jī)粉末間發(fā)生強(qiáng)烈的聚集，很難分散到液態(tài)樹(shù)脂成分中。
因此，優(yōu)選至少在液態(tài)成分中分散了親水性無(wú)機(jī)粉末后，再與水配合；或者將液態(tài)成分與水配合、并混合溶解后，再與剩余的成分配合。(血液檢查用容器)對(duì)收納本發(fā)明的血清或血漿分離用組合物的檢查用容器的形狀沒(méi)有特別限制，可使用公知的、一端具有開(kāi)口部的有底管狀容器(有低管狀容器)。關(guān)于容器的材質(zhì)，沒(méi)有特別限制，可使用公知的玻璃、或聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯等熱塑性樹(shù)脂等。使用本發(fā)明的血清或血漿分離用組合物將血清或血漿從血液分離時(shí)，例如將血清或血漿分離用組合物收納在所述血液檢查用容器的底部或側(cè)壁，然后將作為檢測(cè)體的血液采集到容器內(nèi)。
接著，通過(guò)離心分離裝置進(jìn)行離心分離時(shí)，血液中的細(xì)胞成分沉降至下方，作為上清得到血清或血漿。血清或血漿分離用組合物位于它們的中間層，形成將兩者隔離的隔壁。需要說(shuō)明的是，分離血漿時(shí)，可預(yù)先在血液和/或血液檢查用容器內(nèi)添加、或在容器內(nèi)壁面涂布肝素、乙二胺四乙酸等的堿金屬鹽類(lèi)的抗凝劑。另外，分離血清時(shí)，也可不使用抗凝劑，將血液采集至血液檢查用容器中，進(jìn)行所述凝固后，進(jìn)行離心分離。需要說(shuō)明的是，在需要促進(jìn)血液凝固時(shí)，可預(yù)先在血液和/或血 液檢查用容器內(nèi)添加、或在容器內(nèi)壁面涂布二氧化硅、或包括膨潤(rùn)土、蒙脫石等的粘土礦物等的微粉、或凝血酶等促進(jìn)血液凝固的物質(zhì)。發(fā)明的效果在本發(fā)明第I實(shí)施方式提供的血清或血漿分離用組合物中，除了所述液態(tài)樹(shù)脂成分、親水性無(wú)機(jī)粉末及疏水性無(wú)機(jī)粉末外，配合了濃度為總量的O. 2重量％以上且5重量％以下的所述特定的聚亞烷基二醇和/或其衍生物，因此即使將無(wú)機(jī)粉末的總濃度降至例如3重量％以下的程度，也能夠使初期觸變性足夠大，達(dá)到即使收納有所述組合物的檢查用容器長(zhǎng)時(shí)間橫倒也不流動(dòng)的程度。因此，不易引起因無(wú)機(jī)粉末間的氫鍵網(wǎng)絡(luò)密度增大而導(dǎo)致的屈服值經(jīng)時(shí)增大。因此，能夠提高初期觸變性的經(jīng)時(shí)穩(wěn)定性，通過(guò)普通的離心分離即可切實(shí)地顯示出流動(dòng)性。另外，即使在進(jìn)行血漿分離時(shí)使用抗凝劑的情況下，在血漿層和血細(xì)胞層之間形成的由分離劑構(gòu)成的隔壁也不易產(chǎn)生龜裂。因此，從血細(xì)胞泄露的成分不易混入血漿中。而且，血液中不會(huì)漂浮油滴、血液面上不會(huì)漂浮油膜。因此，不易導(dǎo)致分析裝置的污染，不易給出錯(cuò)誤的測(cè)定值。在本發(fā)明第2實(shí)施方式提供的血清或血漿分離用組合物中，除了液態(tài)樹(shù)脂成分和親水性無(wú)機(jī)粉末、疏水性無(wú)機(jī)粉末和水以外，配合有濃度為總量的O. 2重量％以上且5重量％以下的所述特定的聚亞烷基二醇和/或其衍生物，因此與第I實(shí)施方式提供的血清或血漿分離用組合物相同，即使無(wú)機(jī)粉末的濃度降低為例如3重量％以下的程度，也能夠得到與第I實(shí)施方式相同的充分的初期觸變性。另外，能夠長(zhǎng)時(shí)間穩(wěn)定地保持初期觸變性，由分離劑構(gòu)成的隔壁上不易產(chǎn)生龜裂，血液中不易漂浮油滴、血液面上不易漂浮油膜。需要說(shuō)明的是，在本說(shuō)明書(shū)中，“充分的初期觸變性”是指用所述旋轉(zhuǎn)粘度計(jì)測(cè)定的在25°C時(shí)的屈服值(剪切速度=IsecT1及2此(^)的下限為18Pa以上、優(yōu)選20Pa以上，上限為50Pa以下、優(yōu)選40Pa以下。
另外，由于本發(fā)明的檢查用容器收納有所述第I、第2實(shí)施方式提供的血清或血漿分離用組合物，在血液檢查用容器的保管、輸送過(guò)程中，血清或血漿分離用組合物不易流動(dòng)。因此，能防止收納在血液檢查用容器內(nèi)的血液抗凝劑、血液凝固促進(jìn)劑或糖分解抑制劑等其它試劑的污染。另外，離心分離后，由分離用組合物構(gòu)成的隔壁不易損壞，因此一旦分離的血清、血漿不會(huì)再次與血細(xì)胞成分混合。因此，能夠高精度地測(cè)定血清、血漿中的各成分。
具體實(shí)施例方式以下，通過(guò)列舉本發(fā)明的具體實(shí)施例及比較例來(lái)對(duì)本發(fā)明進(jìn)行說(shuō)明。需要說(shuō)明的是，本發(fā)明并不受以下實(shí)施例的限定。實(shí)施例及比較例中使用的物質(zhì)如下。
(作為液態(tài)樹(shù)脂成分使用的物質(zhì))[表 I] <作為液態(tài)成分使用的物質(zhì)>
物質(zhì)名I制造商商品名軟化點(diǎn)(Γ ) I 25°C粘度(mPa-s) 比重
稱(chēng)
環(huán)戌二 Exxon ESCOREZ~ 5690JOL07
烯類(lèi)低Mobil公
聚物司______
偏苯三大日本油 MONOCIZR W700220 0.99
酸酯墨化學(xué)工
_業(yè)公司 _____(作為無(wú)機(jī)粉末使用的物質(zhì))[表2]<作為無(wú)機(jī)粉末使用的物質(zhì)>
物質(zhì)名稱(chēng)制造商商品名I比表面積I密度(g/cm3)~
(m2/g)
親水性微粉二H 本AEROZIL 200CF20012
氧化破(氣相
法)
疏水性微粉二H 本 AFRQ7TL· AEROZIL RJ7417022
氧化破(氣相
法)______(作為聚亞烷基二醇和/或其衍生物使用的物質(zhì))[表3]<作為聚亞烷基二醇使用的物質(zhì)>
權(quán)利要求
1.一種血清或血漿分離用組合物，其包含 具有隔壁形成性的液態(tài)樹(shù)脂成分， 親水性無(wú)機(jī)粉末， 疏水性無(wú)機(jī)粉末，以及 作為觸變性增強(qiáng)劑的有機(jī)化合物， 在血清或血漿分離用組合物中，所述有機(jī)化合物包含選自下述聚合物中的至少一種 1)選自碳原子數(shù)為3 5的氧化烯單體中的I種單體的均聚物， 2)選自碳原子數(shù)為2飛的氧化烯單體中的2種以上單體的無(wú)規(guī)共聚物、交替共聚物、或周期共聚物， 3)選自碳原子數(shù)為3 5的氧化烯單體中的2種以上單體的嵌段共聚物， 4)由選自上述1廣3)中的至少I(mǎi)種聚合物形成的接枝共聚物， 并且，所述有機(jī)化合物是數(shù)均分子量為500以上且100000以下的聚亞烷基二醇和/或其衍生物，該聚亞烷基二醇和/或其衍生物的含有比例占所述血清或血漿分離用組合物總量的0. 2重量％以上且5重量％以下。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的血清或血漿分離用組合物，其還含有水。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的血清或血漿分離用組合物，其中，親水性無(wú)機(jī)粉末的重量％相對(duì)于疏水性無(wú)機(jī)粉末的重量％之比為0. 2以上且I. 0以下。
4.根據(jù)權(quán)利要求廣3中任一項(xiàng)所述的血清或血漿分離用組合物，其中，所述親水性無(wú)機(jī)粉末為親水性二氧化硅，所述疏水性無(wú)機(jī)粉末為疏水性二氧化硅。
5.—種血液檢查用容器,其具有 容器本體，以及 收納在容器本體內(nèi)的權(quán)利要求廣4中任一項(xiàng)所述的血清或血漿分離用組合物。
全文摘要
提供降低無(wú)機(jī)粉末的濃度時(shí)也能補(bǔ)償初期觸變性的不足、且不易在通過(guò)離心分離后的分離用組合物形成的隔壁上產(chǎn)生龜裂的血清或血漿分離用組合物。該血清或血漿分離用組合物包含具有隔壁形成性的液態(tài)樹(shù)脂成分、親水性無(wú)機(jī)粉末、疏水性無(wú)機(jī)粉末、以及作為觸變性增強(qiáng)劑的有機(jī)化合物，在血清或血漿分離用組合物中，所述有機(jī)化合物包含選自下述聚合物中的至少一種1)選自碳原子數(shù)為3~5的氧化烯單體中的一種單體的均聚物，2)選自碳原子數(shù)為2~5的氧化烯單體中的兩種以上單體的無(wú)規(guī)共聚物、交替共聚物、或周期共聚物，3)選自碳原子數(shù)為3~5的氧化烯單體中的兩種以上單體的嵌段共聚物，4)由選自上述1)~3)中的至少一種聚合物形成的接枝共聚物，并且，所述有機(jī)化合物是數(shù)均分子量為500以上且100000以下的聚亞烷基二醇和/或其衍生物，該聚亞烷基二醇和/或其衍生物的含有比例占所述血清或血漿分離用組合物總量的0.2重量%以上且5重量%以下。
文檔編號(hào)C08L71/02GK102741690SQ201180007669
公開(kāi)日2012年10月17日 申請(qǐng)日期2011年1月25日 優(yōu)先權(quán)日2010年2月26日
發(fā)明者丹生谷雅敏, 安樂(lè)秀雄 申請(qǐng)人:積水醫(yī)療株式會(huì)社