專利名稱：一種分子量為550萬的羥乙基淀粉的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，特別是指一種分子量為550萬的羥乙基淀粉的制備方法。
背景技術(shù)：
羥乙基淀粉由支鏈淀粉衍生化反應(yīng)而得，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與機(jī)體內(nèi)的多糖及肝糖相似，副作用比阿拉伯膠、海藻酸鈉等血漿代用品小。而且，由于羥乙基基團(tuán)的存在，一方面，降低了體內(nèi)淀粉酶對羥乙基淀粉的降解速度，使其具有一定的抗休克療效；另一方面，極大地增加羥乙基淀粉在水中的溶解度，以便配成一定濃度的溶液，供臨床使用。因此，羥乙基淀粉溶液是目前臨床常用的血漿代用品。羥乙基淀粉按分子量大小和羥乙基取代度的不同，可分為低分子量高取代羥乙基淀粉(如羥乙基淀粉20/0. 8、羥乙基淀粉40/0. 8)、中 分子量低取代羥乙基淀粉(如羥乙基淀粉130/0. 4、羥乙基淀粉200/0. 5)與高分子量高取代羥乙基淀粉(如羥乙基淀粉480/0. 7)等。以醫(yī)用玉米淀粉為起始物料，生產(chǎn)羥乙基淀粉原料一般要經(jīng)過糊化、水解反應(yīng)、羥乙基化反應(yīng)、粗濾、脫色、精濾、超濾和噴霧干燥等步驟。目前常用的生產(chǎn)方法是在已糊化的玉米淀粉中加入適量的鹽酸，在規(guī)定的溫度下進(jìn)行水解反應(yīng)，所得的水解反應(yīng)液調(diào)整pH6. 0-6. 5后，在堿性下加入環(huán)氧乙烷進(jìn)行羥乙基化，然后再加熱、再按重量/體積比
O.5-1. 0%的量加入活性炭等醫(yī)用吸附劑并充分混合均勻后，于100°C保溫2小時內(nèi)，冷卻至60-80°C時，分別用I. Oum,O. 45um鈦棒依次過濾，再用10千道爾頓(KD)中孔纖維膜進(jìn)行超濾；最后，將超濾未過的料液進(jìn)行噴霧干燥，就可得到羥乙基淀粉原料。這種羥乙基淀粉的生產(chǎn)與精制工藝存在以下缺點(diǎn)I、現(xiàn)階段市場生產(chǎn)羥乙基淀粉過程中仍采用環(huán)氧乙烷作為主要原料之，危險性較聞。2、羥乙基淀粉是從支鏈淀粉中衍生出來的，由于淀粉分子結(jié)構(gòu)復(fù)雜，通常淀粉的水解和羥乙基化反應(yīng)選擇性差，反應(yīng)產(chǎn)物與原料、副產(chǎn)物結(jié)構(gòu)相差甚微，分離純化困難；特別是內(nèi)毒素與多糖類性質(zhì)類似，分離極其困難。3、生產(chǎn)過程較為復(fù)雜，反應(yīng)條件要求十分嚴(yán)格，市場中該產(chǎn)品分子量基本在20萬至48萬之間，較難生產(chǎn)出高質(zhì)量的平均分子量為550萬的羥乙基淀粉。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提出一種分子量為550萬的羥乙基淀粉的制備方法，解決了現(xiàn)有技術(shù)中采用環(huán)氧乙烷作為主要原料之一，危險性較高，且分離純化困難，以及生產(chǎn)過程較為復(fù)雜，反應(yīng)條件要求十分嚴(yán)格，較難生產(chǎn)出高質(zhì)量的平均分子量為550萬的羥乙基淀粉的問題。本發(fā)明的技術(shù)方案是這樣實(shí)現(xiàn)的一種分子量為550萬的羥乙基淀粉的制備方法，包括酸水解步驟向容器中加入鹽酸和醫(yī)用級玉米淀粉進(jìn)行水解反應(yīng)，水解反應(yīng)完成后冷卻備用； 配制堿性溶液步驟向容器中加入蒸餾水和氫氧化鈉混合，制成堿性溶液備用；羥乙基化步驟將制備成的堿性溶液加入至酸水解步驟中已水解的玉米淀粉溶液中形成第一混合液，并將氯乙醇溶液加入第一混合液中進(jìn)行羥乙基化反應(yīng)，生成第二混合液；對第二混合液進(jìn)行提純脫色處理，干燥后獲得羥乙基淀粉。進(jìn)一步地，對第二混合液進(jìn)行提純脫色處理，干燥后獲得羥乙基淀粉的步驟具體為用濃鹽酸將第二混合液中和，中和結(jié)束后得到料液，將料液溶于蒸餾水和乙醇的混合液中，攪拌后靜置至料液分層，提取上清液；將活性炭加入上述提取的上清液中攪拌后再次提取上清液，對該上清液進(jìn)行超濾，取濾出液噴霧干燥，干燥后即得羥乙基淀粉。進(jìn)一步地，用濃鹽酸將第二混合液中和，中和結(jié)束后得到料液，將料液溶于蒸餾水和乙醇的混合液中，攪拌后靜置至料液分層，提取上清液；將活性炭加入上述提取的上清液中攪拌后再次提取上清液，對該上清液進(jìn)行超濾，取濾出液噴霧干燥，干燥后即得羥乙基淀粉的步驟具體為用濃鹽酸將第二混合液中和，中和結(jié)束后得到料液，將料液溶于IL體積比為I : 2的蒸餾水和乙醇的混合液中，劇烈攪拌30-60分鐘，然后靜置30分鐘至料液分層，提取上清液；將活性炭加入上述提取的上清液中并升溫至60°C，攪拌一小時后再次提取上清液；用分子量為500萬和600萬的超濾膜對該上清液進(jìn)行兩次超濾，取第一次超濾的濾出液及第二次超濾的濾出液在噴霧干燥機(jī)中170°C噴霧干燥，干燥后即得羥乙基淀粉。優(yōu)選地，所述活性炭為767針劑用活性炭。進(jìn)一步地，在羥乙基化步驟中加入的氯乙醇溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為45% -55%。進(jìn)一步地，酸水解步驟具體為向燒瓶中加入IL摩爾濃度為2_4mol/L的鹽酸和500g醫(yī)用級玉米淀粉，將燒瓶置于恒溫水浴箱中，在50-60°C水浴下進(jìn)行水解反應(yīng)，水解時間控制在4-5小時，水解反應(yīng)完成后迅速冷卻至18-25°C備用。進(jìn)一步地，配制堿性溶液步驟具體為向燒瓶中加入IL蒸餾水和30g氫氧化鈉混合均勻，制成摩爾濃度為O. 75mol/L的堿性溶液，恢復(fù)至18_25°C備用。進(jìn)一步地，羥乙基化步驟具體為在25°C條件下，將配制堿性溶液步驟制備成的堿性溶液邊攪拌邊緩慢加入酸水解步驟中已水解的玉米淀粉溶液中，室溫密閉條件下，將質(zhì)量分?jǐn)?shù)為45% -55%的氯乙醇溶液邊攪拌邊緩慢加入上述混合液中，反應(yīng)3-5小時，并在室溫下放置過夜。優(yōu)選地，在羥乙基化步驟中加入的氯乙醇溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為50%。本發(fā)明的有益效果為I、在羥乙基化步驟中加入氯乙醇溶液，取代了高危險性的環(huán)氧乙烷，保證生產(chǎn)過程的安全性。2、全部制備過程中是以蒸餾水為分散介質(zhì)，無任何有機(jī)溶劑，在酸水解步驟后直接進(jìn)行羥乙基化步驟而無其他附加步驟，大大縮短生產(chǎn)周期，同時減少污染幾率。3、使用767針劑用活性炭作為脫色劑，在脫色的同時有效控制產(chǎn)品內(nèi)毒素為低水 平。4、采用超濾技術(shù)來調(diào)控羥乙基淀粉的分子量分布以及去除反應(yīng)的殘留物和副產(chǎn)物，使羥乙基淀粉的平均分子量為550萬，且無細(xì)胞毒性、無菌、低熱原。


為了更清楚地說明本發(fā)明實(shí)施例或現(xiàn)有技術(shù)中的技術(shù)方案，下面將對實(shí)施例或現(xiàn)有技術(shù)描述中所需要使用的附圖作簡單地介紹，顯而易見地，下面描述中的附圖僅僅是本發(fā)明的一些實(shí)施例，對 于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來講，在不付出創(chuàng)造性勞動性的前提下，還可以根據(jù)這些附圖獲得其他的附圖。圖I為本發(fā)明一種分子量為550萬的羥乙基淀粉的制備方法的步驟流程圖。
具體實(shí)施例方式下面將結(jié)合本發(fā)明實(shí)施例中的附圖，對本發(fā)明實(shí)施例中的技術(shù)方案進(jìn)行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實(shí)施例僅僅是本發(fā)明一部分實(shí)施例，而不是全部的實(shí)施例?；诒景l(fā)明中的實(shí)施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒有作出創(chuàng)造性勞動前提下所獲得的所有其他實(shí)施例，都屬于本發(fā)明保護(hù)的范圍。一種分子量為550萬的羥乙基淀粉的制備方法，包括酸水解步驟向容器中加入鹽酸和醫(yī)用級玉米淀粉進(jìn)行水解反應(yīng)，水解反應(yīng)完成后冷卻備用；配制堿性溶液步驟向容器中加入蒸餾水和氫氧化鈉混合，制成堿性溶液備用；羥乙基化步驟將制備成的堿性溶液加入至酸水解步驟中已水解的玉米淀粉溶液中形成第一混合液，并將氯乙醇溶液加入第一混合液中進(jìn)行羥乙基化反應(yīng)，生成第二混合液；對第二混合液進(jìn)行提純脫色處理，干燥后獲得羥乙基淀粉。所述對第二混合液進(jìn)行提純脫色處理，干燥后獲得羥乙基淀粉的步驟具體為用濃鹽酸將第二混合液中和，中和結(jié)束后得到料液，將料液溶于蒸餾水和乙醇的混合液中，攪拌后靜置至料液分層，提取上清液；將活性炭加入上述提取的上清液中攪拌后再次提取上清液，對該上清液進(jìn)行超濾，取濾出液噴霧干燥，干燥后即得羥乙基淀粉。所述用濃鹽酸將第二混合液中和，中和結(jié)束后得到料液，將料液溶于蒸餾水和乙醇的混合液中，攪拌后靜置至料液分層，提取上清液；將活性炭加入上述提取的上清液中攪拌后再次提取上清液，對該上清液進(jìn)行超濾，取濾出液噴霧干燥，干燥后即得羥乙基淀粉的步驟具體為用濃鹽酸將第二混合液中和，中和結(jié)束后得到料液，將料液溶于IL體積比為I 2的蒸餾水和乙醇的混合液中，劇烈攪拌30-60分鐘，然后靜置30分鐘至料液分層，提取上清液；將活性炭加入上述提取的上清液中并升溫至60°C，攪拌一小時后再次提取上清液；用分子量為500萬和600萬的超濾膜對該上清液進(jìn)行兩次超濾，取第一次超濾的濾出液及第二次超濾的濾出液在噴霧干燥機(jī)中170°C噴霧干燥，干燥后即得羥乙基淀粉。所述活性炭優(yōu)先選擇為767針劑用活性炭。所述在羥乙基化步驟中加入的氯乙醇溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為45% -55%。所述酸水解步驟具體為向燒瓶中加入IL摩爾濃度為2_4mol/L的鹽酸和500g醫(yī)用級玉米淀粉，將燒瓶置于恒溫水浴箱中，在50-60°C水浴下進(jìn)行水解反應(yīng)，水解時間控制在4-5小時，水解反應(yīng)完成后迅速冷卻至18-25°C備用。所述配制堿性溶液步驟具體為向燒瓶中加入IL蒸餾水和30g氫氧化鈉混合均勻，制成摩爾濃度為O. 75mol/L的堿性溶液，恢復(fù)至18_25°C備用。所述羥乙基化步驟具體為在25°C條件下，將配制堿性溶液步驟制備成的堿性溶液邊攪拌邊緩慢加入酸水解步驟中已水解的玉米淀粉溶液中，室溫密閉條件下，將質(zhì)量分?jǐn)?shù)為45% -55%的氯乙醇溶液邊攪拌邊緩慢加入上述混合液中，反應(yīng)3-5小時，并在室溫下放置過夜。
在羥乙基化步驟中加入的氯乙醇溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)優(yōu)先選擇為50%。采用本發(fā)明所述的一種分子量為550萬的羥乙基淀粉的制備方法，制得的羥乙基淀粉總收率約為30%左右，平均分子量在550萬左右，取代度O. 75-0. 85之間。以上所述僅為本發(fā)明的較佳實(shí)施例而已，并不用以限制本發(fā)明，凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)，所作的任何修改、等同替換、改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種分子量為550萬的羥乙基淀粉的制備方法，其特征在于，包括 酸水解步驟向容器中加入鹽酸和醫(yī)用級玉米淀粉進(jìn)行水解反應(yīng)，水解反應(yīng)完成后冷卻備用； 配制堿性溶液步驟向容器中加入蒸餾水和氫氧化鈉混合，制成堿性溶液備用； 羥乙基化步驟將制備成的堿性溶液加入至酸水解步驟中已水解的玉米淀粉溶液中形成第一混合液，并將氯乙醇溶液加入第一混合液中進(jìn)行羥乙基化反應(yīng)，生成第二混合液； 對第二混合液進(jìn)行提純脫色處理，干燥后獲得羥乙基淀粉。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種分子量為550萬的羥乙基淀粉的制備方法，其特征在于，對第二混合液進(jìn)行提純脫色處理，干燥后獲得羥乙基淀粉的步驟具體為用濃鹽酸將第二混合液中和，中和結(jié)束后得到料液，將料液溶于蒸餾水和乙醇的混合液中，攪拌后靜置至料液分層，提取上清液；將活性炭加入上述提取的上清液中攪拌后再次提取上清液，對該上清液進(jìn)行超濾，取濾出液噴霧干燥，干燥后即得羥乙基淀粉。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種分子量為550萬的羥乙基淀粉的制備方法，其特征在于，用濃鹽酸將第二混合液中和，中和結(jié)束后得到料液，將料液溶于蒸餾水和乙醇的混合液中，攪拌后靜置至料液分層，提取上清液；將活性炭加入上述提取的上清液中攪拌后再次提取上清液，對該上清液進(jìn)行超濾，取濾出液噴霧干燥，干燥后即得羥乙基淀粉的步驟具體為用濃鹽酸將第二混合液中和，中和結(jié)束后得到料液，將料液溶于IL體積比為I : 2的蒸餾水和乙醇的混合液中，劇烈攪拌30-60分鐘，然后靜置30分鐘至料液分層，提取上清液；將活性炭加入上述提取的上清液中并升溫至60°C，攪拌一小時后再次提取上清液；用分子量為500萬和600萬的超濾膜對該上清液進(jìn)行兩次超濾，取第一次超濾的濾出液及第二次超濾的濾出液在噴霧干燥機(jī)中170°C噴霧干燥，干燥后即得羥乙基淀粉。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種分子量為550萬的羥乙基淀粉的制備方法，其特征在于，所述活性炭為767針劑用活性炭。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的一種分子量為550萬的羥乙基淀粉的制備方法，其特征在于，在羥乙基化步驟中加入的氯乙醇溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為45% -55%。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種分子量為550萬的羥乙基淀粉的制備方法，其特征在于，酸水解步驟具體為向燒瓶中加入IL摩爾濃度為2-4mol/L的鹽酸和500g醫(yī)用級玉米淀粉，將燒瓶置于恒溫水浴箱中，在50-60°C水浴下進(jìn)行水解反應(yīng)，水解時間控制在4-5小時，水解反應(yīng)完成后迅速冷卻至18-25°C備用。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種分子量為550萬的羥乙基淀粉的制備方法，其特征在于，配制堿性溶液步驟具體為向燒瓶中加入IL蒸餾水和30g氫氧化鈉混合均勻，制成摩爾濃度為0. 75mol/L的堿性溶液，恢復(fù)至18-25°C備用。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種分子量為550萬的羥乙基淀粉的制備方法，其特征在于，羥乙基化步驟具體為在25°C條件下，將配制堿性溶液步驟制備成的堿性溶液邊攪拌邊緩慢加入酸水解步驟中已水解的玉米淀粉溶液中，室溫密閉條件下，將質(zhì)量分?jǐn)?shù)為45% -55%的氯乙醇溶液邊攪拌邊緩慢加入上述混合液中，反應(yīng)3-5小時，并在室溫下放置過夜。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的一種分子量為550萬的羥乙基淀粉的制備方法，其特征在于，在羥乙基化步驟中加入的氯乙醇溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為50%。
全文摘要
本發(fā)明提出了一種分子量為550萬的羥乙基淀粉的制備方法，包括酸水解步驟、配制堿性溶液步驟和羥乙基化步驟。本發(fā)明的一種分子量為550萬的羥乙基淀粉的制備方法，在羥乙基化步驟中用氯乙醇取代高危險性的環(huán)氧乙烷，生產(chǎn)過程更安全；制備過程中以蒸餾水為分散介質(zhì)，酸水解步驟后直接進(jìn)行羥乙基化步驟，縮短生產(chǎn)周期，減少污染幾率；使用767針劑用活性炭脫色可控制羥乙基淀粉內(nèi)毒素為低水平；采用超濾技術(shù)調(diào)控羥乙基淀粉的分子量分布以及去除反應(yīng)的殘留物和副產(chǎn)物，使羥乙基淀粉平均分子量為550萬，且無細(xì)胞毒性、無菌、低熱原。
文檔編號C08B31/12GK102659953SQ20121011408
公開日2012年9月12日 申請日期2012年4月18日 優(yōu)先權(quán)日2012年4月18日
發(fā)明者高旭 申請人:高旭