專利名稱：一種樹型聚酯-聚縮水甘油嵌段共聚物的制備方法及應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及生物醫(yī)用材料中藥物載體的制備，特別是一種樹型聚酯-聚縮水甘油嵌段共聚物的制備方法及應(yīng)用。
背景技術(shù)：
近年來，兩親性高分子形成的自組裝體系由 于在催化劑、藥物控制釋放體系、微反應(yīng)器、自組裝材料等領(lǐng)域潛在的應(yīng)用前景而引起人們廣泛的關(guān)注和研究興趣。其中，以兩親性嵌段共聚物微球為藥物載體的研究仍是目前的熱點之一。通過調(diào)控共聚物中親/疏水鏈段長度及自組裝條件，可得到直徑約為IO-IOOnm的微球。當(dāng)作為藥物載體用于系統(tǒng)給藥時，這類尺寸小、具有親水性外殼的高分子微球可有效減少或避免快速的腎臟清除和被網(wǎng)狀內(nèi)皮組織(RES)吞噬的幾率，從而達到較長的循環(huán)周期，并通過增滲作用(EPR effect)促進其在腫瘤組織的富集，達到被動靶向的目的。另外與常規(guī)使用小分子表面活性劑的方法相比，高分子微球還具有臨界聚集濃度較低，穩(wěn)定性好，對疏水藥物的容載能力高等特點。目前，用于藥物控釋載體研究的兩親性嵌段共聚物研究較多的是聚酯-聚乙二醇類嵌段共聚物。聚乙二醇被作為親水鏈段引入生物降解型聚酯鏈中。聚乙二醇與聚乳酸共聚形成的聚乳酸/聚乙二醇嵌段共聚物在水溶液中能形成殼核結(jié)構(gòu)的納米微球，殼層為親水性的聚乙二醇鏈段，它可以使納米微球避免被人體網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)及肝、脾、腎等器官識別捕獲，并具有較長的血液循環(huán)時間。從藥物活性角度分析，由聚乙二醇形成的微環(huán)境也有利于多肽和蛋白質(zhì)藥物在儲存和給藥過程中保持其活性。聚合物降解后，親水的聚乙二醇可通過腎臟排出體外。因此這種兩親性嵌段共聚物載藥納米粒子在多肽、蛋白質(zhì)類藥物的非腸胃給藥控制系統(tǒng)中有很大的應(yīng)用潛力。對于高分子納米載體藥物釋放體系而言，一個重要的問題是如何定時、定點、定量地釋放藥物，這就要求納米載體具備在靶向給藥的同時可進行體外檢測，體外非介入可控釋藥等功能，目前靶向載體的研究致力于集合多種功能于一體的多功能靶向納米載體。然而具有很多優(yōu)點的聚酯-聚乙二醇類嵌段共聚物并不適合作為靶向性藥物載體。因為，其缺乏可修飾位點無法連接一些具有生物活性的靶向小分子或多肽，而其唯一的端羥基基團卻處于疏水性鏈段-聚乳酸中，因此即使連接上靶向基團，其活性也必然很低。有的研究工作者在聚乳酸的微球表面修飾多糖類聚合物如，殼聚糖等，使得聚乳酸的表面帶有功能基團，從而可以進行后修飾，這種方法雖然可行但是卻喪失了聚酯-聚乙二醇微球的長循環(huán)功能。近期，超支化聚縮水甘油(hyperbranched polyglycerol, HPG)在生物醫(yī)用材料領(lǐng)域的應(yīng)用越來越引起學(xué)者們的廣泛關(guān)注。近期研究結(jié)果表明HPG具有和聚乙二醇(PEG)相仿的優(yōu)良生物相容性，HPG表面具有比PEG更低的蛋白吸附。更為可貴的是HPG豐富的末端功能基團為我們提供了廣闊的后修飾空間，使可控可調(diào)載靶的設(shè)計成為可能。近期有報道以HPG為核聚酯為手臂的星型兩親性嵌段共聚物，并對其作為葉酸介導(dǎo)的靶向藥物載體材料的應(yīng)用進行了報道。這種新穎的星形共聚物具有兩親性，可在水溶液中形成殼核結(jié)構(gòu)的納米微球或微球。然而通過這種方法合成的星型嵌段共聚物，其HPG嵌段的端羥基基團，大部分作為聚酯類單體開環(huán)聚合的引發(fā)位點而失去活性，從而導(dǎo)致HPG寶貴的可后修飾功能有所降低。鑒于目前對于靶向納米載體的需求集中于靶向納米載體的多功能化研究合成，一系列結(jié)構(gòu)新穎的可點擊樹型聚酯-聚縮水甘油醚兩親性嵌段共聚物作為載體材料，應(yīng)用于藥物傳遞系統(tǒng)，是一種非常有理論價值和應(yīng)用前景的工作。該設(shè)計在保留聚酯和聚縮水甘油醚(HPG)所固有的優(yōu)良生物相容性的前提下，通過樹狀的分子構(gòu)型使其具有豐富的可修飾端基，不僅可以攜帶與線性聚合物相比更多的靶向分子，而且為后期調(diào)控靶向分子的表面密度和自由度預(yù)留了充足的空間；超支化HPG外殼更加穩(wěn)定，從而可更有效保護載體不被人體網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)清除，實現(xiàn)體內(nèi)長循環(huán)這一主動靶向的先決條件。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)中的不足，提供一種具有豐富的可修飾端基基團的樹型聚酯-聚縮水甘油嵌段共聚物的制備方法及應(yīng)用。 本發(fā)明的技術(shù)方案一種樹型聚酯-聚縮水甘油嵌段共聚物的制備方法，步驟如下I)在聚合封管中加入聚酯類單體或聚酯類單體的混合物，再加入與所述單體或單體的混合物的摩爾比為I :30-100的一端羥基一端鹵代的雙功能引發(fā)劑構(gòu)成反應(yīng)物，加入辛酸亞錫為催化劑，催化劑的加入質(zhì)量為所述反應(yīng)物質(zhì)量的0. 1%，抽真空氮氣置換2-4次，在真空度為5_80Pa封管，在110-150°C溫度下反應(yīng)24-60小時，得到鹵代端基的聚酯類聚合物；2)將上述聚合物在氮氣保護下與摩爾比為I :3的疊氮化鈉共同溶解于DMF溶劑中得到溶液，聚合物的濃度為100-200g/L溶液，室溫下反應(yīng)24小時，然后用乙酸乙酯提取，即可得到疊氮端基的聚酯類聚合物；3)在縮水甘油醚單體中，加入與所述單體的摩爾比為I :30-100的丙炔醇作為引發(fā)劑構(gòu)成反應(yīng)物，加入與丙炔醇摩爾比為I :1的二苯基甲烷鉀為催化劑，氮氣保護條件下，在25-90°C溫度下反應(yīng)12-48小時，得到具有端炔基的聚縮水甘油；4)按摩爾比為I :1的比例將上述具有疊氮端基的聚酯類聚合物和端炔基的聚縮水甘油共同溶解于DMF溶劑中得到溶液，聚合物的總濃度為100-300g/L溶液，加入與疊氮端基等摩爾的CuBr和三乙胺，在室溫下攪拌反應(yīng)24-48小時，柱層析分離銅鹽后，加入乙醚沉淀，即可得到樹型聚酯-聚縮水甘油嵌段共聚物。所述聚酯類單體為丙交酯、乙交酯或己內(nèi)酯。所述一端羥基一端鹵代的雙功能引發(fā)劑為6-溴己醇、3-溴丙醇或6-氯己醇。一種所述樹型聚酯-聚縮水甘油嵌段共聚物的應(yīng)用，用于制備載藥納米微球，方法如下將質(zhì)量比為10-4:1的所述樹型聚酯-聚縮水甘油嵌段共聚物與疏水性藥物溶于丙酮中制成質(zhì)量百分比濃度為0. 1-1. 0%的溶液，以0. 5 — 5ml/min的速度，加入到與所述溶液的體積比為10-20 1的雙蒸水中，在20-30°C溫度下超聲乳化形成穩(wěn)定乳液后，持續(xù)攪拌24-40小時揮發(fā)出丙酮，在2-6°C溫度、15000-25000rpm下超速離心30_50min，收集固化物，冷凍干燥，即制成載藥納米微球。所述疏水性藥物為紫杉醇、康普瑞汀、阿霉素、曲普瑞林、那法瑞林或摩爾比為I :
0.25-4的紫杉醇與康普瑞汀的混合物。本發(fā)明采用點擊化學(xué)的方法， 將具有活性端基的聚酯與聚縮水甘油然偶聯(lián)后，得到樹型聚酯-聚縮水甘油嵌段共聚物。利用該材料豐富的末端羥基基團，通過點擊化學(xué)反應(yīng)將葉酸等具有細胞靶向性的生物活性分子偶聯(lián)于該聚合物的親水鏈端。常用的聚乙二醇(PEG) /聚乙丙交酯(PLGA)類嵌段共聚物為線型共聚物，而本發(fā)明設(shè)計星型共聚物的目的在于使這種兩親性共聚物具有更加豐富的可修飾端基基團。有報道顯示，相同分子量的星型共聚物對于藥物的包封率要高于線型共聚物。PEG具有優(yōu)異的水溶性和生物相容性，PLGA具有優(yōu)越的藥物控釋性能、生物安全性和生物可降解性，PEG和PLGA均為FDA和SFDA批準人體內(nèi)使用的藥用輔料，這兩種材料都有很長的成功醫(yī)學(xué)應(yīng)用歷史，是應(yīng)用最廣泛、認知度和認可度最高的兩種藥物控釋載體輔料。在藥劑學(xué)領(lǐng)域一般將納米粒的尺寸界定在I 一 IOOOnm,藥劑學(xué)中的納米?？梢苑殖蓛深惣{米載體和納米藥物。納米載體是指溶解或分散有藥物的各種納米粒，如納米脂質(zhì)體、聚合物納米囊、納米球、聚合物微球等。納米藥物則是指直接將原料藥物加工成的納米粒，實際上是微粉化技術(shù)、超細粉技術(shù)的發(fā)展。納米載體與抗癌藥物組成納米控釋系統(tǒng)，其突出優(yōu)點是納米粒比血紅細胞還小許多，可在血液中自由運行，具有穿過靶組織內(nèi)皮細胞的能力，可被腫瘤細胞攝取進入細胞內(nèi)，將所包含的化療藥物在細胞或亞細胞水平釋放，大大提高藥物療效。納米控釋系統(tǒng)中的藥物可通過表面擴散而釋放出來，也可通過基質(zhì)本身逐漸溶蝕降解而使其中的藥物釋放出來。納米微粒的高分子基質(zhì)可控制藥物的緩慢釋放，從而達到一次用藥長期有效的目的。與常規(guī)藥物相比，納米藥物有顆粒小、比表面積大、表面反應(yīng)活性高、活性中心多、催化效率高、吸附能力強等特性，因此它有許多常規(guī)藥物所不具有的優(yōu)點促進藥物溶解、改善吸收、提高靶向性從而提高有效性等。我們所合成的這種兩親性樹型共聚物將注定成為一種復(fù)合功能的藥物控釋納米載體材料，不僅能完成藥物的包埋、緩控釋，而且能達到疾病的靶向治療。共聚物在水溶液中可自發(fā)形成小于IOOnm左右的納米微球，微球的疏水性核可包載疏水性藥物，微球的外殼具有高活性高自由度的端羥基，不僅可提供長循環(huán)的功能，而且可進行多種生物活性物質(zhì)的后修飾，達到不同疾病的靶向治療。由該共聚物形成的紫杉醇-康普瑞汀納米微球?qū)游锶橄侔┑闹委熃Y(jié)果證實這種載藥納米微球?qū)θ橄侔┚哂忻黠@的抑制作用。本發(fā)明的優(yōu)點I)設(shè)計合成了新型樹型聚酯/聚縮水甘油嵌段共聚物，該共聚物的親水性鏈端具有聞活性聞空間自由度的端輕。2)本發(fā)明制備的一種樹型聚酯/聚縮水甘油嵌段共聚物在水溶液中可自發(fā)形成粒度IOOnm左右的微球結(jié)構(gòu)，可用來包載疏水性藥物，納米微球的殼表面富含高活性高自由度的端羥基，可用于與多種生物活性物質(zhì)偶聯(lián)，達到靶向控釋效果。3)本發(fā)明制備的紫杉醇-康普瑞汀納米微球，微球中包埋的兩種藥物分別發(fā)揮化療作用及抑制腫瘤血管再生作用，從兩方面對腫瘤進行復(fù)合治療。動物乳腺癌模型證實這種治療方式與單獨給藥方式相比對于乳腺癌的抑制率顯著提高。


圖I為該樹型聚酯-聚縮水甘油嵌段共聚物制備反應(yīng)分子結(jié)構(gòu)示意圖。圖2為紫杉醇-康普瑞汀納米微球的透射電鏡照片。圖3為HE染色*400，空白對照組結(jié)果。圖4為HE染色*400，紫杉醇-康普瑞汀納米微球高劑量組結(jié)果。
具體實施例方式下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明作進一步的說明。實施例I :
一種樹型聚酯-聚縮水甘油嵌段共聚物的制備方法，步驟如下I)在聚合封管中加丙交酯，再加入與丙交酯的摩爾比為I :30的6-溴己醇構(gòu)成反應(yīng)物，加入辛酸亞錫為催化劑，催化劑的加入質(zhì)量為所述反應(yīng)物質(zhì)量的0. 1%，抽真空氮氣置換2次，在真空度為5Pa封管，在110°C溫度下反應(yīng)24小時，得到鹵代端基的聚酯類聚合物；2)將上述聚合物在氮氣保護下與摩爾比為I :3的疊氮化鈉共同溶解于DMF溶劑中得到溶液，聚合物的濃度為100g/L溶液，室溫下反應(yīng)24小時，然后用乙酸乙酯提取，即可得到疊氮端基的聚酯類聚合物；3)在縮水甘油醚單體中，加入與所述單體的摩爾比為I :30的丙炔醇作為引發(fā)劑構(gòu)成反應(yīng)物，加入與丙炔醇摩爾比為I :1的二苯基甲烷鉀為催化劑，氮氣保護條件下，在25°C溫度下反應(yīng)12小時，得到具有端炔基的聚縮水甘油；4)按摩爾比為I :1的比例將上述具有疊氮端基的聚酯類聚合物和端炔基的聚縮水甘油共同溶解于DMF溶劑中得到溶液，聚合物的總濃度為100g/L溶液，加入與疊氮端基等摩爾的CuBr和三乙胺，在室溫下攪拌反應(yīng)24小時，柱層析分離銅鹽后，加入乙醚沉淀，即可得到樹型聚酯-聚縮水甘油嵌段共聚物。該樹型聚酯-聚縮水甘油嵌段共聚物以HPG為親水性部分，聚酯為疏水部分，通過分子設(shè)計，不改變其化學(xué)成分，而是通過分子構(gòu)型結(jié)構(gòu)調(diào)控其性能。在本發(fā)明中賦予了嵌段共聚物固有的生物安全性和性能可控性，圖I為該樹型聚酯-聚縮水甘油嵌段共聚物制備反應(yīng)分子結(jié)構(gòu)示意圖，圖中顯示其分子結(jié)構(gòu)。該樹型聚酯-聚縮水甘油嵌段共聚物用于制備載藥納米微球，方法如下將質(zhì)量比為6:1的所述樹型聚酯-聚縮水甘油嵌段共聚物與摩爾比為I :0. 25的紫杉醇和康普瑞汀的混合物溶于丙酮中制成質(zhì)量百分比濃度為0. 5%的溶液，以2ml/min的速度，加入到與所述溶液的體積比為15 1的雙蒸水中，在25°C溫度下超聲乳化形成穩(wěn)定乳液后，持續(xù)攪拌30小時揮發(fā)出丙酮，在4°C溫度、20000rpm下超速離心40min，收集固化物，冷凍干燥，即制成載藥納米微球。圖2為一種紫杉醇-康普瑞汀納米微球透射電鏡照片，由圖中可以看出一種樹型聚酯/聚縮水甘油嵌段共聚物所形成的納米微球具有明顯的殼核結(jié)構(gòu)，并且包藥后微球的粒徑仍能保持在IOOnm左右。實施例2:一種樹型聚酯-聚縮水甘油嵌段共聚物的制備方法，步驟如下I)在聚合封管中加乙交酯，再加入與乙交酯的摩爾比為I :70的6-溴己醇構(gòu)成反應(yīng)物，加入辛酸亞錫為催化劑，催化劑的加入質(zhì)量為所述反應(yīng)物質(zhì)量的0. 1%，抽真空氮氣置換3次，在真空度為40Pa封管，在135°C溫度下反應(yīng)48小時，得到鹵代端基的聚酯類聚合物；2)將上述聚合物在氮氣保護下與摩爾比為I :3的疊氮化鈉共同溶解于DMF溶劑中得到溶液，聚合物的濃度為150g/L溶液，室溫下反應(yīng)24小時，然后用乙酸乙酯提取，即可得到疊氮端基的聚酯類聚合物；3)在縮水甘油醚單體中，加入與所述單體的摩爾比為I :70的丙炔醇作為引發(fā)劑構(gòu)成反應(yīng)物，加入與丙炔醇摩爾比為I :1的二苯基甲烷鉀為催化劑，氮氣保護條件下，在60°C溫度下反應(yīng)24小時，得到具有端炔基的聚縮水甘油；4)按摩爾比為I :1的比例將上述具有疊氮端基的聚酯類聚合物和端炔基的聚縮水甘油共同溶解于DMF溶劑中得到溶液，聚合物的總濃度為200g/L溶液，加入與疊氮端基等摩爾的CuBr和三乙胺，在室溫下攪拌反應(yīng)36小時，柱層析分離銅鹽后，加入乙醚沉淀，SP 可得到樹型聚酯-聚縮水甘油嵌段共聚物。該樹型聚酯-聚縮水甘油嵌段共聚物用于制備載藥納米微球，方法如下將質(zhì)量比為6:1的所述樹型聚酯-聚縮水甘油嵌段共聚物與摩爾比為I :2的阿霉素溶于丙酮中制成質(zhì)量百分比濃度為0. 1%的溶液，以5ml/min的速度，加入到與所述溶液的體積比為10 1的雙蒸水中，在20°C溫度下超聲乳化形成穩(wěn)定乳液后，持續(xù)攪拌40小時揮發(fā)出丙酮，在6°C溫度、15000rpm下超速離心50min,收集固化物,冷凍干燥，即制成載藥納米微球。實施例3 一種樹型聚酯-聚縮水甘油嵌段共聚物的制備方法，步驟如下I)在聚合封管中加己內(nèi)酯，再加入與己內(nèi)酯的摩爾比為I :100的6-溴己醇構(gòu)成反應(yīng)物，加入辛酸亞錫為催化劑，催化劑的加入質(zhì)量為所述反應(yīng)物質(zhì)量的0. 1%，抽真空氮氣置換4次，在真空度為80Pa封管，在150°C溫度下反應(yīng)60小時，得到鹵代端基的聚酯類聚合物；2)將上述聚合物在氮氣保護下與摩爾比為I :3的疊氮化鈉共同溶解于DMF溶劑中得到溶液，聚合物的濃度為200g/L溶液，室溫下反應(yīng)24小時，然后用乙酸乙酯提取，即可得到疊氮端基的聚酯類聚合物；3)在縮水甘油醚單體中，加入與所述單體的摩爾比為I :100的丙炔醇作為引發(fā)劑構(gòu)成反應(yīng)物，加入與丙炔醇摩爾比為I :1的二苯基甲烷鉀為催化劑，氮氣保護條件下，在90°C溫度下反應(yīng)48小時，得到具有端炔基的聚縮水甘油；4)按摩爾比為I :1的比例將上述具有疊氮端基的聚酯類聚合物和端炔基的聚縮水甘油共同溶解于DMF溶劑中得到溶液，聚合物的總濃度為300g/L溶液，加入與疊氮端基等摩爾的CuBr和三乙胺，在室溫下攪拌反應(yīng)48小時，柱層析分離銅鹽后，加入乙醚沉淀，SP可得到樹型聚酯-聚縮水甘油嵌段共聚物。該樹型聚酯-聚縮水甘油嵌段共聚物用于制備載藥納米微球，方法如下將質(zhì)量比為6:1的所述樹型聚酯-聚縮水甘油嵌段共聚物與摩爾比為I :4的曲普瑞林溶于丙酮中制成質(zhì)量百分比濃度為I. 0%的溶液，以0. 5ml/min的速度，加入到與所述溶液的體積比為14 1的雙蒸水中，在30°C溫度下超聲乳化形成穩(wěn)定乳液后，持續(xù)攪拌24小時揮發(fā)出丙酮，在2°C溫度、25000rpm下超速離心30min,收集固化物,冷凍干燥，即制成載藥納米微球。實施例4 一種樹型聚酯-聚縮水甘油嵌段共聚物的制備方法，步驟與實施例I相同。該樹型聚酯-聚縮水甘油嵌段共聚物用于制備載藥納米微球，方法如下將質(zhì)量比為4:1的所述樹型聚酯-聚縮水甘油嵌段共聚物與摩爾比為I :1的那法瑞林溶于丙酮中制成質(zhì)量百分比濃度為0. 6%的溶液，以3ml/min的速度，加入到與所述溶液的體積比為20 1的雙蒸水中，在26°C溫度下超聲乳化形成穩(wěn)定乳液后，持續(xù)攪拌36小時揮發(fā)出丙酮，在5°C溫度、20000rpm下超速離心40min,收集固化物,冷凍干燥，即制成載藥納米微球。
實施例5:一種樹型聚酯-聚縮水甘油嵌段共聚物的制備方法，步驟與實施例I相同。該樹型聚酯-聚縮水甘油嵌段共聚物用于制備載藥納米微球，方法與實施例I基本相同相同，不同的是疏水性藥物為摩爾比為4 1的紫杉醇和康普瑞汀。該紫杉醇-康普瑞汀納米微粒在局部注射治療乳腺癌中的應(yīng)用I)腫瘤生長抑制率的測定從表I各給藥組對TA2系小鼠乳腺癌肺轉(zhuǎn)移模型的生長抑制作用觀察結(jié)果可以看出，紫杉醇-康普瑞汀納米微球高劑量給藥組小鼠腫瘤生長受到明顯抑制，該實驗動物組有3只小鼠的腫瘤完全消退?？瞻讓φ帐遣唤o藥物治療。表I小鼠乳腺腫瘤治療前后腫瘤體積變化結(jié)果
高劑量組中劑量組低劑量組紫杉醇-康普空白對照
_____瑞汀對照__
治療前 19. 3±3.16 8. 17土3. 65 15.25±5.93 9. 15±6. 10 15. 05 土 休枳7.81(I(TV)
權(quán)利要求
1.一種樹型聚酯-聚縮水甘油嵌段共聚物的制備方法，其特征在于步驟如下 1)在聚合封管中加入聚酯類單體或聚酯類單體的混合物，再加入與所述單體或單體的混合物的摩爾比為I :30-100的一端羥基一端鹵代的雙功能引發(fā)劑構(gòu)成反應(yīng)物，加入辛酸亞錫為催化劑，催化劑的加入質(zhì)量為所述反應(yīng)物質(zhì)量的0. 1%，抽真空氮氣置換2-4次，在真空度為5-80Pa封管，在110-150°C溫度下反應(yīng)24-60小時，得到鹵代端基的聚酯類聚合物； 2)將上述聚合物在氮氣保護下與摩爾比為I:3的疊氮化鈉共同溶解于DMF溶劑中得到溶液，聚合物的濃度為100-200g/L溶液，室溫下反應(yīng)24小時，然后用乙酸乙酯提取，即可得到疊氮端基的聚酯類聚合物； 3)在縮水甘油醚單體中，加入與所述單體的摩爾比為I:30-100的丙炔醇作為引發(fā)劑構(gòu)成反應(yīng)物，加入與丙炔醇摩爾比為I :1的二苯基甲烷鉀為催化劑，氮氣保護條件下，在.25-90°C溫度下反應(yīng)12-48小時，得到具有端炔基的聚縮水甘油； 4)按摩爾比為I:1的比例將上述具有疊氮端基的聚酯類聚合物和端炔基的聚縮水甘油共同溶解于DMF溶劑中得到溶液，聚合物的總濃度為100-300g/L溶液，加入與疊氮端基等摩爾的CuBr和三乙胺，在室溫下攪拌反應(yīng)24-48小時，柱層析分離銅鹽后，加入乙醚沉淀，即可得到樹型聚酯-聚縮水甘油嵌段共聚物。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述樹型聚酯-聚縮水甘油嵌段共聚物的制備方法，其特征在于所述聚酯類單體為丙交酯、乙交酯或己內(nèi)酯。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述樹型聚酯-聚縮水甘油嵌段共聚物的制備方法，其特征在于所述一端羥基一端鹵代的雙功能引發(fā)劑為6-溴己醇、3-溴丙醇或6-氯己醇。
4.一種如權(quán)利要求I所述樹型聚酯-聚縮水甘油嵌段共聚物的應(yīng)用，其特征在于用于制備載藥納米微球，方法如下 將質(zhì)量比為10-4:1的所述樹型聚酯-聚縮水甘油嵌段共聚物與疏水性藥物溶于丙酮中制成質(zhì)量百分比濃度為0. 1-1. 0%的溶液，以0. 5 — 5ml/min的速度，加入到與所述溶液的體積比為10-20 1的雙蒸水中，在20-30°C溫度下超聲乳化形成穩(wěn)定乳液后，持續(xù)攪拌.24-40小時揮發(fā)出丙酮，在2-6°C溫度、15000-25000rpm下超速離心30_50min，收集固化物，冷凍干燥，即制成載藥納米微球。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述樹型聚酯-聚縮水甘油嵌段共聚物的應(yīng)用，其特征在于用于所述疏水性藥物為紫杉醇、康普瑞汀、阿霉素、曲普瑞林、那法瑞林或摩爾比為I :0. 25-4的紫杉醇與康普瑞汀的混合物。
全文摘要
一種樹型聚酯-聚縮水甘油嵌段共聚物的制備方法，步驟如下將聚酯類單體和雙功能引發(fā)劑混合，加入辛酸亞錫，制得鹵代端基的聚酯類聚合物，然后與疊氮化鈉溶解于DMF溶劑中，再用乙酸乙酯提取，得到疊氮端基的聚酯類聚合物；在縮水甘油醚單體中加入丙炔醇，再加入二苯基甲烷鉀，制得到具有端炔基的聚縮水甘油；將聚酯類聚合物和聚縮水甘油溶解于DMF溶劑中，加入CuBr和三乙胺，柱層析分離銅鹽后加入乙醚沉淀，即可得到目標物。本發(fā)明的優(yōu)點該共聚物以HPG為親水部分，聚酯為疏水部分，通過分子設(shè)計，不改變其化學(xué)成分而是通過分子構(gòu)型結(jié)構(gòu)調(diào)控其性能，賦予了嵌段共聚物固有的生物安全性和性能可控性，可廣泛用于制備載藥納米微球。
文檔編號C08G81/00GK102757564SQ201210250588
公開日2012年10月31日 申請日期2012年7月19日 優(yōu)先權(quán)日2012年7月19日
發(fā)明者姚麗, 王亮 申請人:天津理工大學(xué)