專利名稱：具有氫鍵序列特異性組合的模塊化合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及的是一種化學(xué)及生物醫(yī)藥領(lǐng)域的具有氫鍵序列特異性組合的模塊化合物及其制備方法，具體是涉及一種具有氫鍵序列特異性組合的模塊化合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
目前國(guó)內(nèi)外對(duì)難溶性抗腫瘤藥、降壓藥、抗菌藥、基因治療藥的溶解性的改善，主要是利用兩親性嵌段共聚物自組裝膠束或聚合物網(wǎng)絡(luò)水凝膠對(duì)其進(jìn)行包裹，在水溶液中自發(fā)形成的一種自組裝結(jié)構(gòu)——納米膠束，具有粒徑小、粒度分布窄、結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、載藥范圍廣、 體內(nèi)滯留時(shí)間長(zhǎng)、載藥量高和獨(dú)特的體內(nèi)分布等特點(diǎn)，達(dá)到對(duì)難溶性藥物的增溶目的。
但是目前真正被合成和系統(tǒng)研究的兩親性嵌段共聚物非常有限，常見的有 PPO-PEO嵌段聚合物，PLA-PEG嵌段共聚物，PCL-PEG嵌段共聚物等。其他的很多研究只是孤立地合成一兩種材料，不僅缺少藥物與材料相互作用的設(shè)計(jì)，甚至連嵌段的組成，分子量等基本參數(shù)的篩選和優(yōu)化都很難實(shí)現(xiàn)。究其原因，認(rèn)為，在于傳統(tǒng)的高分子聚合物合成方法的低通量，低得率，以及合成條件的苛刻和繁瑣。傳統(tǒng)的聚合物合成需要高效率的催化劑， 從最初著名的Ziegler-Natta催化劑到現(xiàn)在各種各樣的Ti、Zr、Nd/A1R3催化體系,這些體系的共同特點(diǎn)是選擇對(duì)空氣極為敏感的烷基鋁作為助催化劑。它們無論是均聚還是共聚， 無論是催化劑的合成還是聚合反應(yīng)，都需要在嚴(yán)格的無水無氧條件下進(jìn)行，對(duì)設(shè)備和操作技術(shù)提出了很高的要求。
目前傳統(tǒng)的納米制劑的合成和篩選往往脫離具體藥物的結(jié)構(gòu)，具有盲目性。其合成方法繁瑣，很難獲得系統(tǒng)的組合材料庫以備篩選。所以盡管有大量的研究，但真正有臨床應(yīng)用價(jià)值的只有PLA和PEG。理想的情況應(yīng)該是針對(duì)特定的一個(gè)或一類化合物結(jié)構(gòu)，為其量身訂做制劑材料，并對(duì)材料的結(jié)構(gòu)、組成、分子量等進(jìn)行系統(tǒng)的篩選和優(yōu)化，才能最有效的建立穩(wěn)定的藥物分子分散體系。
近年來有關(guān)嵌段高聚物載體材料的研究非常熱，如二嵌段AB高聚物，三嵌段ABA 高聚物，以及多臂型、星型AnBm高聚物等。特別是具有兩親性特性的高聚物，在一定條件下， 在溶液中自組裝成為膠束結(jié)構(gòu)的納米粒子，中間是疏水的核，周圍是親水的殼，難溶性化合物如果能夠穩(wěn)定地分配在疏水核中，就可以被有效地增溶。除膠束結(jié)構(gòu)外，雙親性嵌段聚合物還可以用來作為穩(wěn)定固體納米粒子和乳劑等等，由于其結(jié)構(gòu)明確，純度高，一般具有比小分子表面活性劑低的臨界膠束濃度，所以人體內(nèi)應(yīng)用毒性較小，被認(rèn)為是藥物納米制劑較為理想的材料之一。
紐約州立大學(xué)龔兵教授受DNA堿基中氫鍵互補(bǔ)配對(duì)的啟發(fā)，系統(tǒng)研究了氫鍵序列特異性的性質(zhì)、原理及應(yīng)用。具有六個(gè)氫鍵的氫鍵特異性互補(bǔ)配對(duì)兩個(gè)化合物，即使在質(zhì)子溶劑中也能形成穩(wěn)定的二聚體。在這一思路的啟發(fā)下設(shè)計(jì)合成了一系列具有氫鍵特異性的模塊單體化合物，可以進(jìn)一步形成兩親性嵌段共聚物。在已公開的專利(發(fā)明人沈玉梅、龔兵，崔巍，朱華)201110023046. I《用于合成兩親性嵌段共聚物的模塊化合物及其制備方法》中已經(jīng)提供了一種很好的制備方法，其合成反應(yīng)條件相對(duì)溫和.但是，合成路線相對(duì)較長(zhǎng)， 反應(yīng)過程復(fù)雜，難以大規(guī)模制備。并且形成的嵌段共聚物只能形成膠束，而本專利對(duì)模塊化合物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了適當(dāng)簡(jiǎn)化，并且形成的嵌段共聚物不僅可形成膠束，還可形成聚合物網(wǎng)絡(luò)水凝膠，從而拓展了其用途。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)存在的上述不足，提供一種具有氫鍵序列特異性組合的模塊化合物及其制備方法。該類模塊化合物由于具有氫鍵序列特異性而且兩種互補(bǔ)的單鏈可以相互特異性地配對(duì)從而形成分子膠，所以利用分子膠集團(tuán)可以制備用其它方法不容易合成的嵌段共聚物。
本發(fā)明的目的是通過以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)的
第一方面，本發(fā)明涉及一種具有氫鍵序列特異性組合的模塊化合物，所述模塊化合物的結(jié)構(gòu)式為式(I)所示的結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
1.一種具有氫鍵序列特異性組合的模塊化合物，其特征在于，所述模塊化合物的結(jié)構(gòu)式為式(I )所示的結(jié)構(gòu)
2.一種如權(quán)利要求I所述的模塊化合物的制備方法，其特征在于，所述親水模塊化合物Ρ2的制備方法包括如下步驟 Α、將5-氨基間苯二甲酸與化合物
3.如權(quán)利要求2所述的模塊化合物的制備方法，其特征在于，步驟A中，所述縮合反應(yīng)是指在-10 60°C的條件下用無水N，N-二甲基甲酰胺為溶劑，在縮合劑的作用下，使5-氨基間苯二甲酸和化合物N2進(jìn)行反應(yīng)得到Zl ;所述縮合劑為二環(huán)己基碳二亞胺和/或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，其用量為5氨基間苯二甲酸摩爾量的3.O 5. O倍；所述化合物N2的用量為5-氨基間苯二甲酸摩爾量的2. O 5. O倍；反應(yīng)時(shí)間為18 72小時(shí)。
4.如權(quán)利要求2所述的模塊化合物的制備方法，其特征在于，步驟B中，所述水解反應(yīng)是指將化合物A3溶于氫氧化鈉或氫氧化鉀的水和二甲基亞砜的混合溶液中攪拌，所述氫氧化鈉或氫氧化鉀溶液與A3的體積質(zhì)量比為20 200mL/g,反應(yīng)溫度為80 120°C,反應(yīng)時(shí)間為O. 25 8小時(shí)。
5.如權(quán)利要求2所述的模塊化合物的制備方法，其特征在于，步驟C中，所述縮合反應(yīng)是指是在無水N，N- 二甲基甲酰胺中進(jìn)行的，聚乙二醇的用量是化合物Zl摩爾量的0.2 3倍；縮合劑TATU的用量是Zl摩爾量的O. 5 4倍；N_甲基嗎啉的用量是Zl摩爾量的O. I 2倍；反應(yīng)溫度為O 40°C ;反應(yīng)時(shí)間是10 96小時(shí)。
6.如權(quán)利要求2所述的模塊化合物的制備方法，其特征在于，步驟C中，所述酯化反應(yīng)是指是在無水N，N- 二甲基甲酰胺中進(jìn)行的，化合物PI的用量是化合物A4摩爾量的O. 2 3倍；縮合劑TATU的用量是A4摩爾量的O. 5 4倍；N_甲基嗎啉的用量是A4摩爾量的O. I 2倍；反應(yīng)溫度為O 40°C ;反應(yīng)時(shí)間是10 96小時(shí)。
7.—種如權(quán)利要求I所述的模塊化合物的制備方法，其特征在于，所述疏水模塊化合物BL0CK-l、BL0CK-2、BL0CK-3的制備方法包括如下步驟 步驟一、將3，5-二硝基苯甲酰氯和對(duì)甲胺基苯甲酸甲酯進(jìn)行酰胺化反應(yīng)得到然后將化合物BI在鈀碳條件下催化加氫將BI的兩個(gè)硝基還原成氨
8.如權(quán)利要求7所述的模塊化合物的制備方法，其特征在于，步驟一中，所述酰胺化反應(yīng)是指以O(shè) 50°C的鹵代烷烴為溶劑，在三乙胺的作用下使化合物3，5-二硝基苯甲酰氯和對(duì)甲胺基苯甲酸甲酯反應(yīng)得到化合物BI ;所述三乙胺的用量為3，5-二硝基苯甲酰氯摩爾量的O. 5 8倍；對(duì)甲胺基苯甲酸甲酯的用量為對(duì)硝基苯甲酰氯摩爾量的O. 5 4倍，反應(yīng)時(shí)間為4 10小時(shí)。
9.如權(quán)利要求7所述的模塊化合物的制備方法，其特征在于，步驟一中，所述硝基還原成氨基是指以O(shè) 50°C的質(zhì)子溶劑為溶劑，在I 50atm的壓力以及鈀/碳的作用下，將化合物BI進(jìn)行硝基的催化氫化反應(yīng)，得到化合物B2 ;所述鈀碳的用量為化合物BI的摩爾量的O. 01 O. 5倍，反應(yīng)時(shí)間為2 10小時(shí)。
10.如權(quán)利要求7所述的模塊化合物的制備方法，其特征在于，步驟二中，所述氨基和羧基的縮合反應(yīng)是指以-10 60°C的N，N-二甲基甲酰胺為溶劑，在縮合劑的作用下，使化合物B2和化合物S3進(jìn)行反應(yīng)得到B3 ;所述縮合劑為二環(huán)己基碳二亞胺和/或1-(3- 二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，其用量為化合物B2摩爾量的3. O 7. O倍；所述化合物S3的用量為化合物B2摩爾量的2. O 4. O倍；反應(yīng)時(shí)間為10 36小時(shí)。
11.如權(quán)利要求7所述的模塊化合物的制備方法，其特征在于，步驟三中，所述水解反應(yīng)是指將化合物B3溶于氫氧化鈉或氫氧化鉀的水和二甲基亞砜的混合溶液中攪拌，其中氫氧化鈉或氫氧化鉀溶液與化合物B3的體積質(zhì)量比為20 200mL/g，反應(yīng)溫度為80 120°C，反應(yīng)時(shí)間為2 8小時(shí)。
12.如權(quán)利要求7所述的模塊化合物的制備方法，其特征在于，步驟三中，所述氨基和羧基的縮合反應(yīng)是指以-10 60°C的N，N- 二甲基甲酰胺為溶劑，在縮合劑的作用下，使化合物B4和丙炔胺進(jìn)行反應(yīng)得到化合物B5 ;所述縮合劑為二環(huán)己基碳二亞胺和/或1-(3- 二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，其用量為化合物B4摩爾量的O. 8 5. O倍；所述丙炔胺的用量為化合物B4摩爾量的O. 5 10倍，反應(yīng)時(shí)間為8 24小時(shí)。
13.如權(quán)利要求7所述的模塊化合物的制備方法，其特征在于，步驟四中，所述酰胺化反應(yīng)中氯乙酰氯的摩爾用量是5-氨基間苯二甲酸摩爾量的2 10倍；氫氧化鈉的濃度為2 6mol/L，摩爾量是5-氨基間苯二甲酸摩爾量的3 8倍；反應(yīng)溫度為-10 30°C，反應(yīng)時(shí)間為40分鐘 5小時(shí)。
14.如權(quán)利要求7所述的模塊化合物的制備方法，其特征在于，步驟四中，所述氨基和羧基的縮合反應(yīng)是指以-10 60°C的N，N-二甲基甲酰胺為溶劑，在縮合劑的作用下，使化合物Yl和化合物N2進(jìn)行反應(yīng)得到化合物Y2 ;所述縮合劑為二環(huán)己基碳二亞胺和/或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，其用量為化合物Yl摩爾量的2. O 7.0倍；所述化合物N2的用量為化合物Yl摩爾量的3 10倍，反應(yīng)時(shí)間為8 24小時(shí)。
15.如權(quán)利要求7所述的模塊化合物的制備方法，其特征在于，步驟五中，所述親核取代反應(yīng)是指將化合物Y2溶于N，N- 二甲基甲酰胺和/或二甲基亞砜中攪拌后加入疊氮化鈉，其中N，N- 二甲基甲酰胺和/或二甲基亞砜與化合物Y2的體積質(zhì)量比為10 200mL/g，疊氮化鈉的用量為化合Y2摩爾量的I 10倍，反應(yīng)溫度為20 80°C，反應(yīng)時(shí)間為16 48小時(shí)。
16.如權(quán)利要求7所述的模塊化合物的制備方法，其特征在于，步驟六中，所述親核取代反應(yīng)是指將化合物Y2、甲酸鉀、四正丁基溴化銨溶于N，N- 二甲基甲酰胺中攪拌后注射加入水；其中N，N- 二甲基甲酰胺與化合物Y2的體積質(zhì)量比為10 200mL/g，甲酸鉀的用量為化合物Y2摩爾量的I 5倍；四正丁基溴化銨的用量是化合物Y2摩爾量的O. 01 O. 8倍；水用量與Y2的體積質(zhì)量比是O. 05 lmL/g ;反應(yīng)溫度為80 100°C，反應(yīng)時(shí)間為36 60小時(shí)。
17.如權(quán)利要求7所述的模塊化合物的制備方法，其特征在于，步驟七中，所述水解反應(yīng)是指水與L-丙交酯的體積質(zhì)量比為20 200mL/g，反應(yīng)的溫度為35 50°C;反應(yīng)的時(shí)間為4 6小時(shí)；攪拌速度為200 500轉(zhuǎn)/min。
18.如權(quán)利要求7所述的模塊化合物的制備方法，其特征在于，步驟七中，所述親核取代反應(yīng)是指在二氯甲烷和/或三氯甲烷采用化合物Cl摩爾量的I. 2 2. O倍的三乙胺或者碳酸鉀作為縛酸劑，將化合物Cl和化合物Cl摩爾量的I 4倍的芐溴進(jìn)行鹵代烴和羧基的親核取代反應(yīng)，二氯甲烷和/或三氯甲烷與化合物A2的體積質(zhì)量比為20 200mL/g，反應(yīng)溫度15 25°C，反應(yīng)時(shí)間為16 20小時(shí)。
19.如權(quán)利要求7所述的模塊化合物的制備方法，其特征在于，步驟八中，所述酯化反應(yīng)是指以O(shè) 50°C的鹵代烷烴為溶劑，在三乙胺的作用下使化合物C2和3，5- 二硝基苯甲酰氯反應(yīng)得到化合物C3。
20.如權(quán)利要求7所述的模塊化合物的制備方法，其特征在于，步驟八中，所述硝基還原反應(yīng)是指以O(shè) 50°C的質(zhì)子溶劑為溶劑，在I 50atm的壓力以及鈀/碳的作用下，將化合物C3進(jìn)行兩個(gè)硝基的催化氫化、脫芐基反應(yīng)，得到化合物C4。
21.如權(quán)利要求7所述的模塊化合物的制備方法，其特征在于，步驟九中，所述縮合反應(yīng)是指以-10 60°C的鹵代烷烴為溶劑，在縮合劑的作用下，使化合物C4和化合物S3進(jìn)行反應(yīng)得到化合物C5。
22.如權(quán)利要求7所述的模塊化合物的制備方法，其特征在于，步驟十(I)中，所述click反應(yīng)是在四氫呋喃水的混合溶液中進(jìn)行的，水和四氫呋喃的體積比是1:10 1:1，化合物Y3的用量是化合物B5摩爾量的I 5倍，硫酸銅的用量是化合物B4摩爾量的O. 01 I倍，所用抗壞血酸鈉的用量是化合物B5摩爾量的O. 03 4倍，反應(yīng)溫度是25 90°C;反應(yīng)時(shí)間是10 144小時(shí)。
23.如權(quán)利要求7所述的模塊化合物的制備方法，其特征在于，步驟十(2)中，所述酯化反應(yīng)是在無水N，N- 二甲基甲酰胺中進(jìn)行的，化合物Y4的用量是化合物B4摩爾量的O. 7 3倍；TATU的用量是B4摩爾量的I 4倍；N_甲基嗎啉的用量是B4摩爾量的O. I 2倍；反應(yīng)溫度為O 40°C ;反應(yīng)時(shí)間是10 96小時(shí)。
24.如權(quán)利要求7所述的模塊化合物的制備方法，其特征在于，步驟十(2)中，所述縮合反應(yīng)是在無水N，N- 二甲基甲酰胺中進(jìn)行的，化合物Y2的用量是化合物B4摩爾量的O. 7 3倍；碳酸鉀的用量是B4摩爾量的3 7倍；反應(yīng)溫度為50 110°C ;反應(yīng)時(shí)間是I 4天。
25.如權(quán)利要求7所述的模塊化合物的制備方法，其特征在于，步驟十(3)中，所述縮合反應(yīng)是在無水N，N- 二甲基甲酰胺中進(jìn)行的，化合物Y2的用量是化合物B4摩爾量的O. 7 3倍；碳酸鉀的用量是C5摩爾量的3 7倍；反應(yīng)溫度為50 110°C ;反應(yīng)時(shí)間是I 4天。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種具有氫鍵序列特異性組合的模塊化合物及其制備方法。所述模塊化合物的結(jié)構(gòu)式如下其中，當(dāng)R為(m為1～200中任一整數(shù))時(shí)，該模塊化合物為親水模塊化合物P2；當(dāng)R為(n為2～140中任一整數(shù))時(shí)，該模塊化合物對(duì)應(yīng)為疏水模塊化合物BLOCK-1、BLOCK-2或BLOCK-3。本發(fā)明的模塊化合物由于具有氫鍵序列特異性而且兩種互補(bǔ)的單鏈可以相互特異性地識(shí)別、配對(duì)從而形成分子膠，所以利用分子膠集團(tuán)可以方便地制備用其它方法不容易合成的嵌段共聚物。
文檔編號(hào)C08G63/78GK102977358SQ201210442360
公開日2013年3月20日 申請(qǐng)日期2012年11月7日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月7日
發(fā)明者沈玉梅, 龔兵, 趙讀恩, 伍新燕, 劉亞智 申請(qǐng)人:上海交通大學(xué), 華東理工大學(xué)