專利名稱：具有環(huán)境響應(yīng)性的單分散環(huán)糊精聚合物空心微球的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬功能高分子材料領(lǐng)域，涉及一種具有環(huán)境響應(yīng)性的單分散環(huán)糊精聚合物空心微球的制備方法。
背景技術(shù)：
近年來，新型環(huán)境響應(yīng)性高分子空心微球在藥物搭載及控釋，蛋白質(zhì)、酶、DNA等活性大分子的包載等領(lǐng)域有著潛在的應(yīng)用價值，成為材料領(lǐng)域備受關(guān)注的課題。聚(N-異丙基丙烯酰胺)(PNIPAM)是被研究最多的一種環(huán)境響應(yīng)性聚合物，它在 32°C左右會因自身酰胺基與水的氫鍵作用被破壞而發(fā)生微相轉(zhuǎn)變，迅速由親水性變?yōu)槭杷?，該溫度被稱為其最低臨界溶解溫度(LCST)。環(huán)糊精(Cyclodextrin，簡稱⑶)由環(huán)糊精葡萄糖基轉(zhuǎn)移酶作用于淀粉而形成，為略呈錐形的圓筒形分子，分子空腔的外側(cè)為親水性，內(nèi)側(cè)則為疏水性。環(huán)糊精的分子空腔具有疏水性及體積匹配效應(yīng)，可與疏水性藥物小分子形成穩(wěn)定的主-客體包合物，在一定條件下，藥物分子又會從環(huán)糊精內(nèi)腔中釋放出來，具有較好的靶向給藥作用。聚(異丙基丙烯酰胺-環(huán)糊精)空心微球所具有的空腔至少有兩類大的微球內(nèi)部空腔及環(huán)糊精的分子空腔，這兩類空腔均具有藥物包載能力；該空心微球兼具大的裝載量以及可以針對外界環(huán)境的變化而做出特定響應(yīng)的特質(zhì)，有望成為臨床藥學(xué)試驗中的大劑量、多組分載藥及分階段藥物控制釋放的“智能型”高分子載體。目前，尚無文獻報道聚(異丙基丙烯酰胺-環(huán)糊精)空心微球的制備方法，可供借鑒的方法較多，最為常用的是模板法，該方法能有效地得到空心微球，但是其需多步操作，耗時較長，而且在刻蝕除去內(nèi)核時會影響到中空微球的形貌、結(jié)構(gòu)和性質(zhì)，尤其是最后一步腐蝕劑的加入可能會對整個體系造成污染，從而影響空心微球在生物和醫(yī)藥等領(lǐng)域里的應(yīng)用；而利用PNIPAM會在32°C左右發(fā)生相轉(zhuǎn)變的溫敏特性，以PNIPAM的聚集體為“可自去除模板”來制備空心微球具有簡單、綠色等特點，是一類具有發(fā)展前景的新方法。文獻l“Weda P, Trzebicka B, Dworak A, et al. Thermosensitive nanospheres oflow-density core - An approach to hollow nanoparticles. Polymer,2008, 49:1467 -1474”公開了一種以線性PNIPAM在高于其LCST下所形成的球狀聚集體為核模板來制備納米聚(2-甲基丙烯酸羥乙酯)空心微球的方法，該方法在低于PNIPAM的LCST時進行透析操作讓充當核模板的PNIPAM鏈段自發(fā)透出交聯(lián)的殼層，不需要加入腐蝕劑，可以看作一個核“自去除”的過程，整個過程均在水溶液中進行，不使用有機溶劑，合成方法簡單、綠色。但為使包于核中的線性PNIPAM透過交聯(lián)的殼層擴散出來一般需要長時間的透析，Weda等人制備聚(2-甲基丙烯酸羥乙酯)納米空心微球時僅在5°C純凈水中透析操作就耗時了 I個月。文獻2 “吳飛鵬，錢健.具有溫度響應(yīng)或溫度響應(yīng)和pH響應(yīng)空心球的制備方法.CN101289522B, 2010. 04. 07”公開了一種以沉淀聚合起始成核階段生成的納米尺度的PNIPAM低聚物聚集體為“可自去除模板”，經(jīng)殼層交聯(lián)后降低體系溫度至PNIPAM的LCST以下，24^48h后再輔以多次高速離心等操作，得到PNIPAM空心微球。該方法基本是“一鍋”完成且采用高速離心來加快PNIPAM核的擴散速度，制備空心微球的效率大大提高，但反復(fù)高速離心會導(dǎo)致中空微球變形或者團聚，不利于得到單分散的空心微球。

發(fā)明內(nèi)容
要解決的技術(shù)問題為了避免現(xiàn)有技術(shù)的不足之處，本發(fā)明提出一種具有環(huán)境響應(yīng)性的單分散環(huán)糊精聚合物空心微球的制備方法，解決現(xiàn) 有“可自去除模板”技術(shù)制備空心微球存在的問題。技術(shù)方案一種具有環(huán)境響應(yīng)性的單分散環(huán)糊精聚合物空心微球的制備方法，其特征在于步驟如下步驟I :配制濃度為5 20g/L的N-異丙基丙烯酰胺水溶液，并向其中加入含酸性基團的不飽和單體，加入比例為溶液中N-異丙基丙烯酰胺單體重量的4 10%，得到N-異丙基丙烯酰胺單體溶液；步驟2:將配制的N-異丙基丙烯酰胺單體溶液在通入氮氣的條件下加熱到5(T80°C時，向溶液中注入N-異丙基丙烯酰胺單體重量f 3%的引發(fā)劑，開始引發(fā)聚合反應(yīng)；步驟3 :引發(fā)反應(yīng):T5min，依次向反應(yīng)體系中注入N-異丙基丙烯酰胺單體重量2 6%的表面活性劑、30°/Γ40%的乙烯基環(huán)糊精及2 6%的交聯(lián)劑，繼續(xù)密閉反應(yīng)8 12h ；步驟4 :將步驟3反應(yīng)后的溶液溫度降至室溫，以1:1稀釋的氨水將溶液的pH值調(diào)為9. (Γ10. 0，密封攪拌2 4h后，再裝入截留分子量為20000 50000的透析袋中在室溫下純水透析48飛6h，冷凍干燥后即得以異丙基丙烯酰胺和環(huán)糊精的共聚物為主體的環(huán)境響應(yīng)性空心微球。步驟2的單體溶液加熱在油浴或水浴條件下進行。所述含酸性基團的不飽和單體是丙烯酸、甲基丙烯酸、乙基丙烯酸或馬來酸酐。所述弓I發(fā)劑為過硫酸鉀、過硫酸銨或偶氮二異丁基脒鹽酸鹽。所述表面活性劑為十二烷基硫酸鈉或十二烷基苯磺酸鈉。 所述乙烯基環(huán)糊精是指單乙烯基環(huán)糊精或多乙烯基環(huán)糊精。所述交聯(lián)劑是指N，N-亞甲基雙丙烯酰胺或乙二醇二甲基丙烯酸酯。有益效果本發(fā)明提出的一種具有環(huán)境響應(yīng)性的單分散環(huán)糊精聚合物空心微球的制備方法，在制備多空腔聚(異丙基丙烯酰胺-環(huán)糊精)空心微球的同時賦予其以環(huán)境響應(yīng)性，在制備非交聯(lián)核時加入酸性單體與NIPAM單體共聚，得到酸性核；加入環(huán)糊精單體及交聯(lián)劑制得核/殼結(jié)構(gòu)微球后再用堿液處理，酸堿中和產(chǎn)生的離子化作用會加速核的崩解以及交聯(lián)殼層的溶脹，溶脹后的殼層滲透性增強，有利于處于其內(nèi)部的PNIPAM (核)鏈快速逸出而得到空心微球，存在于微球中的PNIPAM及酸性成分又會賦予空心微球以pH及溫度響應(yīng)性。本發(fā)明的有益效果是聚合過程基本上是“一鍋”完成的，后處理過程亦較簡單，僅需堿處理一段時間后透析即可。而且由于利用了酸堿中和及滲透溶脹的原理，一方面，堿性物質(zhì)可與交聯(lián)殼層中存在的酸性成分發(fā)生中和反應(yīng)，可使交聯(lián)殼層表面產(chǎn)生微孔，增加其通透性；另一方面，透過殼層滲入微球內(nèi)部的堿液與非交聯(lián)核中的酸性成分發(fā)生中和反應(yīng)，使其離子化，核內(nèi)滲透壓相應(yīng)增大，由此產(chǎn)生的水化作用會撐大交聯(lián)的殼層(有利于形成大的內(nèi)部空腔)，大大加速核的崩解及線性PNIPAM鏈段的逸出；此外，參與殼層交聯(lián)聚合的酸性單體還可以賦予共聚物微球以pH敏感性，使得所制聚(異丙基丙烯酰胺-環(huán)糊精)高分子空心微球兼具pH/溫度敏感性和大的包載能力。


圖I是實施例I所制聚(異丙基丙烯酰胺-環(huán)糊精)空心微球透射電鏡分析結(jié)果；圖2是實施例I所制聚(異丙基丙烯酰胺-環(huán)糊精)空心微球的pH敏感曲線；圖3是實施例I所制聚(異丙基丙烯酰胺-環(huán)糊精)空心微球的pH/溫度敏感曲線.
-^4 ，圖4是實施例2所制聚(異丙基丙烯酰胺-環(huán)糊精)空心微球透射電鏡分析結(jié)果；圖5是實施例2所制所制聚(異丙基丙烯酰胺-環(huán)糊精)空心微球的pH敏感曲線；圖6是實施例2所制聚(異丙基丙烯酰胺-環(huán)糊精)空心微球的pH/溫度敏感曲線.
-^4 ，
圖7是實施例3所制聚(異丙基丙烯酰胺-環(huán)糊精)空心微球透射電鏡分析結(jié)果；圖8是實施例4所制聚(異丙基丙烯酰胺-環(huán)糊精)空心微球透射電鏡分析結(jié)果
具體實施例方式現(xiàn)結(jié)合實施例、附圖對本發(fā)明作進一步描述實施例I :配制濃度為10g/L的N-異丙基丙烯酰胺水溶液50mL，向其中加入30mg甲基丙烯酸，將混合溶液倒入IOOmL圓底燒瓶中，置于60°C油浴中進行磁力攪拌并同時通入氮氣，20min后用注射器向溶液中加入濃度為4mg/mL的過硫酸鉀水溶液2mL,3、min后待溶液出現(xiàn)淡藍色時用注射器先向其中加入濃度為lOmg/mL的十二烷基苯磺酸鈉水溶液2mL,然后再依次加入濃度為O. 08g/mL的單乙烯基環(huán)糊精水溶液2mL以及交聯(lián)劑N，N-亞甲基雙丙烯酰胺水溶液2mL (濃度為10mg/mL)，聚合反應(yīng)在60°C，N2氣氛下進行10h。反應(yīng)結(jié)束后，攪拌冷卻至室溫，在PH計監(jiān)測下用I: I稀釋的氨水將溶液的pH值調(diào)為9. 4，室溫下攪拌4h，再將樣品裝入透析袋中(截留分子量為30000)，室溫下純水透析56h，每12h換一次水。所得到的聚(異丙基丙烯酰胺-環(huán)糊精)空心微球粒徑為36(T400nm，內(nèi)部空腔直徑為17(T220nm，其經(jīng)磷鎢酸負染后的透射電鏡檢測結(jié)果見圖I。25°C下空心微球在各pH值下的動態(tài)光散射檢測結(jié)果見圖2，表明所制空心微球具有pH敏感性且為單分散狀態(tài)；該微球還具有PH控制的溫度敏感性，經(jīng)動態(tài)光散射檢測所得pH/溫度敏感曲線見圖3。實施例2 :配制濃度為20g/L的N-異丙基丙烯酰胺水溶液50mL，向其中加入IOOmg乙基丙烯酸，將混合溶液倒入IOOmL圓底燒瓶中，置于80°C油浴中進行磁力攪拌并同時通入氮氣，20min后用注射器向溶液中加入濃度為5mg/mL的偶氮二異丁基脒鹽酸鹽(V-50)水溶液2mL，3飛min后待溶液出現(xiàn)淡藍色時用注射器先向其中加入濃度為12mg/mL的十二烷基硫酸鈉水溶液2mL，然后再依次加入濃度為O. 15g/mL的多乙烯基環(huán)糊精水溶液2mL以及交聯(lián)劑乙二醇二甲基丙烯酸酯25yL，聚合反應(yīng)在80°C，N2氣氛下進行8h。反應(yīng)結(jié)束后，攪拌冷卻至室溫，在PH計監(jiān)測下用1:1稀釋的氨水將溶液的pH值調(diào)為10.0，室溫下攪拌4h，再將樣品裝入透析袋中(截留分子量為20000)，室溫下純水透析56h，每12h換一次水。所得到的聚(異丙基丙烯酰胺-環(huán)糊精)空心微球粒徑為40(T430nm，內(nèi)部空腔直徑為29(T350nm，其經(jīng)磷鎢酸負染后的透射電鏡檢測結(jié)果見圖4。25 °C下空心微球在各pH值下的動態(tài)光散射檢測結(jié)果見圖5，表明所制空心微球具有pH敏感性且為單分散狀態(tài)；該微球還具有PH控制的溫度敏感性，經(jīng)動態(tài)光散射檢測所得pH/溫度敏感曲線見圖6。實施例3 :配制濃度為15g/L的N-異丙基丙烯酰胺水溶液50mL,向其中加入60mg馬來酸酐，將混合溶液倒入IOOmL圓底燒瓶中，置于70°C油浴中進行磁力攪拌并同時通入氮氣,20min后用注射器向溶液中加入濃度為4. 5mg/mL的偶氮二異丁基脒鹽酸鹽(V-50)水溶液2mL，3 5min后待溶液出現(xiàn)淡藍色時用注射器先向其中加入濃度為10mg/mL的十二烷基苯磺酸鈉水溶液2mL，然后再依次加入濃度為O. 15g/mL的多乙烯基環(huán)糊精水溶液2mL以及交聯(lián)劑乙二醇二甲基丙烯酸酯15yL，聚合反應(yīng)在70°C，N2氣氛下進行12h。反應(yīng)結(jié)束后，攪拌冷卻至室溫，在PH計監(jiān)測下用I: I稀釋的氨水將溶液的pH值調(diào)為9. 8，室溫下攪 拌4h，再將樣品裝入透析袋中(截留分子量為20000)，室溫下純水透析48h，每12h換一次水。所得到的聚(異丙基丙烯酰胺-環(huán)糊精)空心微球粒徑為45(T520nm，內(nèi)部空腔直徑為20(T220nm，其經(jīng)磷鎢酸負染后的透射電鏡檢測結(jié)果見圖7。該微球亦具有pH控制的溫度敏感性，溫度響應(yīng)范圍為2(T60°C，pH響應(yīng)范圍為廣10。實施例4 :配制濃度為5g/L的N-異丙基丙烯酰胺水溶液50mL,向其中加入IOmg丙烯酸，將混合溶液倒入IOOmL圓底燒瓶中，置于70°C油浴中進行磁力攪拌并同時通入氮氣，20min后用注射器向溶液中加入濃度為3. 5mg/mL的過硫酸銨水溶液2mL，3 5min后待溶液出現(xiàn)淡藍色時用注射器先向其中加入濃度為7. 5mg/mL的十二烷基硫酸鈉水溶液2mL，然后再依次加入濃度為O. 05g/mL的單乙烯基環(huán)糊精水溶液2mL以及交聯(lián)劑N，N-亞甲基雙丙烯酰胺水溶液2mL (濃度為7. 5mg/mL)，聚合反應(yīng)在70°C，N2氣氛下進行8h。反應(yīng)結(jié)束后，攪拌冷卻至室溫，在PH計監(jiān)測下用I: I稀釋的氨水將溶液的pH值調(diào)為9. 0，室溫下攪拌2h，再將樣品裝入透析袋中(截留分子量為50000)，室溫下純水透析48h，每12h換一次水。所得到的聚(異丙基丙烯酰胺-環(huán)糊精)空心微球粒徑為34(T380nm，內(nèi)部空腔直徑為13(T240nm，其經(jīng)磷鎢酸負染后的透射電鏡檢測結(jié)果見圖8。該微球亦具有pH控制的溫度敏感性，溫度響應(yīng)范圍為2(T60°C，pH響應(yīng)范圍為I 10。
權(quán)利要求
1.一種具有環(huán)境響應(yīng)性的單分散環(huán)糊精聚合物空心微球的制備方法，其特征在于步驟如下 步驟I :配制濃度為5 20g/L的N-異丙基丙烯酰胺水溶液，并向其中加入含酸性基團的不飽和單體，加入比例為溶液中N-異丙基丙烯酰胺單體重量的4 10%，得到N-異丙基丙烯酰胺單體溶液； 步驟2:將配制的N-異丙基丙烯酰胺單體溶液在通入氮氣的條件下加熱到5(T80°C時，向溶液中注入N-異丙基丙烯酰胺單體重量廣3%的引發(fā)劑，開始引發(fā)聚合反應(yīng)； 步驟3 :引發(fā)反應(yīng)3 5min，依次向反應(yīng)體系中注入N-異丙基丙烯酰胺單體重量2飛％的表面活性劑、30°/Γ40%的乙烯基環(huán)糊精及2飛％的交聯(lián)劑，繼續(xù)密閉反應(yīng)8 12h ； 步驟4 :將步驟3反應(yīng)后的溶液溫度降至室溫，以I: I稀釋的氨水將溶液的pH值調(diào)為 9.(Γ10. 0，密封攪拌2 4h后，再裝入截留分子量為20000 50000的透析袋中在室溫下純水透析48飛6h，冷凍干燥后即得以異丙基丙烯酰胺和環(huán)糊精的共聚物為主體的環(huán)境響應(yīng)性空心微球。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述具有環(huán)境響應(yīng)性的單分散環(huán)糊精聚合物空心微球的制備方法，其特征在于步驟2的單體溶液加熱在油浴或水浴條件下進行。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述具有環(huán)境響應(yīng)性的單分散環(huán)糊精聚合物空心微球的制備方法，其特征在于所述含酸性基團的不飽和單體是丙烯酸、甲基丙烯酸、乙基丙烯酸或馬來酸酐。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述具有環(huán)境響應(yīng)性的單分散環(huán)糊精聚合物空心微球的制備方法，其特征在于所述引發(fā)劑為過硫酸鉀、過硫酸銨或偶氮二異丁基脒鹽酸鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述具有環(huán)境響應(yīng)性的單分散環(huán)糊精聚合物空心微球的制備方法，其特征在于所述表面活性劑為十二烷基硫酸鈉或十二烷基苯磺酸鈉。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述具有環(huán)境響應(yīng)性的單分散環(huán)糊精聚合物空心微球的制備方法，其特征在于所述乙烯基環(huán)糊精是指單乙烯基環(huán)糊精或多乙烯基環(huán)糊精。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述具有環(huán)境響應(yīng)性的單分散環(huán)糊精聚合物空心微球的制備方法，其特征在于所述交聯(lián)劑是指N，N-亞甲基雙丙烯酰胺或乙二醇二甲基丙烯酸酯。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種具有環(huán)境響應(yīng)性的單分散環(huán)糊精聚合物空心微球的制備方法，在制備多空腔聚(異丙基丙烯酰胺-環(huán)糊精)空心微球的同時賦予其以環(huán)境響應(yīng)性，在制備非交聯(lián)核時加入酸性單體與NIPAM單體共聚，得到酸性核；加入環(huán)糊精單體及交聯(lián)劑制得核/殼結(jié)構(gòu)微球后再用堿液處理，酸堿中和產(chǎn)生的離子化作用會加速核的崩解以及交聯(lián)殼層的溶脹，溶脹后的殼層滲透性增強，有利于處于其內(nèi)部的PNIPAM(核)鏈快速逸出而得到空心微球，存在于微球中的PNIPAM及酸性成分又會賦予空心微球以pH及溫度響應(yīng)性。本發(fā)明解決現(xiàn)有“可自去除模板”技術(shù)制備空心微球存在的問題。
文檔編號C08F220/54GK102964538SQ201210519899
公開日2013年3月13日 申請日期2012年12月3日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月3日
發(fā)明者田威, 張衛(wèi)紅, 劉婷婷 申請人:西北工業(yè)大學(xué)