專利名稱：阿霉素復(fù)合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及高分子藥物領(lǐng)域，尤其涉及一種阿霉素復(fù)合物及其制備方法
背景技術(shù)：
阿霉素(DOX)屬于蒽環(huán)類抗生素，其作用機(jī)制是阿霉素分子嵌入DNA的雙螺旋結(jié)構(gòu)，改變DNA的模板性質(zhì)，抑制核酸的合成，從而起到抗腫瘤的作用。自上世紀(jì)60年代以來，阿霉素廣泛用于臨床化療，目前主要用于治療急性白血病、乳腺癌、小細(xì)胞型肺癌、胃癌、肝癌、卵巢癌、膀胱癌等多種惡性腫瘤。阿霉素的臨床使用方法多為以靜脈滴注的方式給藥。靜脈滴注后阿霉素會(huì)迅速分布全身，毒副作用大，例如會(huì)引起骨髓抑制、脫發(fā)、心臟毒性等。同時(shí)，阿霉素在血液中半衰期短，達(dá)到病灶部位的比例很低，藥效較差。為了提高藥效，近年來國(guó)內(nèi)外開發(fā)了一系列基于高分子載體材料的阿霉素復(fù)合物，如:阿霉素脂質(zhì)體、阿霉素微球、阿霉素毫微粒和阿霉素乳劑等。這類高分子載體材料可有效的將藥物分子分散到其中，利用載體的各種響應(yīng)方式，實(shí)現(xiàn)藥物的輸送和控制釋放，為腫瘤的治療提供了新的給藥途徑。腫瘤部位具有血管豐富、血管壁間隙較寬、結(jié)構(gòu)完整性差，淋巴回流缺失等特點(diǎn)，使得大分子類物質(zhì)和脂質(zhì)顆粒具有高通透性和滯留性。因而，納米至微米尺寸的藥物擔(dān)載體系具有顯著的“增強(qiáng)的滲透和滯留效應(yīng)”，即EPR效應(yīng)。利用EPR效應(yīng)這種被動(dòng)靶向方式，可使藥物在腫瘤部位有效聚集，同時(shí)減小非病灶部位的毒副作用。然而，常見的載藥體系不僅載藥量低，且難以克服初期暴釋。為克服這一問題，有研究者改用“化學(xué)擔(dān)載”的方法將藥物鍵合到高分子載體上，這種方法能夠有效改善藥物的溶解性，提高原藥療效的同時(shí)降低了藥物的毒副作用。如專利號(hào)為200810050407.X的中國(guó)專利公開了一種高分子鍵合阿霉素藥、其納米膠囊及其制備方法，其中，制備的聚乙二醇-聚乳酸-阿霉素鍵合藥是利用 聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物的羧基與阿霉素的氨基縮合形成共價(jià)鍵實(shí)現(xiàn)阿霉素?fù)?dān)載的。但是采用“化學(xué)擔(dān)載”的方法制備鍵合藥，無法確知鍵合藥物在何時(shí)、何處、以何種方式斷裂，也無法確知其有效成分，不利于鍵合藥的使用。與化學(xué)擔(dān)載相比，物理?yè)?dān)載由于具有藥物擔(dān)載過程簡(jiǎn)單、藥物釋放機(jī)制明確的優(yōu)點(diǎn)而獲得廣泛的應(yīng)用。物理?yè)?dān)載主要利用靜電作用、疏水作用和電子堆積作用等物理方式將藥物擔(dān)載于載體材料上。目前，已有多種利用聚合物載體物理?yè)?dān)載抗癌藥物的方式進(jìn)入臨床研究，少數(shù)已經(jīng)上市，如利用脂質(zhì)體擔(dān)載阿霉素的Doxil和利用蛋白包裹紫杉醇的Abraxane。但是在現(xiàn)有抗癌藥物中，只有少數(shù)如Doxil是以物理?yè)?dān)載方式制備的阿霉素藥物，并且利用其他載體以物理?yè)?dān)載方式擔(dān)載阿霉素的研究較少，遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足市場(chǎng)的需要。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題在于提供一種阿霉素復(fù)合物，該復(fù)合物通過靜電作用的方式擔(dān)載阿霉素，在生理?xiàng)l件下可穩(wěn)定存在，且阿霉素的釋放具有PH敏感性。本發(fā)明提供了一種阿霉素復(fù)合物，由阿霉素和具有式(I)結(jié)構(gòu)的聚合物通過靜電作用復(fù)合形成，
權(quán)利要求
1.一種阿霉素復(fù)合物，由阿霉素和具有式(I)結(jié)構(gòu)的聚合物通過靜電作用復(fù)合形成，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿霉素復(fù)合物，其特征在于，R2獨(dú)立的選自Cl ClO的烷基或取代的Cl ClO的烷基，所述取代的烷基的取代基選自酮縮醇、醛縮醇、羥基、醛基、氨基、疏基和糖殘基中的一種或多種； R3獨(dú)立的選自H原子、金屬陽(yáng)離子或有機(jī)陽(yáng)離子。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的阿霉素復(fù)合物，其特征在于，R3獨(dú)立的選自H原子、鈉離子、鉀離子、鎂的亞群、胺離子或氨基酸離子。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿霉素復(fù)合物，其特征在于，30( 2x+y+z ( 300,5% ( y/(2x+y+z) ^ 50%ο
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿霉素復(fù)合物，其特征在于，R1為C6烷基、R2為甲基、R3為氫原子或鈉尚子、L為-CH2_CH2-。
6.一種阿霉素復(fù)合物的制備方法，包括以下步驟: 阿霉素與具有式(I)結(jié)構(gòu)的聚合物在水性介質(zhì)中發(fā)生靜電作用復(fù)合得到阿霉素復(fù)合物；
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述具有式(I)結(jié)構(gòu)的聚合物和阿霉素的質(zhì)量比的比值為q，所述q滿足以下條件0.3 < q < 20。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述水性介質(zhì)為水、生理鹽水、緩沖溶液、組織培養(yǎng)液或體液。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述具有式(I)結(jié)構(gòu)的聚合物按照以下方法制備: 具有式(II)結(jié)構(gòu)的聚合物，在脫水劑與催化劑共同作用下，與具有式(III)結(jié)構(gòu)的聚合物發(fā)生接枝反應(yīng)，得到具有式(I)結(jié)構(gòu)的聚合物；
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述脫水劑為1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽、N, N- 二異丙基碳二亞胺和N，N’ - 二環(huán)己基碳二亞胺中的一種或幾種。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種阿霉素復(fù)合物，由阿霉素和具有式(I)結(jié)構(gòu)的聚合物通過靜電作用復(fù)合形成，本發(fā)明還提供了一種阿霉素復(fù)合物的制備方法，由阿霉素與具有式(I)結(jié)構(gòu)的聚合物在水性介質(zhì)中發(fā)生靜電作用復(fù)合得到阿霉素復(fù)合物。本發(fā)明提供的阿霉素復(fù)合物中，阿霉素同時(shí)受到親水的聚乙二醇鏈段和疏水的氨基酸鏈段的保護(hù)，可以有效避免由于靜脈注射后血液循環(huán)系統(tǒng)的影響而發(fā)生的阿霉素突然釋放，提高了阿霉素復(fù)合物的穩(wěn)定性。同時(shí)，制備得到的阿霉素復(fù)合物具有良好的生物相容性和生物降解性。此外，具有式(I)結(jié)構(gòu)的聚合物的羧基與阿霉素的氨基通過靜電作用復(fù)合，羧基在水性介質(zhì)中具有pH值敏感性，從而促進(jìn)阿霉素的釋放，提高藥物的療效。(I)
文檔編號(hào)C08G81/00GK103156872SQ20131000246
公開日2013年6月19日 申請(qǐng)日期2013年1月4日 優(yōu)先權(quán)日2013年1月4日
發(fā)明者湯朝暉, 于海洋, 宋萬通, 李明強(qiáng), 陳學(xué)思 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院長(zhǎng)春應(yīng)用化學(xué)研究所