專利名稱：一種基于環(huán)糊精的聚輪烷制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及聚輪烷及其制造方法，具體就是以環(huán)糊精和聚乙二醇為基本材料，經(jīng)過對甲苯磺酰?；Y(jié)和封端等一系列工序，最終制備而成。原料多為商業(yè)化產(chǎn)品、操作簡潔且產(chǎn)率較高。
背景技術(shù)：
聚輪烷是一類含有多個環(huán)狀分子，并且由大體積的基團封端而形成的內(nèi)鎖型主客體超分子體系。如果聚合物兩端沒有封端，那么環(huán)狀分子可以自由地進出聚合物鏈，就稱之為準聚輪烷。聚輪烷中的聚合物分子鏈(客體)有很多種，比如聚二醇類(聚乙二醇、聚丙二醇)、聚烯烴類(聚丙烯)、聚醚(聚甲基乙烯醚)以及共軛聚合物(聚乙烯基苯、聚亞甲堿)等。而作為主體的環(huán)狀分子常見的有:環(huán)糊精(CD)、冠醚和杯芳烴等。環(huán)糊精是由D-H比喃葡萄糖單元通過α_1，4糖苷鍵首尾相連形成的具有截錐狀結(jié)構(gòu)的大環(huán)化合物，錐體外壁具有親水性，錐體內(nèi)壁具有疏水性。近年來，由于具有比較大的分子內(nèi)腔、價格相對便宜、以及無毒和較好的生物相容性，環(huán)糊精已經(jīng)成為應用最廣泛的聚輪烷主體分子。Harada等人利用α -CD和末端為胺基的PEG在水相中首次制備了白色沉淀狀的準聚輪烷，將該準聚輪烷從水溶液中分離，干燥后再于DMF溶液中,通過2，4- 二硝基氟苯封端得到了基于α -CD和PEG的聚輪烷。(參照專利文獻I和非專利文獻I)。專利文獻1:W001/83566號公報。非專利文獻1:Akira Harada, Jun Li, and Mikiharu KamachiMacromolecules1993,26，5698-5703。

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明要解決的課題但是，上述方法存在一些缺點。首先，PEG的兩末端-OH被取代成-NH2的過程繁瑣，H2N-PEG-NH2雖為市售品，但是在PEG的分子量方面，其種類缺乏且價格昂貴，特別是缺乏PEG分子量較大的產(chǎn)品。從成本角度上考慮不優(yōu)選。另外，封端劑2，4_二硝基氟苯為管制產(chǎn)品、毒性很大、價格昂貴。在成本和安全及環(huán)境角度上不優(yōu)先。在使用兩末端為-NH2基的H2N-PEG-NH2時，封端劑只限定于可與氨基反應的物質(zhì)。因此，限定了封端劑的選擇性，從而存在為了得到所希望的封端劑而進一步增加成本的問題。此外，根據(jù)專利文獻I和非專利文獻I的方法，聚輪烷的產(chǎn)率較低，很難合成大量的產(chǎn)品，根本原因在于準聚輪烷在封端過程中效率低下。而所用的封端劑2，4-二硝基氟苯價格昂貴，從而進一步造成了成本的問題。因此，本發(fā)明的目 的在于解決目前采用方法所用原料所存在的成本、安全及環(huán)境等問題。具體地，本發(fā)明的目的在于提供了一種原料商業(yè)化、封端操作方便、綠色的聚輪烷制造方法。另外，在上述目的的基礎(chǔ)上，或者是除了上述目的以外，本發(fā)明的目的還在于就現(xiàn)有關(guān)于封端劑的種類，進一步擴大了其選擇范圍，提供了一種采用新方法進行封端的聚輪烷制造方法。此外，在上述目的的基礎(chǔ)上，或者除了上述目的以外，本發(fā)明的目的在于提供一種具有各種PEG分子量且具有化學穩(wěn)定性的聚輪烷及其制造方法。具體地，本發(fā)明的目的在于，代替現(xiàn)有的通過封端劑2，4- 二硝基氟苯和PEG兩端的-NH2基反應得到的聚輪烷，提供具有如下結(jié)構(gòu)的聚輪烷及其制造方法:通過取代反應將PEG兩末端的-OH基變?yōu)閷妆交酋；?，封端?，5- 二甲基苯酚與對甲苯磺?；l(fā)生取代反應(封端反應)，得到聚輪烷。解決課題的方法本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)通過以下的發(fā)明可以解決上述問題。解決課題的方法本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)通過以下的發(fā)明可以解決上述問題。<1> 一種聚輪烷的制造方法，其包括:包結(jié)工序:將聚乙二醇的兩末端-OH基被對甲苯磺酰化了的對甲苯磺?；垡叶己铜h(huán)糊精分子混合，鏈狀的對甲苯磺?；垡叶即┻^多個環(huán)糊精的空腔而形成所述的準聚輪烷；以及封端工序:使具有 可與對甲苯磺酰基反應的基團的封端劑和所述準聚輪烷反應，得到在兩末端具有封端基的聚輪烷。<2>在上述〈1>中，具有可與對甲苯磺?；磻幕鶊F的封端劑優(yōu)選是具有-OH基的封端劑，并且該封端劑的尺寸應大于環(huán)糊精的空腔內(nèi)徑。<3> 一種聚輪烷的制造方法，其包括:包結(jié)工序:將聚乙二醇的兩末端-OH基被對甲苯磺?；说膶妆交酋；垡叶己铜h(huán)糊精分子混合，鏈狀的對甲苯磺酰化聚乙二醇穿過多個環(huán)糊精的空腔而形成所述的準聚輪烷；以及封端工序:使準聚輪烷和具有-OH基并且尺寸大于環(huán)糊精空腔內(nèi)徑的封端劑通過取代反應，得到聚輪烷。<4>在上述〈1>-〈3>的任一項中，對甲苯磺?；垡叶純?yōu)先通過用對甲苯磺酰氯取代聚乙二醇而得到?！?>—種聚輪烷，是對甲苯磺?；垡叶即┻^環(huán)糊精的空腔內(nèi)部(形成包結(jié)物)，并在該對甲苯磺酰化聚乙二醇的兩末端具有封端基用以使所述的多個環(huán)糊精分子不能脫離聚乙二醇鏈的聚輪烷，所述聚輪烷的末端具有封端劑和對甲苯磺?；磻蟮慕Y(jié)構(gòu)，該封端劑具有可與對甲苯磺?；磻幕鶊F。<6>在上述<5>中，具有可與對甲苯磺?；磻幕鶊F的封端劑優(yōu)選是具有-OH基且尺寸大于環(huán)糊精空腔內(nèi)徑的封端劑，優(yōu)先考慮苯酚類衍生物，例如3，5-二甲基苯酚?！?>—種聚輪烷，是對甲苯磺酰化聚乙二醇穿過環(huán)糊精的空腔內(nèi)部(形成包結(jié)物)，并在該對甲苯磺?；垡叶嫉膬赡┒司哂蟹舛嘶靡允顾龅亩鄠€環(huán)糊精分子不能脫離聚乙二醇鏈的聚輪烷，所述兩末端的封端基具有苯環(huán)衍生物的基團的結(jié)構(gòu)，例如3，5-二甲基苯基。<8> 一種準聚輪烷的制造方法，其包括:對甲苯磺?；ば?用對甲苯磺酰氯取代聚乙二醇而得到對甲苯磺?；垡叶?；以及包結(jié)工序:將所述對甲苯磺?；垡叶己铜h(huán)糊精分子混合，得到對甲苯磺?；垡叶即┻^環(huán)糊精空腔內(nèi)部而形成的轉(zhuǎn)聚輪烷?！?> 一種準聚輪烷，該準聚輪烷是對甲苯磺?；垡叶即┻^環(huán)糊精空腔內(nèi)部而形成的，對甲苯磺酰化聚乙二醇的兩末端是對甲苯磺?；??！?0>—種對甲苯磺?；垡叶嫉闹圃旆椒ǎㄟ^用對甲苯磺酰氯取代聚乙二醇而得到對甲苯磺?；垡叶肌０l(fā)明效果根據(jù)本發(fā)明，可以提供一種原料商業(yè)化、封端操作方便、產(chǎn)率較高、環(huán)境友好的聚輪烷的制造方法。另外，在上述效果的基拙上，或者除了上述效果以外，根據(jù)本發(fā)明，關(guān)于封端劑的種類，還可以進一步拓寬其選擇范圍，提供具有所希望的封端劑的聚輪烷及其制造方法。此外，在上述目的的基礎(chǔ)上，或者除了上述目的以外，本發(fā)明的目的在于提供一種具有各種PEG分子量且具有化學穩(wěn)定的健的聚輪烷及其制造方法。具體地，本發(fā)明的目的在于，代替現(xiàn)有的通過封端劑2，4- 二硝基氟苯和PEG兩端的-NH2基反應得到的聚輪烷，提供具有如下結(jié)構(gòu)的聚輪烷及其制造方法:通過取代反應將PEG兩末端的-OH基變?yōu)閷?甲苯磺酰基，封端劑3，5- 二甲基苯酚與對甲苯磺酰基發(fā)生取代反應(封端反應)，得到聚輪烷。
具體實施例方式以下，對本發(fā)明進行詳細說明。本發(fā)明提供一種聚輪烷的制造方法，其包括:將聚乙二醇的兩末端被對甲苯磺?；说膶妆交酋；垡叶己铜h(huán)糊精分子混合，得到對甲苯磺酰化聚乙二醇包接在多個環(huán)糊精分子的空腔內(nèi)部而形成的準聚輪烷的包結(jié)工序；以及使具有與對甲苯磺酰基反應的基團的封端劑和所述準聚輪烷反應，得到在兩末端具有封端基，例如以苯環(huán)衍生物的基團作為封端基的聚輪烷的封端工序。本發(fā)明的聚輪烷的制法首先進行將聚乙二醇的兩末端被對甲苯磺酰化了的對甲苯磺?；垡叶己铜h(huán)糊精分子混合，得到對甲苯磺?；垡叶及釉诙鄠€環(huán)糊精分子的空腔內(nèi)部的準聚輪烷的包結(jié)工序。本發(fā)明中使用的聚乙二醇(PEG)，其分子量沒有限定，只要是高分子量大于1500g/mol 即可。對甲苯磺?；垡叶?，也就是其兩末端被對甲苯磺?；木垡叶?，可以根據(jù)現(xiàn)有的方法得到，例如通過用對甲苯磺酰氯在二氯甲烷和三乙胺的環(huán)境中取代聚乙二醇，然后經(jīng)過萃取、旋蒸、濃縮、過濾和洗滌干燥等一系列工序，最終得到對甲苯磺?；垡叶?；通過用對甲苯磺酰氯在二氯甲烷和嘧啶的環(huán)境中取代聚乙二醇，然后經(jīng)過萃取、旋蒸、濃縮、過濾和洗滌干燥等一系列工序，最終得到對甲苯磺?；垡叶嫉取?br> 特別是，對甲苯磺酰氯在二氯甲烷和三乙胺的環(huán)境中取代聚乙二醇，得到對甲苯
磺酰化聚乙二醇。利用對甲苯磺酰氯在二氯甲烷和三乙胺的環(huán)境中取代聚乙二醇，可以在有機溶劑一束縛酸體系中進行，有機溶劑包括二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷等。束縛酸包括三乙胺、二乙胺和嘧啶等。另外，可在壓力:大氣壓下、溫度:0°C —室溫等條件下進行。后續(xù)處理主要是提純，包括萃取、旋蒸、濃縮、過濾和洗滌干燥等一系列工序。與對甲苯磺?；垡叶蓟旌系沫h(huán)糊精(⑶)可以使用各種⑶。例如，α-⑶、β-CD、Y-CD 等，優(yōu)選 a-CD。對甲苯磺?；垡叶己铜h(huán)糊精的混合條件是在溶劑中添加兩者，溫度是室溫下，經(jīng)超聲處理數(shù)小時后，靜置過夜。所選用的溶劑只要是可以溶解對甲苯磺?；垡叶己铜h(huán)糊精的即可，比如蒸餾水、N，N —二甲基甲酰胺、二甲基亞砜等。通過包結(jié)工序得到準聚輪烷后接著進行封端工序，該封端工序是使該準聚輪烷和具有-OH基且尺寸大于環(huán)糊精空腔尺寸的封端劑反應，得到聚輪烷。封端劑要具有可與對甲苯磺?；磻幕鶊F，例如-OH基，將環(huán)糊精封鎖以使所得聚輪烷上的環(huán)糊精不會從包結(jié)狀態(tài)釋放出來。并且封端劑的尺寸要大于環(huán)糊精的空腔尺寸，作為可與對甲苯磺?；磻幕鶊F，優(yōu)選為苯酚類衍生物，考慮到尺寸的匹配性，優(yōu)選3，5_ 二甲基苯酚。但是，并不限于此。例如，二硝基苯酚類、二甲基苯酚類衍生物等。封端工序的條件可以根據(jù)不同的封端劑與對甲苯磺酰基反應而定。例如，以3，5-二甲基苯酚作為封端劑時，應在N，N —二甲基甲酰胺以及氫化納存在的環(huán)條件下進行，試驗過程氮氣作為保護氣。根據(jù)上述方法，本發(fā)明可以提供一種聚輪烷的制備方法:將對甲苯磺?；垡叶及Y(jié)在多個環(huán)糊精分子的 空腔內(nèi)部，并且通過封端反應使多個環(huán)糊精分子不會脫離封端的方法。另外，本發(fā)明還提供作為聚輪烷的中間體的準聚輪烷及其制造方法。也就是，本發(fā)明的轉(zhuǎn)聚輪烷是對甲苯磺?；垡叶及Y(jié)在多個環(huán)糊精分子的空腔內(nèi)部而形成的準聚輪烷，其特征在于:對甲苯磺?；垡叶嫉膬赡┒藶閷妆交酋；?。另外，本發(fā)明的準聚輪烷制造方法包括包接工序，該工序中，將對甲苯磺?；垡叶己铜h(huán)糊精分子混合，得到準聚輪烷。特別是，本發(fā)明的準聚輪烷的制造方法中，聚乙二醇和對甲苯磺酰氯通過取代反應，得到對甲苯磺酰化聚乙二醇。也就是，本發(fā)明的對甲苯磺?；垡叶嫉闹圃旆椒ㄊ峭ㄟ^對甲苯磺酰氯和聚乙二醇發(fā)生取代反應，得到聚乙二醇的兩末端被對甲苯磺?；说膶妆交酋；垡叶?。另外，該制法的條件等如上所述。以下，基于實施例，對本發(fā)明進行更詳細的說明，但是本發(fā)明并不受到實施例的限定。實施例1:<通過聚乙二醇和對甲苯磺酰氯的取代反應制備對甲苯磺酰化聚乙二醇>取PEG-4000(20g，5mmol)溶于二氯甲烷溶液(IOOml)，加入對甲苯磺酰氯(3.81g，20mmol)的三乙胺(28ml)溶液，充分混合，室溫反應12h，用150mllmol/L的稀鹽酸萃取，向有機相中加入過量的碳酸鈉溶液，充分攪拌，直至無氣泡產(chǎn)生為止，過濾，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮濾液。(溫度40度左右)，去除二氯甲烷，將濃縮后的濾液滴入過量的乙醚，得白色沉淀，抽濾，然后將抽濾物溶于IOml的二氯甲烷中，慮去不溶物，將溶液滴入過量的乙醚中，得白色沉淀，抽濾，真空干燥24h，得白色產(chǎn)物。最終的產(chǎn)率在90%以上。實施例2:〈對甲苯磺?；垡叶己挺?⑶制備包結(jié)復合物〉取α -⑶(25.6g, 26.4mmol)溶于200ml水中，形成溶液,取上述制備的對甲苯磺?；垡叶?5.98g, 1.386mmol)溶于136ml蒸懼水中，將對甲苯磺?；垡叶嫉乃芤杭尤氲溅羅⑶的水溶液中，超聲處理30min，室溫下攪拌過夜，將形成的包結(jié)物離心分離，然后放入真空干燥箱于70度下干燥3天，得包結(jié)物，α -⑶和對甲苯磺?；垡叶嫉哪柋仁?9: I。最終產(chǎn)率在92%以上。實施例3:<使用3,5- 二甲基苯酹作為封端劑封端包結(jié)物>(1)將上述合成的包結(jié)復合物置于真空干燥箱中于35度下干燥過夜。(2)取3，5-二甲基苯酚(10.32g,84mmol)溶于144mlDMF中，然后將其緩慢滴加到氫化納(4.0g)的圓底燒瓶中。溶液變?yōu)樽厣诉^程用氮氣作為保護氣。(3)取包結(jié)物(13.94g)溶于56ml的DMF中，然后加入上述棕色溶液，攪拌12h。將反應液分在兩個燒杯中，分別加入約200ml的無水甲醇，過濾得沉淀。用甲醇洗滌沉淀，分兩次，每次20ml，將得到的沉淀溶于40ml的DMSO中，然后再加入240ml的無水甲醇，得沉淀，過濾得到沉淀，并用無水甲醇洗滌，分兩次，每次20ml。然后將沉淀溶于DMSO中，加水，形成沉淀，過濾得沉淀，最后將沉淀在真空干燥箱中于110度下真空干燥過夜，即可。最終的產(chǎn)率在39%左右。
權(quán)利要求
1.一種聚輪烷的制造方法，其包括: 對甲苯磺酰化工序:將聚乙二醇的兩末端與對甲苯磺酰氯在二氯甲烷以及吡啶的條件下反應，生成對甲苯磺?；垡叶迹? 包結(jié)工序:將聚乙二醇的兩末端被對甲苯磺?；说膶妆交酋；垡叶己铜h(huán)糊精分子混合，鏈狀的對甲苯磺?；垡叶即┻^多個環(huán)糊精分子的空腔而形成所述的準聚輪烷；以及 封端工序:使具有可與對甲苯磺酰基發(fā)生反應的基團的封端基和所述準聚輪烷反應，得到在兩末端被封端的聚輪烷， 用3，5_ 二甲基苯酚與所述包結(jié)工序所得的包結(jié)物(對甲苯磺?；垡叶己铜h(huán)糊精形成的)發(fā)生取代反應得到所述聚輪烷，并且， 該取代反應是在N，N- 二甲基甲酰胺和氫化納的混合溶液體系中進行的。
2.—種準聚輪烷的制造方法，其包括: 對甲苯磺酰化工序:將聚乙二醇的兩末端與對甲苯磺酰氯在二氯甲烷以及吡啶的條件下反應，生成對甲苯磺酰化聚乙二醇； 包結(jié)工序:將聚乙二醇的兩末端被磺酰化了的對甲苯磺?；垡叶己铜h(huán)糊精分子混合， 鏈狀的對甲苯磺酰化聚乙二醇穿過多個環(huán)糊精的空腔而形成所述的準聚輪烷。
全文摘要
本發(fā)明提供一種原料商業(yè)化、封端操作方便、綠色的聚輪烷的制造方法。本發(fā)明提供一種聚輪烷的制造方法，該制造方法包括將聚乙二醇(PEG)的兩末端被對甲苯磺?；膶妆交酋；垡叶?PEG-OTs)和環(huán)糊精(CD)分子混合，得到所述鏈狀對甲苯磺酰化聚乙二醇穿過多個環(huán)糊精分子的空腔而形成的準聚輪烷的包結(jié)工序；以及將所述準聚輪烷和苯酚衍生物(如3，5-二甲基苯酚)的封端反應，得到以去氫的3，5-二甲基苯酚作為封端劑封端兩末端的聚輪烷的封端工序。
文檔編號C08B37/16GK103102492SQ20131007200
公開日2013年5月15日 申請日期2013年3月7日 優(yōu)先權(quán)日2013年3月7日
發(fā)明者林立剛, 王安棟, 張潮, 張龍輝, 董美美, 儲貽健, 孫輝 申請人:天津工業(yè)大學