氧化纖維素的溶解和通過(guò)溶劑和非溶劑沉淀的顆粒制備方法
【專利摘要】一種用于溶解改性纖維素的方法，其包括：使改性纖維素溶液與至少一種非溶劑接觸以形成多個(gè)改性纖維素顆粒。
【專利說(shuō)明】氧化纖維素的溶解和通過(guò)溶劑和非溶劑沉淀的顆粒制備
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0002]本申請(qǐng)要求享受2012年6月28日提交的U.S.臨時(shí)申請(qǐng)N0.61/665，529的優(yōu)先權(quán)，在此通過(guò)引用將其全部?jī)?nèi)容并入本發(fā)明。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0003]本發(fā)明涉及用于溶解纖維素的體系和方法。特別地，本發(fā)明提供了用于溶解改性纖維素的方法。
【背景技術(shù)】
[0004]纖維素是最豐富的生物可再生材料，且纖維素衍生的產(chǎn)品已經(jīng)用于多種工業(yè)中，包括織物和醫(yī)療產(chǎn)品的制造。除了使用未改性的含纖維素材料(例如木材、棉花)之外，現(xiàn)代纖維素技術(shù)需要從初始原料開(kāi)始使用從現(xiàn)代化學(xué)工業(yè)開(kāi)始時(shí)就改變極小的技術(shù)萃取和處理纖維素。
[0005]纖維素和纖維素產(chǎn)品的全部潛力并沒(méi)有全部得到開(kāi)發(fā)，部分是因?yàn)橄蚴突酆衔锏臍v史性變遷，并且還因?yàn)槠渲欣w維素能夠容易溶解的普通溶劑的數(shù)量有限。傳統(tǒng)的纖維素溶解方法，包括銅銨和黃原酸鹽法通常是麻煩或昂貴的，并且需要在相對(duì)苛刻的條件下使用不常見(jiàn)的溶劑，這些溶劑典型的具有高的離子強(qiáng)度。
[0006]現(xiàn)有技術(shù)已經(jīng)公開(kāi)了多種溶解纖維素的方法。例如參見(jiàn)McCormick等人的“Solution Studies of Cellulose in Lithium Chloride and N, N-Dimethylacetamide,”Macromolecules,1985，Vol.18，N0.12，1985，pp.2394-2401 ；Timpa 的 “Application ofUniversal Calibration in Gel Permeation Chromatography for Molecular WeightDetermination of Plant Cell Wall Polymers:Cotton Fiber,，，J.Agric.Food Chem.,1991，39, 270-275 ;和 Strlic 等人的“S ize Exclusion Chromatograhy of Cellulose inLiCl/N, N-Dimethylacetamide, ” J.Biochem.Biophys.Methods,2003, 56, pp.265-279。
[0007]人們?nèi)匀豢释倪M(jìn)溶解纖維素的方法，以克服需要過(guò)高的熱處理、過(guò)多的物理操作(例如攪拌)和/或過(guò)長(zhǎng)的處理時(shí)間，所有這些都導(dǎo)致纖維素的降解和從氧化的纖維素上除去氧化基團(tuán)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種方法，其包括:通過(guò)在惰性氣氛中使改性纖維素與溶劑接觸形成混合物以形成溶脹的改性纖維素；將混合物調(diào)整到大約115°C到大約145°C的第一溫度；在惰性氣氛中使溶脹的改性纖維素與鹽接觸以形成改性纖維素溶液；并且將改性纖維素溶液調(diào)整到大約90°C到大約120°C的第二溫度。
[0009]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，第一溫度為大約120°C到大約140°C。
[0010]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，第一溫度為大約130°C到大約135°C。
[0011]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，第二溫度為大約100°C到大約110°C。[0012]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述溶劑選自N，N_ 二甲基乙酰胺、N-甲基-2-批咯烷酮以及它們的組合。
[0013]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述鹽選自鹵化鋰、鹵化鈉、鹵化鉀以及它們的組
口 ο
[0014]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述改性纖維素是氧化纖維素。
[0015]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，改性纖維素溶液包括氧化度為溶解之前(predissolved)的氧化纖維素的氧化度的大約80%到大約120%的溶解的氧化纖維素。
[0016]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，改性纖維素溶液包括分子量為溶解之前的氧化纖維素的分子量的大約80%到大約120%的溶解的氧化纖維素。
[0017]根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明公開(kāi)提供了一種方法，其包括:通過(guò)在惰性氣氛中使氧化的纖維素與溶劑接觸形成混合物以形成溶脹的氧化纖維素，該氧化纖維素具有大約0.2到大約1.0的氧化度；將混合物調(diào)整到大約115°C到大約145°C的第一溫度；在惰性氣氛中使溶脹的氧化纖維素與鹽接觸以形成氧化纖維素溶液；以及將氧化的纖維素溶液調(diào)整到大約90°C到大約120°C的第二溫度，其中溶解的氧化纖維素具有的氧化度是溶解之前的氧化纖維素的氧化度的大約80%到大約120%。
[0018]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，第一溫度為大約120°C到大約140°C。
[0019]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，第二溫度為大約100°C到大約110°C。
[0020]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述溶劑選自N，N- 二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮以及它們的組合?！?br> [0021]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述鹽選自鹵化鋰、鹵化鈉、鹵化鉀以及它們的組
口 ο
[0022]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述鹽以氧化纖維素的大約0.1%重量到3%重
量的量存在。
[0023]在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明公開(kāi)提供了一種方法，其包括:通過(guò)在惰性氣氛中使改性纖維素與溶劑接觸形成混合物以形成溶脹的改性纖維素；將混合物調(diào)整到大約115°C到大約145°C的第一溫度；在惰性氣氛中使溶脹的改性纖維素與鹽接觸以形成惰性氣氛中的改性纖維素溶液；以及將改性纖維素溶液調(diào)整到大約90°C到大約120°C的第二溫度，其中溶解的改性纖維素具有的分子量是溶解之前的改性纖維素的分子量的大約80%到大約100%。
[0024]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述溶劑選自N，N- 二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮以及它們的組合。
[0025]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述鹽選自鹵化鋰、鹵化鈉、鹵化鉀以及它們的組
口 ο
[0026]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，第一溫度為大約120°C到大約140°C。
[0027]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，第二溫度為大約100°C到大約110°C。
[0028]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述鹽以改性纖維素的大約0.1%重量到3%重
量的量存在。
[0029]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述改性纖維素是氧化纖維素。
[0030]在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種改性纖維素溶液，其通過(guò)在惰性氣氛中使改性纖維素與溶劑接觸以形成溶脹的改性纖維素；將混合物調(diào)整到第一溫度；在惰性氣氛中使該溶脹的改性纖維素與鹽接觸以形成改性纖維素溶液；將改性纖維素溶液調(diào)整到低于第一溫度的第二溫度；以及使改性纖維素溶液與至少一種多價(jià)陽(yáng)離子接觸以形成多個(gè)(aplurality of)改性纖維素顆粒而形成。
[0031]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，溶脹的改性纖維素的接觸在調(diào)整第一溫度后進(jìn)行。
[0032]本發(fā)明還提供了改性纖維素的溶液，其包括分子量為溶解之前的改性纖維素的分子量的大約80%到大約100%的溶解的改性纖維素。
[0033]在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種方法，其包括:形成改性纖維素溶液；以及使改性纖維素溶液與至少一種多價(jià)陽(yáng)離子接觸以形成多個(gè)改性纖維素顆粒。
[0034]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，改性纖維素溶液的形成包括:在惰性氣氛中使改性纖維素與溶劑接觸以形成溶脹的改性纖維素；將溶脹的改性纖維素混合物調(diào)整到第一溫度；在惰性氣氛中使溶脹的改性纖維素與鹽接觸以形成改性纖維素溶液；以及將改性纖維素溶液調(diào)整到低于第一溫度的第二溫度。
[0035]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述至少一種多價(jià)陽(yáng)離子選自鈣、鋇、鋅、鎂、鉻、鉬和鐵陽(yáng)離子。
[0036]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，該方法進(jìn)一步包括剪切改性的溶液以形成多個(gè)改性纖維素顆粒。
[0037]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，第一溫度為大約115°C到大約145°C并且第二溫度為大約90°C到大約120°C。
[0038]根據(jù)以上實(shí)施方 案的一個(gè)方面，所述溶劑選自N，N- 二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮以及它們的組合。
[0039]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述鹽選自鹵化鋰、鹵化鈉、鹵化鉀以及它們的組
口 ο
[0040]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述改性纖維素是氧化纖維素。
[0041]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，多個(gè)改性纖維素顆粒包括氧化度是溶解之前的氧化纖維素的氧化度的大約80%到大約120%的氧化纖維素。
[0042]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，多個(gè)改性纖維素顆粒包括分子量是溶解之前的氧化纖維素的分子量的大約80%到大約120%的氧化纖維素。
[0043]在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種方法，其包括:形成氧化纖維素溶液；以及使氧化纖維素溶液與至少一種多價(jià)陽(yáng)離子接觸以形成多個(gè)氧化纖維素顆粒，其具有的氧化度是溶解之前的氧化纖維素的氧化度的大約80%到大約120%。
[0044]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，氧化纖維素溶液的形成包括:在惰性氣氛中使氧化纖維素與溶劑接觸以形成具有大約0.2到大約1.0的氧化度的溶脹的氧化纖維素；將該溶脹的氧化纖維素調(diào)整到第一溫度；在惰性氣氛中使該溶脹的氧化纖維素與鹽接觸以形成氧化纖維素溶液；以及將氧化纖維素溶液調(diào)整到低于第一溫度的第二溫度。
[0045]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，第一溫度為大約120°C到大約140°C且第二溫度為大約100°c到大約110°C。
[0046]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，其包括剪切該氧化溶液以形成多個(gè)氧化纖維素顆粒。
[0047]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述溶劑選自N，N- 二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮以及它們的組合。
[0048]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述鹽選自鹵化鋰、鹵化鈉、鹵化鉀以及它們的組
入
口 ο
[0049]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述至少一種多價(jià)陽(yáng)離子選自鈣、鋇、鋅、鎂、鉻、鉬和鐵陽(yáng)離子。
[0050]在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種方法，其包括:形成改性纖維素溶液；以及使改性纖維素溶液與至少一種多價(jià)陽(yáng)離子接觸以形成多個(gè)改性纖維素顆粒，其所具有的分子量是溶解之前的改性纖維素的分子量的大約80%到大約100%。
[0051]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，改性纖維素溶液的形成包括:在惰性氣氛中使改性纖維素與溶劑接觸以形成溶脹的改性纖維素；將溶脹的改性纖維素混合物調(diào)整到第一溫度；在惰性氣氛中使溶脹的改性纖維素與鹽接觸以形成改性纖維素溶液；以及將改性纖維素溶液調(diào)整到低于第一溫度的第二溫度。
[0052]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述溶劑選自N，N- 二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮以及它們的組合。
[0053]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述鹽選自鹵化鋰、鹵化鈉、鹵化鉀以及它們的組
口 ο`
[0054]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，第一溫度為大約120°C到大約140°C且第二溫度為大約100°c到大約110°C。
[0055]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，該方法進(jìn)一步包括剪切改性溶液以形成多個(gè)改性纖維素顆粒。
[0056]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述至少一種多價(jià)陽(yáng)離子選自鈣、鋇、鋅、鎂、鉻、鉬和鐵陽(yáng)離子。
[0057]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，其中所述改性纖維素是氧化纖維素。
[0058]在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種用于形成組合物的方法，其包括:形成改性纖維素溶液；形成可用改性纖維素溶液交聯(lián)的陽(yáng)離子組合物；以及使改性纖維素溶液與陽(yáng)離子組合物在處理位點(diǎn)上接觸，由此形成離子性交聯(lián)凝膠。
[0059]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，改性纖維素溶液的形成包括:在惰性氣氛中使改性纖維素與溶劑接觸以形成溶脹的改性纖維素；將溶脹的改性纖維素混合物調(diào)整到第一溫度；在惰性氣氛中使溶脹的改性纖維素與鹽接觸以形成改性纖維素溶液；以及將改性纖維素溶液調(diào)整到低于第一溫度的第二溫度。
[0060]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述改性纖維素溶液具有大約8.0到大約9.5的pH值。
[0061]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述陽(yáng)離子組合物是具有大約2.0到大約6.0的PH值的殼聚糖水溶液。
[0062]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述陽(yáng)離子組合物是至少一種多價(jià)陽(yáng)離子的水溶液。
[0063]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述至少一種多價(jià)陽(yáng)離子選自鈣、鋇、鋅、鎂、鉻、鉬和鐵陽(yáng)離子。
[0064]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述方法進(jìn)一步包括將改性纖維素溶液和陽(yáng)離子組合物集中應(yīng)用在處理位點(diǎn)上。
[0065]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述改性纖維素是氧化纖維素。
[0066]在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種用于形成組合物的方法，其包括:形成改性纖維素溶液；形成凝膠化組合物；以及使改性纖維素溶液和組合物在處理位點(diǎn)上接觸，由此形成凝膠。
[0067]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述改性纖維素溶液的形成包括:在惰性氣氛中使改性纖維素與溶劑接觸以形成溶脹的改性纖維素；將溶脹的改性纖維素混合物調(diào)整到第一溫度；在惰性氣氛中使溶脹的改性纖維素與鹽接觸以形成改性纖維素溶液；以及將改性纖維素溶液調(diào)整到低于第一溫度的第二溫度。
[0068]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述凝膠化組合物是具有大約2.0到大約6.0的PH值的殼聚糖水溶液。
[0069]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述改性纖維素溶液具有大約8.0到大約9.5的pH值。
[0070]根據(jù)以上實(shí) 施方案的一個(gè)方面，所述凝膠化組合物是至少一種多價(jià)陽(yáng)離子的水溶液。
[0071]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述至少一種多價(jià)陽(yáng)離子選自鈣、鋇、鋅、鎂、鉻、鉬和鐵陽(yáng)離子。
[0072]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，凝膠化組合物選自水、鹽水、磷酸鹽緩沖鹽水以及它們的組合。
[0073]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述凝膠化組合物是羧甲基纖維素的水溶液，其中該羧甲基纖維素以溶液的大約0.5重量％到溶液的大約5重量％的量存在。
[0074]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述凝膠化組合物是基于甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸羥乙基酯、甲基丙烯酸羥乙基酯、丙烯酸甘油酯、甲基丙烯酸甘油酯、丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酰胺或甲基丙烯酰胺以及它們的組合中的至少一種的丙烯酸類聚合物溶液。
[0075]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述溶液包括選自丙酮、乙酸乙酯、二甲基醚和它們的組合的溶劑。
[0076]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述凝膠化組合物包括選自阿莫西林、頭孢氨芐和它們的組合的席夫堿(Schiff-base)化合物。
[0077]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述凝膠化組合物包括三賴氨酸、白蛋白、聚乙二醇胺和它們的組合。
[0078]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述方法進(jìn)一步包括將改性纖維素溶液和凝膠化組合物集中應(yīng)用在處理位點(diǎn)上。
[0079]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，其中所述改性纖維素是氧化纖維素。
[0080]在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種方法，其包括:形成改性纖維素溶液；以及使改性纖維素溶液與至少一種非溶劑接觸以形成多個(gè)改性纖維素顆粒。
[0081]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，改性纖維素溶液的形成包括:在惰性氣氛中使改性纖維素與溶劑接觸以形成溶脹的改性纖維素；將溶脹的改性纖維素混合物調(diào)整到第一溫度；在惰性氣氛中使溶脹的改性纖維素與鹽接觸以形成改性纖維素溶液；以及將改性纖維素溶液調(diào)整到低于第一溫度的第二溫度。
[0082]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述至少一種非溶劑選自鏈烷烴、油脂甘油、二醇類和它們的組合。
[0083]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述方法進(jìn)一步包括剪切改性的溶液以形成多個(gè)改性纖維素顆粒。 [0084]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，第一溫度為大約115°C到大約145°C且第二溫度為大約90°C到大約120°C。
[0085]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述溶劑選自N，N- 二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮以及它們的組合。
[0086]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述鹽選自鹵化鋰、鹵化鈉、鹵化鉀以及它們的組
口 ο
[0087]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述改性纖維素是氧化纖維素。
[0088]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述多個(gè)改性纖維素顆粒包括氧化度是溶解之前的氧化纖維素的氧化度的大約80%到大約120%的氧化纖維素。
[0089]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述多個(gè)改性纖維素顆粒包括分子量是溶解之前的氧化纖維素的分子量的大約80%到大約120%的氧化纖維素。
[0090]在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種方法，其包括:形成氧化纖維素溶液；以及使氧化纖維素溶液與至少一種非溶劑接觸以形成氧化度是溶解之前的氧化纖維素的氧化度的大約80%到大約120%的多個(gè)氧化纖維素顆粒。
[0091]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，氧化纖維素溶液的形成包括:在惰性氣氛中使氧化纖維素與溶劑接觸以形成溶脹的氧化纖維素，該氧化纖維素具有大約0.2到大約1.0的氧化度；將溶脹的氧化纖維素調(diào)整到第一溫度；在惰性氣氛中使溶脹的氧化纖維素與鹽接觸以形成氧化纖維素溶液；以及將氧化纖維素溶液調(diào)整到低于第一溫度的第二溫度。
[0092]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，第一溫度為大約115°C到大約145°C且第二溫度為大約90°C到大約120°C。
[0093]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述方法進(jìn)一步包括剪切氧化的溶液以形成多個(gè)
氧化纖維素顆粒。
[0094]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述溶劑選自N，N- 二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮以及它們的組合。
[0095]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述鹽選自鹵化鋰、鹵化鈉、鹵化鉀以及它們的組
口 ο
[0096]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述至少一種非溶劑選自鏈烷烴、油脂甘油、二醇類和它們的組合。
[0097]在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種方法，其包括:形成改性纖維素溶液；以及使改性纖維素溶液與至少一種非溶劑接觸以形成分子量是溶解之前的改性纖維素的分子量的大約80%到大約100%的多個(gè)改性纖維素顆粒。
[0098]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，改性纖維素溶液的形成包括:在惰性氣氛中使改性纖維素與溶劑接觸以形成溶脹的改性纖維素；將溶脹的改性纖維素混合物調(diào)整到第一溫度；在惰性氣氛中使溶脹的改性纖維素與鹽接觸以形成改性纖維素溶液；以及將改性纖維素溶液調(diào)整到低于第一溫度的第二溫度。
[0099]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述溶劑選自N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮以及它們的組合。
[0100]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述鹽選自鹵化鋰、鹵化鈉、鹵化鉀以及它們的組
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[0101]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，第一溫度為大約115°C到大約145°C且第二溫度為大約90°C到大約120°C。
[0102]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述方法進(jìn)一步包括剪切改性的溶液以形成多個(gè)改性纖維素顆粒。
[0103]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述至少一種非溶劑選自鏈烷烴、油脂甘油、二醇類和它們的組合。
[0104]在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種用于形成組合物的方法，其包括:形成改性纖維素溶液；形成沉淀組合物；以及在處理位點(diǎn)處使改性纖維素溶液和沉淀組合物接觸，由此從改性纖維素溶液中沉淀出改性纖維素并且形成凝膠。
[0105]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，改性纖維素溶液的形成包括:在惰性氣氛中使改性纖維素與溶劑接觸以形成溶脹的改性纖維素；將溶脹的改性纖維素混合物調(diào)整到第一溫度；在惰性氣氛中使溶脹的改性纖維素與鹽接觸以形成改性纖維素溶液；以及將改性纖維素溶液調(diào)整到低于第一溫度的第二溫度。
[0106]根據(jù)以上實(shí)施方案 的一個(gè)方面，第一溫度為大約115°C到大約145°C且第二溫度為大約90°C到大約120°C。
[0107]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述沉淀組合物選自水、鹽水、磷酸鹽緩沖鹽水和它們的組合。
[0108]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述沉淀組合物是羧甲基纖維素的水溶液，其中該羧甲基纖維素以溶液重量的大約0.5%到溶液重量的大約5%的量存在。
[0109]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述沉淀組合物是基于甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸羥乙基酯、甲基丙烯酸羥乙基酯、丙烯酸甘油酯、甲基丙烯酸甘油酯、丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酰胺或甲基丙烯酰胺以及它們的組合中的至少一種的丙烯酸類聚合物溶液。
[0110]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述沉淀組合物溶液包括選自丙酮、乙酸乙酯、二甲基醚以及它們的組合的溶劑。
[0111]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述方法進(jìn)一步包括將改性纖維素溶液和沉淀組合物集中應(yīng)用在處理位點(diǎn)上。
[0112]在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種用于形成組合物的方法，其包括:形成改性纖維素溶液；形成可與改性纖維素溶液共價(jià)交聯(lián)的可交聯(lián)的組合物；以及使改性纖維素溶液與組合物在處理位點(diǎn)處接觸，由此形成交聯(lián)凝膠。
[0113]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，可交聯(lián)的組合物包括選自阿莫西林、頭孢氨芐和它們的組合的席夫堿化合物。
[0114]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，可交聯(lián)的組合物包括三賴氨酸、白蛋白、聚乙二醇胺和它們的組合。[0115]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，可交聯(lián)的組合物是水溶液。
[0116]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述方法進(jìn)一步包括將改性纖維素溶液和可交聯(lián)的組合物集中的應(yīng)用在處理位點(diǎn)上。
[0117]在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種用于形成組合物的方法，其包括:形成改性纖維素溶液；形成凝膠化組合物；以及使改性纖維素溶液和組合物在處理位點(diǎn)處接觸，由此形成凝膠。 [0118]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，改性纖維素溶液的形成包括:在惰性氣氛中使改性纖維素與溶劑接觸以形成溶脹的改性纖維素；將溶脹的改性纖維素混合物調(diào)整到第一溫度；在惰性氣氛中使溶脹的改性纖維素與鹽接觸以形成改性纖維素溶液；以及將改性纖維素溶液調(diào)整到低于第一溫度的第二溫度。
[0119]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，第一溫度為大約115°C到大約145°C且第二溫度為大約90°C到大約120°C。
[0120]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述凝膠化組合物是具有大約2.0到大約6.0的PH值的殼聚糖的水溶液。
[0121]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述改性纖維素溶液具有大約8.0到大約9.5的pH值。
[0122]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述凝膠化組合物是至少一種多價(jià)陽(yáng)離子的水溶液。
[0123]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述至少一種多價(jià)陽(yáng)離子選自鈣、鋇、鋅、鎂、鉻、鉬和鐵陽(yáng)離子。
[0124]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述凝膠化組合物選自水、鹽水、磷酸鹽緩沖鹽水和它們的組合。
[0125]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述凝膠化組合物是羧甲基纖維素的水溶液，其中該羧甲基纖維素以溶液重量的大約0.5%到溶液重量的大約5%的量存在。
[0126]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述凝膠化組合物是基于甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸羥乙基酯、甲基丙烯酸羥乙基酯、丙烯酸甘油酯、甲基丙烯酸甘油酯、丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酰胺或甲基丙烯酰胺以及它們的組合中的至少一種的丙烯酸類聚合物溶液。
[0127]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述溶液包括選自丙酮、乙酸乙酯、二甲基醚和它們的組合的溶劑。
[0128]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述凝膠化組合物包括選自阿莫西林、頭孢氨芐和它們的組合的席夫堿化合物。
[0129]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述凝膠化組合物包括三賴氨酸、白蛋白、聚乙二醇胺和它們的組合。
[0130]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述方法進(jìn)一步包括將改性纖維素溶液和凝膠化組合物集中的應(yīng)用在處理位點(diǎn)處。
[0131]在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種方法，其包括:形成改性纖維素溶液；以及使溶解的改性纖維素與至少一種中和劑接觸以形成多個(gè)改性纖維素顆粒。
[0132]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，改性纖維素溶液的形成包括:在惰性氣氛中使改性纖維素與溶劑接觸以形成溶脹的改性纖維素；將溶脹的改性纖維素混合物調(diào)整到第一溫度；在惰性氣氛中使溶脹的改性纖維素與鹽接觸以形成改性纖維素溶液；以及將改性纖維素溶液調(diào)整到低于第一溫度的第二溫度。
[0133]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述至少一種中和劑選自氨水、氫氧化銨、氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鋰、碳酸鉀、碳酸氫鉀和它們的組合。
[0134]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述方法進(jìn)一步包括剪切所述溶解的改性溶液以形成多個(gè)改性纖維素顆粒。
[0135]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，第一溫度為大約115°C到大約145°C且第二溫度為大約90°C到大約120°C。
[0136]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述溶劑選自N，N_ 二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮以及它們的組合。
[0137]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述鹽選自鹵化鋰、鹵化鈉、鹵化鉀以及它們的組
口 ο
[0138]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述改性纖維素是氧化纖維素且多個(gè)改性纖維素顆粒包括氧化度是溶解之前的氧化纖維素的氧化度的大約80%到大約120%的氧化纖維
素。
[0139]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述多個(gè)改性纖維素顆粒包括分子量是溶解之前的氧化纖維素的分子量的大約80%到大約120%的氧化纖維素。
[0140]在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種方法，其包括:形成氧化纖維素溶液；以及使溶解的氧化纖維素與至少一種中和劑接觸以形成多個(gè)氧化纖維素顆粒，該顆粒所具有的氧化度是溶解之前的氧化纖維素的氧化度的大約80%到大約120%。
[0141]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，氧化纖維素溶液的形成包括:在惰性氣氛中使氧化纖維素與溶劑接觸以形成具有大約0.2到大約1.0的氧化度的溶脹的氧化纖維素；將溶脹的氧化纖維素調(diào)整到第一溫度；在惰性氣氛中使溶脹的氧化纖維素與鹽接觸以形成氧化纖維素溶液；以及將氧化纖維素溶液調(diào)整到低于第一溫度的第二溫度。
[0142]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，第一溫度為大約115°C到大約145°C且第二溫度為大約90°C到大約120°C。
[0143]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述方法進(jìn)一步包括剪切所述溶解的氧化溶液以形成多個(gè)氧化纖維素顆粒。
[0144]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述溶劑選自N，N_ 二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮以及它們的組合。
[0145]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述鹽選自鹵化鋰、鹵化鈉、鹵化鉀以及它們的組
口 ο
[0146]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面,所述至少一種中和劑選自氨水、氫氧化銨、氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鋰、碳酸鉀、碳酸氫鉀和它們的組合。
[0147]在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種方法，其包括:形成改性纖維素溶液；以及使溶解的改性纖維素與至少一種中和劑接觸以形成多個(gè)改性纖維素顆粒，其所具有的分子量是溶解之前的改性纖維素的分子量的大約80%到大約100%。
[0148]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面。改性纖維素溶液的形成包括:在惰性氣氛中使改性纖維素與溶劑接觸以形成溶脹的改性纖維素；將溶脹的改性纖維素混合物調(diào)整到第一溫度；在惰性氣氛中使溶脹的改性纖維素與鹽接觸以形成改性纖維素溶液；以及將改性纖維素溶液調(diào)整到低于第一溫度的第二溫度。
[0149]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述溶劑選自N，N_ 二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮以及它們的組合。
[0150]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述鹽選自鹵化鋰、鹵化鈉、鹵化鉀以及它們的組
口 ο
[0151]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，第一溫度為大約115°C到大約145°C且第二溫度為大約90°C到大約120°C。
[0152]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述方法進(jìn)一步包括剪切所述溶解的改性溶液以形成多個(gè)改性纖維素顆粒。
[0153]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述至少一種中和劑選自氨水、氫氧化銨、氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鋰、碳酸鉀、碳酸氫鉀和它們的組合。
[0154]在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種用于形成微球的方法，其包括:使溶劑與改性纖維素接觸以形成溶液；使改性纖維素溶液與至少一種生物活性劑接觸以形成不連續(xù)相液體；使不連續(xù)相液體與連續(xù)相液體接觸以形成乳液；以及使該乳液與第三相液體接觸以便從乳液中萃取出溶劑，由此形成多個(gè)改性纖維素微球。
[0155]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述生物活性劑選自親水性生物活性劑、蛋白質(zhì)治療劑、生物制劑和它們的組合。
[0156]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，第三相液體與連續(xù)相液體和不連續(xù)相液體混溶。
[0157]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，第三相液體選自肉豆蘧酸異丙酯、己烷、甘油三酯和它們的組合。
[0158]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，第三相液體以連續(xù)相液體體積的大約130%到大約170%的量存在。
[0159]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，改性纖維素溶液的形成包括:在惰性氣氛中使改性纖維素與溶劑接觸以形成溶脹的改性纖維素；將溶脹的改性纖維素混合物調(diào)整到第一溫度；在調(diào)整到第一溫度之后，在惰性氣氛中使溶脹的改性纖維素與鹽接觸以形成改性纖維素溶液；以及將改性纖維素溶液調(diào)整到大約90°C到大約120°C的第二溫度。
[0160]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，第一溫度為大約115°C到大約145°C且第二溫度為大約90°C到大約120°C。
[0161]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述溶劑選自N，N_ 二甲基乙酰胺、N-甲基-2-批咯烷酮以及它們的組合。
[0162]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述鹽選自鹵化鋰、鹵化鈉、鹵化鉀以及它們的組合。
[0163]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，連續(xù)相選自基于植物的油、基于石油的油、基于娃氧烷的油和它們的組合。
[0164]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述方法進(jìn)一步包括:使多個(gè)改性纖維素微球與可生物降解的聚合物的溶液和水溶液接觸以形成乳液；以及萃取出包封多個(gè)改性纖維素微球的多個(gè)可生物降解聚合物微球。
[0165]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述可生物降解的聚合物是脂肪族聚酯。[0166]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述水溶液包括至少一種乳化劑和水。
[0167]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述至少一種生物活性劑是親水性的。
[0168]在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種微球，其包括:改性纖維素；和至少一種生物活性劑。
[0169]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述生物活性劑選自親水性生物活性劑、蛋白質(zhì)治療劑、生物制劑和它們的組合。
[0170]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述微球通過(guò)以下方法形成:使包括溶劑的改性纖維素溶液與至少一種生物活性劑接觸以形成不連續(xù)相液體；使該不連續(xù)相液體與連續(xù)相液體接觸以形成乳液；以及使乳液與第三相液體接觸以便將溶劑從乳液中萃取出來(lái)，由此形成多個(gè)微球。
[0171]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，第三相液體與連續(xù)的組合物和不連續(xù)的組合物混溶。
[0172]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，第三相液體選自肉豆蘧酸異丙酯、己烷、甘油三酯和它們的組合。
[0173]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，第三相液體以連續(xù)相液體體積的大約130%到大約170%的量存在。
[0174]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，改性纖維素溶液的形成包括:在惰性氣氛中使改性纖維素與溶劑接觸以形成溶脹的改性纖維素；將溶脹的改性纖維素混合物調(diào)整到第一溫度；在調(diào)整到第一溫度之后，在惰性氣氛中使溶脹的改性纖維素與鹽接觸以形成改性纖維素溶液；以及將改性纖維素溶液調(diào)整到大約90°C到大約120°C的第二溫度。
·[0175]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，第一溫度為大約115°C到大約145°C且第二溫度為大約90°C到大約120°C。
[0176]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述溶劑選自N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮以及它們的組合。
[0177]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述鹽選自鹵化鋰、鹵化鈉、鹵化鉀以及它們的組
口 ο
[0178]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，連續(xù)相選自基于植物的油、基于石油的油、基于娃氧烷的油和它們的組合。
[0179]在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種用于形成微球的方法，其包括:形成包括至少一種生物活性劑和改性纖維素的第一多個(gè)微球；使第一多個(gè)微球與可生物降解的聚合物溶液接觸以形成不連續(xù)相液體；使該不連續(xù)相液體與連續(xù)相液體接觸以形成乳液；以及從乳液中萃取第二多個(gè)微球，該第二多個(gè)微球包含第一多個(gè)微球。
[0180]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述至少一種生物活性劑選自親水性生物活性劑、蛋白質(zhì)治療劑、生物制劑和它們的組合。
[0181]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述可生物降解的聚合物是脂肪族聚酯。
[0182]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述脂肪族聚酯選自聚丙交酯、聚丙交酯-共-聚乙交酯、聚丙交酯-聚己內(nèi)酯和它們的組合。
[0183]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述連續(xù)相液體包括至少一種乳化劑和水。
[0184]在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種微球，其包括包封至少一種其他微球的第一可生物降解聚合物，該至少一種其他微球包括第二可生物降解聚合物和至少一種生物活性劑，其中第一可生物降解聚合物和第二可生物降解聚合物不同并且第一可生物降解聚合物或第二可生物降解聚合物中的至少一種是改性纖維素。
[0185]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，第一可生物降解聚合物或第二可生物降解聚合物中的至少一種是脂肪族聚酯。
[0186]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述脂肪族聚酯選自聚交酯、聚交酯-共-乙交酯、聚交酯-聚己內(nèi)酯和它們的組合。
[0187]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述微球進(jìn)一步包括至少一種其他生物活性劑。
[0188]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述至少一種生物活性劑選自親水性生物活性劑、蛋白質(zhì)治療劑、生物制劑和它們的組合，且第一可生物降解聚合物是改性纖維素。
[0189]在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種醫(yī)療產(chǎn)品，其包括至少一種由改性纖維素溶液形成的可控(predictably)降解涂層、膜或纖維。
[0190]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述溶液通過(guò)以下方法形成:在惰性氣氛中使改性纖維素與溶劑接觸以形成溶脹的改性纖維素；將溶脹的改性纖維素混合物調(diào)整到第一溫度；在惰性氣氛中使溶脹的改性纖維素與鹽接觸以形成改性纖維素溶液；以及將改性纖維素溶液調(diào)整到第二溫度。
[0191]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，纖維、涂層或膜中的至少一種通過(guò)從溶液中蒸發(fā)溶劑而形成。
[0192]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，纖維、涂層或膜中的至少一種通過(guò)在基質(zhì)上沉積改性纖維素溶液并且從溶液中蒸發(fā)溶劑而形成。
[0193]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，第一溫度為大約115°C到大約145°C且第二溫度為大約90°C到大約120°C。
[0194]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述溶劑選自N，N_ 二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮以及它們的組合。
[0195]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述鹽選自鹵化鋰、鹵化鈉、鹵化鉀以及它們的組
口 ο
[0196]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述改性纖維素是氧化纖維素且纖維、涂層或膜中的至少一種包括氧化纖維素，該氧化纖維素具有的氧化度是溶解之前的氧化纖維素的氧化度的大約80%到大約120%。
[0197]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，纖維、涂層或膜中的至少一種包括氧化纖維素，該氧化纖維素具有的分子量是溶解之前的氧化纖維素的分子量的大約80%到大約120%。
[0198]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述改性纖維素溶液與至少一種生物相容性增塑劑接觸。
[0199]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述至少一種生物相容性增塑劑選自卵磷脂、癸
二酸二丁酯、檸檬酸、聚乙二醇、聚丙二醇和它們的組合。
[0200]在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種方法，其包括:在惰性氣氛中使改性纖維素與溶劑接觸以形成溶脹的改性纖維素；將溶脹的改性纖維素混合物調(diào)整到第一溫度；在惰性氣氛中使溶脹的改性纖維素與鹽接觸以形成改性纖維素溶液；將改性纖維素溶液調(diào)整到低于第一溫度的第二溫度；以及由該改性纖維素溶液形成纖維、涂層或膜中的至少一種。[0201]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，纖維、涂層或膜中的至少一種通過(guò)從溶液中蒸發(fā)溶劑而形成。
[0202]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，第一溫度為大約115°C到大約145°C且第二溫度為大約90°C到大約120°C。
[0203]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述溶劑選自N，N- 二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮以及它們的組合。
[0204]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述鹽選自鹵化鋰、鹵化鈉、鹵化鉀以及它們的組 口 ο
[0205]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述改性纖維素是氧化纖維素且纖維、涂層或膜中的至少一種包括氧化纖維素，該氧化纖維素具有的氧化度是溶解之前的氧化纖維素的氧化度的大約80%到大約120%。
[0206]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，纖維、涂層或膜中的至少一種包括氧化纖維素，該氧化纖維素具有的分子量是溶解之前的氧化纖維素的分子量的大約80%到大約120%。
[0207]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述方法進(jìn)一步包括使改性纖維素溶液與至少一種生物相容性增塑劑接觸。
[0208]根據(jù)以上實(shí)施方案的一個(gè)方面，所述至少一種生物相容性增塑劑選自卵磷脂、癸
二酸二丁酯、檸檬酸、聚乙二醇、聚丙二醇和它們的組合。
【專利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0209]下面將參考附圖描述本發(fā)明的不同實(shí)施方案，其中:
[0210]圖1是根據(jù)本發(fā)明用于溶解纖維素的體系的示意圖；
[0211]圖2是根據(jù)本發(fā)明的雙重包封微球的示意圖；
[0212]圖3是根據(jù)本發(fā)明的多重包封微球的示意圖；
[0213]圖4是根據(jù)本發(fā)明的包括多種生物活性劑的多重包封微球的釋放輪廓曲線；
[0214]圖5是根據(jù)本發(fā)明的包括單獨(dú)生物活性劑的多重包封微球的釋放輪廓曲線；
[0215]圖6是根據(jù)本發(fā)明的溶解的氧化纖維素的色譜圖；
[0216]圖7是根據(jù)本發(fā)明的溶解的未改性纖維素的色譜圖；
[0217]圖8A-B是根據(jù)本發(fā)明的氧化纖維素微球的掃描電鏡圖片；
[0218]圖9A-B是根據(jù)本發(fā)明的包括18%負(fù)載的維生素B-12的氧化纖維素微球的掃描電鏡圖片；
[0219]圖10A-B是根據(jù)本發(fā)明的包括布比卡因游離堿的氧化纖維素微球的掃描電鏡圖片;
[0220]圖1lA-B是根據(jù)本發(fā)明的包括布比卡因鹽酸鹽形式的氧化纖維素微球的掃描電鏡圖片；
[0221]圖12是根據(jù)本發(fā)明的維生素B-12的紫外光-可見(jiàn)光光譜標(biāo)準(zhǔn)校準(zhǔn)曲線；
[0222]圖13A-B是根據(jù)本發(fā)明的包括30%負(fù)載的維生素B_12的氧化纖維素微粒的掃描電鏡圖片；
[0223]圖14A-B是根據(jù)本發(fā)明的包括25%負(fù)載的維生素B_12的氧化纖維素微粒的掃描電鏡圖片；[0224]圖15是根據(jù)本發(fā)明的載有順-二氯二氨合鉬(II)的氧化纖維素微球的光學(xué)顯微鏡圖片；
[0225]圖16是根據(jù)本發(fā)明的包封了圖15的載有順-二氯二氨合鉬(II)的氧化纖維素微球的聚D，L-交酯微球的光學(xué)顯微鏡圖片；
[0226]圖17是根據(jù)本發(fā)明的圖16的微球的橫截面的掃描電鏡圖片；
[0227]圖18是根據(jù)本發(fā)明的氧化纖維素的電導(dǎo)滴定曲線圖；以及
[0228]圖19是根據(jù)本發(fā)明的氧化纖維素的pH滴定曲線圖。
【具體實(shí)施方式】
[0229]本發(fā)明提供了一種用于溶解纖維素的體系和方法。在實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種使用極性質(zhì)子惰性溶劑和鹽的方法，其以逐步的方法添加以便溶解氧化的或未改性的纖維素。根據(jù)本發(fā)明的溶解方法通過(guò)在惰性和干燥氣氛中進(jìn)行該方法、以特定的次序引入鹽、在預(yù)定的溫度下和時(shí)間內(nèi)加熱溶液以及使溶液上的剪切力最小化而使氧化纖維素的降
解最小化。
[0230]正如本發(fā)明所述，纖維素包括天然(例如未改性的)或改性(例如處理過(guò)的)纖維素，它們包括但不限于氧化纖維素、烷基纖維素、羥烷基纖維素、纖維素醚、纖維素酯、硝化纖維素、它們的組合，等等。合適的改性纖維素衍生物的其他實(shí)例包括但不限于甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥丁基甲基纖維素、醋酸纖維素酯、丙酸纖維素酯、乙酸丁酸纖維素酯、乙酸鄰苯二甲酸纖維素酯、羧甲基纖維素、三乙酸纖維素酯和纖維素硫酸鈉鹽。
[0231]本發(fā)明所使用的氧化纖維素表示至少一部分羥基基團(tuán)通過(guò)氧化被羧基、醛基和/或酮基團(tuán)取代的纖維素。氧化纖維素可以使用任何本領(lǐng)域技術(shù)人員眼界范圍內(nèi)的技術(shù)形成。例如，纖維素可以通過(guò)將其暴露于氧化介質(zhì)而被氧化，例如濃稠的或超臨界流體，包括但不限于二氧化氮、二氧化碳、它們的組合，等等。在實(shí)施方案中，氧化介質(zhì)可以包括濃稠的或超臨界流體的組合，例如溶解在二氧化碳中的二氧化氮。在大約20°C到大約60°C下、在實(shí)施方案中大約30°C到大約45°C的溫度下且在大約20巴到大約250巴，在實(shí)施方案中大約30巴到大約90巴的壓力下，纖維素材料可以在氧化介質(zhì)中暴露大約20分鐘到大約24小時(shí)，在實(shí)施方案中暴露大約I小時(shí)到大約5小時(shí)。使用濃稠流體氧化纖維素材料的方法已經(jīng)公開(kāi)，例如U.S.專利申請(qǐng)公開(kāi)N0.2008/0194805，將其通過(guò)引用全部并入本發(fā)明。其他制備氧化纖維素材料的方法也已經(jīng)公開(kāi)，例如U.S.專利Nos.3，364，200,4, 626，253,5, 484，913和6，500, 777，將其中的每一個(gè)的全部的公開(kāi)內(nèi)容都通過(guò)引用并入本發(fā)明。
[0232]現(xiàn)在轉(zhuǎn)向圖1，其提供了根據(jù)本發(fā)明的溶解纖維素，包括氧化纖維素，的體系。體系10包括反應(yīng)器容器12，其可以是三口圓底燒瓶。該反應(yīng)器容器12包括氣體入口 14和氣體出口 16，二者均連接到惰性氣體源(未顯示)。反應(yīng)器容器12還可以包括任何數(shù)量的入口、套管和其他連接件以提供方便的分別向容器12添加反應(yīng)劑和/或從其中除去產(chǎn)物。氧化纖維素的溶解可以作為連續(xù)的過(guò)程或間歇的過(guò)程進(jìn)行。
[0233]該溶解過(guò)程在惰性、即無(wú)氧氣且干燥的氣氛中進(jìn)行。在實(shí)施方案中，反應(yīng)器容器12可以在開(kāi)始溶解過(guò)程之前通過(guò)使惰性氣體通過(guò)入口 14和出口 16循環(huán)穿過(guò)反應(yīng)器容器12而用惰性氣體凈化。該氣體還可以在溶解過(guò)程中穿過(guò)反應(yīng)器容器12循環(huán)。合適的惰性氣體包括但不限于氮?dú)夂拖∮袣怏w(noble gases)，例如氦氣、氖氣、氬氣和它們的組合。
[0234]首先，通過(guò)任何合適的入口將溶劑添加到反應(yīng)器容器12中。在實(shí)施方案中，用于溶解氧化纖維素的溶劑可以是任何極性質(zhì)子惰性有機(jī)溶劑，其具有大約175°C到大約205°C的沸點(diǎn)，在實(shí)施方案中沸點(diǎn)為大約180°C到大約202°C。合適的溶劑包括但不限于N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)和它們的組合。
[0235]溶劑還可以通過(guò)惰性氣體而被引入氣體(例如氣體在那里鼓泡)以從中除去水分和溶解的氧氣。然后將纖維素加入溶劑中并且可以通過(guò)攪拌器18攪拌以使纖維素溶脹。攪拌在相對(duì)低速下進(jìn)行以防止纖維素的降解。攪拌可以是大約每分鐘100轉(zhuǎn)(rpm)到大約500rpm，在實(shí)施方案中大約150rpm到大約250rpm。如上所述，反應(yīng)器容器12可以是圓底容器，其進(jìn)一步通過(guò)攪拌器18使賦予纖維素的剪切力最小化。
[0236]溶劑和氧化纖維素的混合物可以加熱到大約115°C到大約145°C的溫度，在實(shí)施方案中為大約120°C到大約140°C，在進(jìn)一步的實(shí)施方案中為大約130°C到大約135°C。在實(shí)施方案中，使用根據(jù)本發(fā)明的方法溶解的氧化纖維素的氧化度可以是大約0.2到大約1.0,在實(shí)施方案中該氧化度為大約0.3到0.9，在進(jìn)一步的實(shí)施方案中為大約0.5到大約0.7。本發(fā)明中使用的術(shù)語(yǔ)“氧化度”指的是纖維素的羧基基團(tuán)與羥基基團(tuán)的比例。所述“氧化度”還指的是全部纖維素樣品的平均氧化度。不受任何特殊理論的限制，可以認(rèn)為溶劑和氧化纖維素混合物的溫度取決于氧化纖維素的氧化度。隨著氧化度的增加，溶脹氧化纖維素所需要的溫度降低。相反，隨著氧化度的降低，溶脹氧化纖維素所需要的溫度升高。溶解過(guò)程中使加熱纖維素最小化。加熱纖維素會(huì)導(dǎo)致其降解，包括氧化纖維素的反應(yīng)性基團(tuán)的破壞和分子量的降低。
[0237]可以將溶劑和具有大約0.5或更高氧化度的氧化纖維素的混合物加熱到大約115°C到大約135°C的溫度，在實(shí)施方案中該溫度為大約125°C到大約130°C?？梢詫⑷軇┖途哂写蠹s0.25到大約0.5的氧化度的氧化纖維素的混合物加熱到大約130°C到大約145°C的溫度，在實(shí)施方案中，該溫·度為大約135°C到大約140°C。
[0238]由于其相對(duì)高的極性，溶劑首先溶脹纖維素。氧化纖維素的溶脹可以持續(xù)大約I小時(shí)到大約4小時(shí),在實(shí)施方案中其為大約1.5小時(shí)到大約2.5小時(shí)。氧化纖維素溶脹后，降低混合物的溫度。在實(shí)施方案中，在加入鹽之前，氧化纖維素的混合物可以冷卻到大約90°C到大約120°C的溫度，在實(shí)施方案中，該溫度為大約100°C到大約110°C。
[0239]不受任何特殊理論的限制，可以認(rèn)為將鹽引入混合物中提供了鹽向纖維素的插層。用溶劑溶脹纖維素增強(qiáng)了鹽向纖維素中的引入，其反過(guò)來(lái)又影響最終的纖維素溶解。在實(shí)施方案中，鹽可以是任何鹵化堿鹽。合適的鹽包括但不限于鹵化鋰，例如氟化鋰、氯化鋰、溴化鋰和碘化鋰；鹵化鈉，例如氟化鈉、氯化鈉、溴化鈉和碘化鈉；鹵化鉀，例如氟化鉀、氯化鉀、溴化鉀和碘化鉀；以及前述物質(zhì)的任意組合。該鹽以氧化纖維素重量的大約0.1%到3%的量存在，在實(shí)施方案中為氧化纖維素重量的大約0.25%到大約2%。常規(guī)的溶解方法依賴高的鹽濃度以溶解未改性的纖維素，這對(duì)于溶解氧化纖維素來(lái)說(shuō)是不合適的。較低的鹽濃度阻止或減少了包括上述氧化纖維素的反應(yīng)性基團(tuán)的破壞和分子量降低的氧化纖維素的降解。
[0240]溶解過(guò)程是以逐步的方式進(jìn)行的，即，首先在引入鹽之前，纖維素在溶劑中溶脹，這允許纖維素在比通常要求高于150°C的溫度的常規(guī)方法更低的溫度下溶解。在較低溫度下的逐步溶解過(guò)程還阻止或減少了包括上述氧化纖維素的反應(yīng)性基團(tuán)的破壞和分子量降低的氧化纖維素的降解。在實(shí)施方案中，溶解的氧化纖維素的氧化度可以是處理之前的、即未溶解的、氧化纖維素的氧化度的大約80%到大約120%，在實(shí)施方案中，其為大約90%到大約110%。在實(shí)施方案中，溶解的氧化纖維素的分子量可以是處理之前的、即未溶解的、氧化纖維素的分子量的大約80 %到大約100 %，在實(shí)施方案中，其為大約90 %到大約95 %。本發(fā)明中使用的術(shù)語(yǔ)“分子量”指的是纖維素的重均分子量(Mw)。術(shù)語(yǔ)“分子量”還指的是整個(gè)纖維素樣品的平均分子質(zhì)量。未溶解的(例如溶解前)氧化纖維素可以具有大約50000道爾頓到大約500000道爾頓的分子量，在實(shí)施方案中，該分子量為大約100000道爾頓到大約400000道爾頓。
[0241]如果氧化纖維素沒(méi)有充分溶解，該方法可以在攪拌下繼續(xù)并且在大約40°C到大約80°C的較低溫度下加熱，在實(shí)施方案中，該溫度為大約50°C到大約60°C，攪拌持續(xù)大約I小時(shí)到大約5小時(shí),在實(shí)施方案中，該時(shí)間為大約2小時(shí)到大約3小時(shí),直到氧化纖維素溶解。得到的氧化纖維素溶液包括以大約5毫克/毫升(mg/mL)到大約25mg/mL的濃度存在的氧化纖維素，在實(shí)施方案中，該濃度為大約10mg/mL到大約20mg/mL。
[0242]圖1的體系還可以用于溶解未改性的纖維素。溶解未改性的纖維素的方法可以使用與上述溶解氧化纖維素相同的溶劑。首先，未改性的纖維素在溶劑中溶脹。溶劑和未改性的纖維素的混合物可 以加熱到大約135°C到大約165°C的溫度，在實(shí)施方案中該溫度為大約145°C到大約155°C。由于其相對(duì)高的極性，溶劑首先溶脹纖維素。未改性的纖維素的溶脹可以持續(xù)大約I小時(shí)到大約4小時(shí),在實(shí)施方案中其為大約1.5小時(shí)到大約2.5小時(shí)。未改性的纖維素溶脹之后，降低混合物的溫度。在實(shí)施方案中，未改性的纖維素的混合物可以在加入鹽之前冷卻到大約140°C到大約160°C的溫度，在實(shí)施方案中該溫度為大約145°C到大約155。。。
[0243]鹽以未改性的纖維素的大約0.1重量％到10重量％的量存在，在實(shí)施方案中，其為未改性的纖維素的大約0.5重量％到大約9重量％。如果未改性的纖維素沒(méi)有充分溶解，則該方法可以在攪拌下繼續(xù)進(jìn)行并且在大約40?！鉉到大約80°C的較低的溫度下加熱，在實(shí)施方案中，該溫度為大約50°C到大約60°C，加熱持續(xù)大約12小時(shí)到大約36小時(shí)的一段時(shí)間，在實(shí)施方案中，該時(shí)間為大約16小時(shí)到大約24小時(shí),直到未改性的纖維素溶解。
[0244]之后，溶解的氧化纖維素可以被用于形成大顆粒、微粒或納米顆粒。在本申請(qǐng)中，術(shù)語(yǔ)“大顆?！?、“大球”、“大膠囊”、“微粒”、“微球”、“微囊”、“納米顆?！薄ⅰ凹{米球”和“納米膠囊”表示任何具有任何規(guī)則或不規(guī)則的形狀和大約0.001 μ m到大約2mm的尺寸的顆粒，在實(shí)施方案中該尺寸為大約0.01 μ m到大約1mm。
[0245]顆粒的形成可以在作為與溶解過(guò)程一起的連續(xù)的過(guò)程(例如，使溶液經(jīng)受高剪切力，加入中和劑和/或加入陽(yáng)離子)或間歇的過(guò)程進(jìn)行。在實(shí)施方案中，纖維素顆粒通過(guò)在溶劑或非溶劑、中和劑、具有多價(jià)陽(yáng)離子的水溶液和它們的組合的存在下使溶解的纖維素經(jīng)受高剪切力(例如，在高剪切設(shè)備中，如攪拌器、擠出機(jī)，等等)形成。
[0246]本發(fā)明中使用的術(shù)語(yǔ)“非溶劑”使用其最廣義的含義并且包括其中纖維素不能溶于其中的任何物質(zhì)或物質(zhì)的混合物。合適的溶劑和共溶劑包括但不限于NMP、DMAc和水溶液，以及它們的組合。合適的非溶劑包括但不限于鏈烷烴、油脂甘油、二醇類和它們的組合。溶劑或非溶劑以纖維素重量的大約1%到大約45%的量存在，在實(shí)施方案中，其為纖維素重量的大約5%到大約30%，在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，其為纖維素重量的大約10%到大約20%。[0247]在實(shí)施方案中，氧化纖維素顆粒可以通過(guò)使溶解的纖維素與具有中和劑的水溶液接觸而形成。溶解的纖維素和水性中和溶液還可以經(jīng)受高剪切力。在實(shí)施方案中，中和劑可以用于中和纖維素中羧酸側(cè)基以調(diào)整最終的顆粒尺寸和形態(tài)，因此本發(fā)明的中和劑還可以指的是“堿性中和劑”。根據(jù)本發(fā)明可以使用任何合適的堿性中和劑。在實(shí)施方案中，合適的堿性中和劑可以包括無(wú)機(jī)堿性試劑和有機(jī)堿性試劑。合適的堿性試劑可以包括氨水、氫氧化銨、氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鋰、碳酸鉀、碳酸氫鉀和它們的組合，等等。合適的堿性試劑還可以包括具有至少一個(gè)氮原子的單環(huán)化合物和多環(huán)化合物，例如舉例來(lái)說(shuō)有仲胺，其包括氮丙啶、吖丁啶、哌嗪、哌啶、吡啶、雙吡啶、三聯(lián)吡啶、二氫吡啶、嗎啉、N-烷基嗎啉、1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.21辛烷，1，8-二氮雜二環(huán)十一烷，1，8-二氮雜二環(huán)十一碳烯、二甲基化的戊胺、三甲基化的戊胺、嘧唆、吡咯、吡咯烷、吡咯烷酮、Π引哚、二氫口引哚、二氫卻酮、苯并偶氮酮(benzindazones)、咪唑、苯并咪唑、咪唑啉酮、咪唑啉、嚼唑、異噁唑、噁唑啉、噁二唑、噻二唑、咔唑、喹啉、異喹啉、萘啶、三嗪、三唑、四唑、吡唑、吡唑啉和它們的組合。在實(shí)施方案中，單環(huán)和多環(huán)化合物在環(huán)的任何碳位點(diǎn)處可以是取代的或未取代的。
[0248]中和劑可以作為固體使用，例如舉例來(lái)說(shuō)有氫氧化鈉薄片，并且其可以溶解在水中以形成水溶液。中和劑可以添加到氧化纖維素中使溶液的PH值為大約5到大約9，在實(shí)施方案中其為大約6到大約8。正如以上指出的，可以添加堿性中和劑以中和纖維素所帶有的羧酸基團(tuán)(例如氧化纖維素)。纖維素顆粒形成中通過(guò)使來(lái)自羧酸基團(tuán)負(fù)電荷的顆粒間斥力最小化而使側(cè)鏈羧酸中和。堿性中和劑的添加由此使包括帶有酸基團(tuán)的纖維素乳液的pH值升至大約5到大約12，在實(shí)施方案中，該pH值為大約6到大約11。
[0249]在實(shí)施方案中，氧化纖維素顆?？梢酝ㄟ^(guò)使溶解的纖維素與具有多價(jià)陽(yáng)離子的水溶液接觸而形成，該多價(jià)陽(yáng)離子包括二價(jià)和三價(jià)陽(yáng)離子。溶解的纖維素和陽(yáng)離子溶液還可以經(jīng)受高剪切力。在實(shí)施方案中，纖維素顆?？梢酝ㄟ^(guò)連續(xù)的兩相噴霧制備而形成，其中首先將陽(yáng)離子溶液噴在基質(zhì)上，之后將溶解的纖維素溶液噴在上面。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，如下面進(jìn)一步詳述的，陽(yáng)離子溶液可以與氧化纖維素溶液就地結(jié)合形成交聯(lián)的凝膠。
[0250]合適的陽(yáng)離子包括但不限于鈣(Ca+2)、鋇(Ba+2)、鋅(Zn+2)、鎂(Mg+2)、鐵(Fe+2，F(xiàn)e+3)、鉬(Pt+4)、鉻(Cr+6)和它們的組合。在實(shí)施方案中，陽(yáng)離子可以通過(guò)溶解合適的陽(yáng)離子的鹽而引入，其包括單不限于鹵化物、硫酸鹽、碳酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、亞硝酸鹽、氧化物、乙酸鹽和它們的組合，等等。陽(yáng)離子以氧化纖維素重量的大約0.01%到25%的量存在，在實(shí)施方案中，其為氧化纖維素重量的大約1%到大約18%，在進(jìn)一步的實(shí)施方案中其為氧化纖維素重量的大約2%到大約15%，這取決于氧化纖維素溶液最終的用途。陽(yáng)離子通過(guò)交聯(lián)沉積的氧化纖維素上的懸垂羧酸基團(tuán)而起到交聯(lián)劑的作用，由此形成纖維素顆粒?？梢允褂脙?chǔ)存了水性陽(yáng)離子溶液和氧化纖維素溶液的雙艙噴霧裝置(例如微流化裝置)，同時(shí)噴出溶液，由此混合顆粒并且形成沉積在基質(zhì)(例如織物)上的顆粒?；旌蟽煞N組分的施藥器已經(jīng)在共同擁有的U.S.專利Nos.7，611，494,8, 033，483,8, 152，777和U.S.專利申請(qǐng)公開(kāi)Nos.2010/0065660和2010/0096481中公開(kāi)，所有這些的全部?jī)?nèi)容通過(guò)引用并入本發(fā)明。[0251]在實(shí)施方案中，由本發(fā)明的溶解的氧化纖維素形成的氧化纖維素顆粒的氧化度可以是處理之前的，即未溶解的氧化纖維素的氧化度的大約80%到大約120%，在實(shí)施方案中，其為大約90%到大約110%。在實(shí)施方案中，氧化纖維素顆粒的分子量可以是處理之前的，即未溶解的氧化纖維素的分子量的大約80%到大約100%，在實(shí)施方案中，其為90%到95%。未溶解的(例如溶解前)氧化纖維素可以具有大約50，000道爾頓到大約500，000道爾頓的分子量，在實(shí)施方案中其為大約100，000道爾頓到大約400，000道爾頓。
[0252]溶解的纖維素和/或纖維素顆?？梢杂糜谛纬啥喾N適合各種外科和創(chuàng)傷應(yīng)用的醫(yī)療產(chǎn)品。根據(jù)本公開(kāi)的醫(yī)療器材可以是任何適合被粘附或植入組織、身體器官或管腔中的任何結(jié)構(gòu)體，包括但不限于:微粒和納米顆粒、織物和無(wú)紡織物、涂層、貼片、膜、泡沫、撕裂層、脫脂棉試子、組織移植物、移植片固定模、支架、支持物、傷口敷料、網(wǎng)狀織物和/或組織增強(qiáng)物。
[0253]在實(shí)施方式中，正如上面指出的，一種或多種生物活性劑可以添加到溶劑中以使生物活性劑混合到氧化纖維素溶液中，然后可以將該溶液用于形成多種醫(yī)療器材。多種生物活性劑包括極性和非極性化合物，被溶解于上述適用于形成根據(jù)本公開(kāi)的氧化纖維素溶液的溶劑中。在實(shí)施方式中，生物活性劑還可以在氧化纖維素顆粒形成之后加入。術(shù)語(yǔ)“生物活性劑”和“活性治療劑”(ATA)可互換使用并且在其最廣泛的含義中包括任何具有臨床用途的物質(zhì)或物質(zhì)的混合物。因此，生物活性劑本身可以具有或可以不具有藥理活性，例如染料或香精。可選擇性地，生物活性劑可以是任何提供治療或預(yù)防效果的制劑，可以是影響或參與組織生長(zhǎng)、細(xì)胞生長(zhǎng)、細(xì)胞分化的化合物，可以是抗粘連化合物，可以是能夠激活生物行為(例如免疫應(yīng)答)的化合物，或者其能夠在一種或多種生物過(guò)程中起到任何其他的作用。可以預(yù)料的是生物活性劑可以以任何合適的實(shí)體形式應(yīng)用于本公開(kāi)的醫(yī)療器材中，例如膜、粉末、液體、凝膠等。
[0254]可以用于根據(jù)本發(fā)明的生物活性劑類別的實(shí)例包括抗粘連劑、抗微生物劑、止痛齊?、退熱劑、麻醉劑、抗癲癇劑、抗組胺劑、抗炎劑、心血管藥、診斷劑、類交感神經(jīng)藥、類膽堿藥、抗蕈毒堿藥、止痙攣藥、激素、生長(zhǎng)因子、肌肉松馳劑、腎上腺素能神經(jīng)元阻滯劑、抗腫瘤藥、免疫原性劑、免疫抑制劑、胃腸藥、利尿劑、類固醇、脂質(zhì)、脂多糖、多糖、血小板激活藥、凝血因子和酶。當(dāng)然也可以使用生物活性劑的組合。
[0255]抗粘連劑可以用于防止在植入的醫(yī)療產(chǎn)品和與靶向組織相反的周圍組織之間形成粘連。此外，抗粘連劑可以用于防止包覆的植入醫(yī)療產(chǎn)品和封裝物質(zhì)之間形成粘連。這些試劑的一些實(shí)例包括但不限于親水性聚合物，例如聚(乙烯基吡咯烷酮)、羧甲基纖維素、透明質(zhì)酸、聚環(huán)氧乙烷、聚乙烯醇和它們的組合。
[0256]合適的抗微生物劑包括:三氯生(還稱作2，4，4'-三氯-2'-羥基二苯基醚)，氯己定和其鹽(包括醋酸氯己定、葡萄糖酸氯己定、鹽酸氯己定和硫酸氯己定)，銀和其鹽(包括乙酸銀、苯甲酸銀、碳酸銀、檸檬酸銀、碘酸銀、碘化銀、乳酸銀、月桂酸銀、硝酸鹽、氧化銀、棕櫚酸銀、蛋白銀和磺胺嘧啶銀)，多粘菌素，四環(huán)素，氨基糖甙類(例如妥布霉素和慶大霉素)，利福平，桿菌肽，新霉素，氯霉素，咪康唑，喹諾酮類(例如噁喹酸、諾氟沙星、萘啶酸、培氟沙星、依諾沙星和環(huán)丙沙星)，青霉素(例如苯唑西林和哌拉西林)，壬苯醇醚9，夫西地酸，頭孢菌素和它們的組合。此外，抗微生物蛋白質(zhì)和多肽，例如牛乳鐵傳遞蛋白和乳鐵蛋白B也可以作為生物活性劑而被包括在本公開(kāi)的生物活性涂層中。[0257]其他生物活性劑包括:局部麻醉劑；非留體抗生育劑；擬副交感神經(jīng)藥；心理治療劑；鎮(zhèn)靜劑；減充血藥物；鎮(zhèn)靜催眠劑；類固醇；磺胺類藥物；擬交感神經(jīng)藥；疫苗；維生素，例如維生素A、B-12、C、D、它們的組合等；抗瘧疾藥物；抗偏頭痛劑；抗帕金森劑，例如左旋多巴；抗痙攣藥物；抗膽堿劑(例如奧昔布寧)；止咳藥；支氣管擴(kuò)張劑；心血管劑，例如冠狀血管擴(kuò)張劑和硝酸甘油；生物堿；止痛劑；麻醉藥，例如可待因、二氫可待因酮、杜冷丁、嗎啡等；非麻醉劑，例如水楊酸鹽、阿司匹林、撲熱息痛、d-丙氧酚等；阿片樣受體拮抗劑，例如納曲酮和納洛酮；抗癌藥物；抗驚厥藥物；止吐劑；抗組胺劑；抗炎劑，例如激素劑、氫化可的松、氫化波尼松、強(qiáng)的松、非激素劑、別嘌呤醇、消炎痛、保泰松等；前列腺素和細(xì)胞毒性藥物；化學(xué)治療劑，雌激素；抗細(xì)菌劑；抗生素；抗真菌藥物；抗病毒劑；抗凝劑；抗驚厥藥；抗抑郁藥；抗組胺劑；以及免疫劑。 [0258]合適的生物活性劑的其他實(shí)例還包括生物制劑和蛋白質(zhì)治療劑，例如病毒，細(xì)菌，脂質(zhì)體，氨基酸，細(xì)胞，肽，多肽和蛋白質(zhì)，類似物，突變蛋白和它們的活性片段，例如免疫球蛋白、抗體、細(xì)胞因子(例如淋巴因子、單核因子、趨化因子)、凝血因子、造血因子、白介素(IL-2，IL-3，IL-4，IL-6)、干擾素(β-1FN、a_IFN和Y-1FN)、促紅細(xì)胞生成素、核酸酶、腫瘤壞死因子、集落刺激因子(例如GCSF、GM-CSF、MCSF)、胰島素、抗癌劑和腫瘤抑制劑，血蛋白，纖維蛋白，凝血酶，纖維蛋白原，合成凝血酶，合成纖維蛋白，合成纖維蛋白原，促性腺激素(例如FSH、LH、CG等)，激素和激素類似物(例如生長(zhǎng)激素)，疫苗(例如腫瘤、細(xì)菌和病毒抗原)；生長(zhǎng)激素釋放抑制因子；抗原；凝血因子；生長(zhǎng)因子(例如神經(jīng)生長(zhǎng)因子、胰島素樣生長(zhǎng)因子)；骨形成蛋白，TGF-B，蛋白質(zhì)抑制劑，蛋白質(zhì)拮抗劑和蛋白質(zhì)激動(dòng)劑，核酸，例如反義分子、DNA、RNA、RNAi ;低聚核苷酸；多核苷酸；以及核糖核酸酶。
[0259]本發(fā)明還提供了用于將一種或多種生物活性劑包封在氧化纖維素中的微球的組合物和制造方法。合適的生物活性劑在以上已經(jīng)更詳細(xì)的進(jìn)行了說(shuō)明。氧化纖維素微球可以具有大約80%到大約120%的生物活性劑承載量，在實(shí)施方案中為大約90%到大約110%,在進(jìn)一步的實(shí)施方案中為大約95 %到大約105 %，在其他實(shí)施方案中為大約98 %到大約102%。
[0260]合適的氧化纖維素，由于其溶解于上述極性溶劑中，因此允許形成包括包封在氧化纖維素中的親水性生物活性劑的微球。這可以通過(guò)使用油包油型乳液的方法、之后是在萃取介質(zhì)中的溶劑萃取步驟來(lái)實(shí)現(xiàn)。本發(fā)明中使用的術(shù)語(yǔ)“乳液”指的是兩種或更多種不混溶的液體的混合物，其中一種液體形成連續(xù)相且另一種液體形成不連續(xù)相。本發(fā)明中使用的術(shù)語(yǔ)“不連續(xù)”和“分散”相可互換使用并且指的是通過(guò)連續(xù)相分散的化合物且可以包括生物活性劑、任選包封聚合物和/或相應(yīng)的溶劑或溶劑化試劑。本發(fā)明中使用的術(shù)語(yǔ)“連續(xù)”相指的是液體，例如油，其用于從不連續(xù)相中萃取溶劑或溶劑化試劑。這些液體通常與在不連續(xù)相中使用的溶劑不混溶。本發(fā)明中使用的術(shù)語(yǔ)“稀釋劑”和“第三相”可互換使用并且指的是降低連續(xù)相粘度的液體，其與連續(xù)相混溶并且/或從微球的表面除去殘留的連續(xù)相。在實(shí)施方案中，稀釋劑可以與不連續(xù)相不混溶。本發(fā)明中使用的術(shù)語(yǔ)“油包油”乳液表示其中連續(xù)相和不連續(xù)相均是有機(jī)液體的乳液。
[0261]在通過(guò)油包油溶劑萃取法形成可溶性氧化纖維素微球時(shí)，一種或多種親水性生物活性劑可以添加到氧化纖維素溶液中并且充分混合以保證均勻的懸浮液或均相溶液。氧化纖維素以溶液重量的大約0.05%到45%的量存在于溶液中，在實(shí)施方案中，其為溶液重量的大約5 %到大約30 %，在實(shí)施方案中，其為溶液重量的大約10 %到大約20 %。
[0262]生物活性劑和氧化纖維素溶液形成不連續(xù)相，其被逐滴添加到包括形成連續(xù)相的液體的容器中。連續(xù)相液體可以是任何合適的與用于形成氧化纖維素溶液的極性溶劑不混溶的非極性化合物。合適的連續(xù)相液體包括但不限于基于石油的油，例如、輕質(zhì)、中等或重質(zhì)礦物油(例如具有大約40個(gè)碳原子到大約60個(gè)碳原子的鏈烷烴的混合物)，基于植物的油，例如棉籽油，基于硅氧烷的油以及它們的組合。在實(shí)施方案中，連續(xù)相可以包括兩種或更多種油，例如，舉例來(lái)說(shuō)有重油和輕油，其競(jìng)爭(zhēng)性的用于不連續(xù)相的萃取。在實(shí)施方案中，重油和輕油以大約1:5到大約1:1的比例存在，在實(shí)施方案中，其為大約1:3到大約3:
4。不連續(xù)相液體以連續(xù)相液體體積的大約2%到大約40%的量存在，在實(shí)施方案中，其為大約5%到大約20%。
[0263]裝有連續(xù)相的容器可以安裝有隔板。該容器可以包括具有配置為以大約25rpm到大約60000rpm的速率旋轉(zhuǎn)的葉輪的攪拌器，在實(shí)施方案中，其為大約IOOrpm到大約15000rpm，在其他實(shí)施方案中其為大約250rpm到大約5000rpm。攪拌可以持續(xù)大約5秒到大約4小時(shí)，在實(shí)施方案中其為大約15秒到大約I小時(shí)。可以調(diào)整旋轉(zhuǎn)的速率以獲得期望的顆粒尺寸。微球的尺寸可以通過(guò)調(diào)整均化(例如不連續(xù)相和連續(xù)相的攪拌)的持續(xù)時(shí)間和速度、溫度和/或壓力、改變連續(xù)相和不連續(xù)相的比例、剪切速率和氧化纖維素與生物活性劑的分子量和濃度進(jìn)行設(shè)計(jì)。
[0264]一旦完成不連續(xù)相溶液向連續(xù)相中的遞送，可以向乳液中加入第三相以除去來(lái)自不連續(xù)相液體的溶劑。合適的第三相液體包括任何可以與連續(xù)相和不連續(xù)相液體混溶的化合物。由于溶劑在連續(xù)相液體不混溶但是在第三相液體中混溶，因此發(fā)生溶劑的萃取。合適的第三相液體包括肉豆蘧酸異丙酯、己烷、正庚烷、甘油三酯和它們的組合。第三相液體以連續(xù)相液體體積的大約130%到大約170%的量存在，在實(shí)施方案中，其為大約140%到大約150%。
[0265]從連續(xù)相中除去溶 劑方便了包括被氧化纖維素包封的生物活性劑的微球的形成。乳液可以攪拌大約I小時(shí)到大約24小時(shí)，在實(shí)施方案中其為大約2小時(shí)到大約5小時(shí)以幫助從微球中萃取極性溶劑。之后可以通過(guò)過(guò)濾收集微球并且洗滌(例如用正庚烷)以除去微球表面上任何痕量的連續(xù)相和不連續(xù)相液體。然后可以收集微球并且將其轉(zhuǎn)移到氮?dú)饣騃S氣覆蓋的玻璃閃爍管(glass scintillation vial)中。
[0266]由于油包油型乳液不與生物活性劑的水屏障反應(yīng)，因此氧化纖維素微球還適用于包封親水性藥物，例如鹽酸布比卡因以及病毒、細(xì)菌、氨基酸、肽、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)體、疫苗和它們的組合。
[0267]在其他實(shí)施方案中，氧化纖維素溶液還可以用于形成多種類型的纖維。在實(shí)施方案中，纖維可以是固體、中空的、多孔的和它們的組合。纖維可以通過(guò)任何合適的方法來(lái)形成，包括電紡絲，溶液流延，擠出和它們的組合。由氧化纖維素溶液形成的纖維可以用于形成多種醫(yī)療產(chǎn)品。根據(jù)本發(fā)明的醫(yī)療產(chǎn)品可以是任何適合貼附或植入組織中的結(jié)構(gòu)。由纖維形成的合適的結(jié)構(gòu)例如包括膜、泡沫、切片，紗布、組織移植、支架、臺(tái)架、支持物、創(chuàng)傷敷料、篩網(wǎng)和/或組織增強(qiáng)物。在實(shí)施方案中，纖維可以用于形成無(wú)紡布篩或條帶，其可以用作被動(dòng)止血鉗。由于其透過(guò)液體和/或氣體的能力，由氧化纖維素溶液形成的纖維性篩的無(wú)紡布結(jié)構(gòu)使其本身用作創(chuàng)傷敷料。[0268]氧化纖維素溶液還可以用于形成膜和/或涂層。涂層或膜可以通過(guò)沉積溶液本身，或通過(guò)溶液流延、浸潰、分層、壓延、噴霧和它們的組合在基質(zhì)上形成，蒸發(fā)溶劑，由此在基質(zhì)上形成膜或涂層。膜可以通過(guò)使用本領(lǐng)域技術(shù)人員眼界內(nèi)的任何合適的方法將溶液應(yīng)用在產(chǎn)品或其一部分的表面上而混合在其他醫(yī)療產(chǎn)品上。
[0269]在實(shí)施方案中，氧化纖維素溶液可以用于形成可噴霧的傳質(zhì)工具。在其他實(shí)施方案中，氧化纖維素溶液可以與以下將進(jìn)一步詳細(xì)描述的形成凝膠或影響氧化纖維素沉淀的第二組分結(jié)合。
[0270]形成纖維、膜和其他醫(yī)療產(chǎn)品的溶液的粘度可以進(jìn)行調(diào)整以獲得期望的粘度。這可以通過(guò)添加一種或多種增塑劑實(shí)現(xiàn)。合適的增塑劑的實(shí)例包括任何可生物相容的增塑劑，例如卵磷脂、癸二酸二丁酯、檸檬酸、醇酯、聚乙二醇、聚丙二醇和它們的組合。
[0271]由溶解的氧化纖維素形成的醫(yī)療產(chǎn)品的用途包括封閉和修復(fù)內(nèi)臟器官壁缺陷和切口，包括由于腫瘤切除造成的切口、傷口、血管愈合和瘺管。該醫(yī)療產(chǎn)品可以改進(jìn)胃腸道接合處的修復(fù)并且可以對(duì)瘺管的管理和防止提供有效的途徑。該醫(yī)療產(chǎn)品還可以防止息肉切除術(shù)的并發(fā)癥(例如出血和穿孔)。在實(shí)施方案中，該醫(yī)療產(chǎn)品可以用篩網(wǎng)(例如形成基質(zhì)篩網(wǎng))增強(qiáng)用于腹股溝疝和/或切口疝的處理。
[0272]由氧化纖維素形成的醫(yī)療產(chǎn)品的體外和體內(nèi)生物降解的速率可以通過(guò)控制最終得到的(例如溶解和處理的)氧化纖維素的初始氧化度進(jìn)行調(diào)節(jié)。氧化纖維素的氧化度越高，其體外和體內(nèi)生物降解的速率就越快。本發(fā)明提供了在溶解處理期間使氧化纖維素的降解最小化的方法，由此提供了具有期望氧化度的纖維素。更進(jìn)一步地，纖維素的生物降解性可以通過(guò)在溶解期間調(diào)整分子量和氧化度進(jìn)行控制以提供具有預(yù)期降解概況的預(yù)期降解的氧化纖維素?？深A(yù)期的降解概況表示已知的或預(yù)定的用于估計(jì)氧化纖維素降解持續(xù)時(shí)間的降解速率。無(wú)實(shí)質(zhì)影響氧化度的溶解和處理允許可預(yù)料的最終產(chǎn)品(例如醫(yī)療產(chǎn)品)的生物可降解性。因此，氧化纖維素基體的降解速率的控制可以通過(guò)改變氧化度實(shí)現(xiàn)，由此控制生物活性劑的洗脫速率。氧化纖維素的氧化度還可以在溶解過(guò)程中調(diào)整以獲得期望的氧化度。
[0273]溶解的氧化纖維素還可以用于形成原位凝膠。氧化纖維素溶液例如可以使用以上列出的方法、例如溶劑、條件等制備。氧化纖維素溶液可以具有大約7.0到大約10.0的pH值，在實(shí)施方案中其為大約8.0到9.5。氧化纖維素溶液可以與凝膠化組分結(jié)合，該組分一旦與氧化纖維素溶液接觸就會(huì)形成凝膠。凝膠可以用作密封組織的粘合劑和/或提供用于以下將進(jìn)一步詳細(xì)描述的生物活性劑的遞送。
[0274]在實(shí)施方案中，氧化纖維素溶液可以與陽(yáng)離子物質(zhì)(例如陽(yáng)離子多糖)結(jié)合。在實(shí)施方案中，陽(yáng)離子多糖可以是殼聚糖，羧甲基甲殼素，瓜爾膠和它們的組合，任選在溶液中。殼聚糖是N-乙?；?D-葡萄糖胺(乙?；瘑卧?和D-葡萄糖胺(非乙酰化單元)的天然線型共聚物。殼聚糖可以通過(guò)甲殼素的部分或全部脫乙?；苽洹＜讱に乜梢詮奶烊辉现刑崛?，例如烏賊，甲殼類動(dòng)物(例如蝦)的外骨骼，或從植物原料(例如蘑菇)中提取。殼聚糖還可以是合成制備的或通過(guò)改性微生物例如細(xì)菌合成。
[0275]殼聚糖與其他多糖(例如纖維素)的粘合包括不同類型的相互作用，例如靜電相互作用，氫鍵和疏水性相互作用，其導(dǎo)致與氧化纖維素離子交聯(lián)。在某些情況中，殼聚糖是包含NH3+基團(tuán)的陽(yáng)離子聚合物。殼聚糖的正電荷伯胺基團(tuán)與其他聚合物的陰離子基團(tuán)相吸引。因此，殼聚糖和陰離子聚合物能夠形成聚電解質(zhì)絡(luò)合物。聚電解質(zhì)絡(luò)合物的形成可改進(jìn)聚合物的機(jī)械性質(zhì)并且產(chǎn)生了新的結(jié)構(gòu)，例如沉淀、膜、纖維和凝膠。
[0276]殼聚糖與其他聚合物的粘合還可以通過(guò)在粘合配方的兩組分之間產(chǎn)生共價(jià)鍵增強(qiáng)配方的機(jī)械性質(zhì)而得到促進(jìn)。殼聚糖具有可以與羧基基團(tuán)共價(jià)反應(yīng)的NH2基團(tuán)。因此，殼聚糖可以與具有羧基基團(tuán)的官能化的聚合物(例如氧化纖維素混合)。
[0277]殼聚糖可以具有大約1，000g/mol到大約5，000，000g/mol的分子量，在實(shí)施方案中，其為大約5，000g/mol到大約220，000g/molo在實(shí)施方案中，殼聚糖具有大約450，OOOg/mo I到大約550，000g/mol的高分子量(HMW)。在其他實(shí)施方案中，殼聚糖具有大約50，OOOg/mo I到大約150，000g/mol的低分子量(LMW)。 [0278]在實(shí)施方案中，殼聚糖溶液可以通過(guò)使用化學(xué)計(jì)量量的酸(例如鹽酸或乙酸)將殼聚糖溶解在蒸餾水中，以保證所有NH2基團(tuán)完全質(zhì)子化。最終的溶液可以包含大約0.5%(w/w)到大約5% (w/w)的殼聚糖,在實(shí)施方案中其為大約2% (w/w)到大約4% (w/w)的殼聚糖。殼聚糖溶液可以具有大約1.0到大約7.0的pH值，在實(shí)施方案中其為大約2.0到大約6.0。殼聚糖溶液的較低pH值允許pH值敏感性生物活性劑懸浮在氧化纖維素或殼聚糖中的一種溶液中而不會(huì)損害PH值敏感性生物活性劑的生物活性。
[0279]在實(shí)施方案中，會(huì)在高pH值被降低或破壞了生物活性的生物活性劑，例如包封了多肽的化學(xué)治療劑可以懸浮在殼聚糖溶液中并且其一旦與氧化纖維素溶液接觸就混合到原位形成的凝膠中。這種凝膠可以固定在目標(biāo)位置上，例如器官、組織等并且錨定包封的肽，所述肽之后可以釋放。一旦形成，得到的凝膠可以是中性PH值，或者可以使用殼聚糖溶液或氧化纖維素溶液的PH值調(diào)整該pH值以提供對(duì)需要保持的肽的生物活性友好的pH值。
[0280]另一種合適的用于與氧化纖維素溶液凝膠化的組合物包括多價(jià)陽(yáng)離子的水溶液，其通過(guò)氧化纖維素和陽(yáng)離子的離子交聯(lián)形成凝膠。合適的陽(yáng)離子包括但不限于鈣(Ca+2)、鋇(Ba+2)、鋅(Zn+2)、鎂(Mg+2)、鐵(Fe+2，F(xiàn)e+3)、鉬(Pt+4)、鉻(Cr+6)和它們的組合。在實(shí)施方案中，陽(yáng)離子可以通過(guò)將合適的陽(yáng)離子鹽溶解在合適的溶劑，例如水、甲醇、乙醇和它們的組合的溶劑中而引入，所述鹽包括但不限于鹵化物、硫酸鹽、碳酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、亞硝酸鹽、氧化物和它們的組合，等等。陽(yáng)離子的存在量可為溶液重量的大約0.01%到大約25%，在實(shí)施方案中其為溶液重量的大約1%到大約18%，在實(shí)施方案中，其為溶液重量的大約2%到大約15%，以獲得相對(duì)氧化纖維素溶液期望的混合比例。氧化纖維素溶液和陽(yáng)離子溶液形成可逆的離子交聯(lián)凝膠。在實(shí)施方案中，該凝膠可以通過(guò)添加包括具有大于7.0的pH值的水溶液的陰離子溶液而進(jìn)行可逆操作，例如尿素溶液，氨水，氨基酸(例如賴氨酸和氨基乙酸)，陰離子多糖，例如藻酸鹽，右旋糖苷，羧甲基纖維素和它們的組合。
[0281]氧化纖維素溶液還可以與沉淀和/或凝膠化組合物接觸，其通過(guò)氧化纖維素的稀釋和/或沉淀形成凝膠。沉淀可以通過(guò)使氧化纖維素溶液與包括溶劑或非溶劑的組合物接觸而實(shí)現(xiàn)。合適的凝膠化組合物包括但不限于水，鹽水，磷酸鹽緩沖鹽水和它們的組合。在實(shí)施方案中，還可以使用羧甲基纖維素(“CMC，，)的水溶液。羧甲基纖維素以大約0.5重量％或體積％到大約5重量％或體積％的量存在于溶液中，在實(shí)施方案中其為大約I重量％或體積％到大約2重量％或體積％。
[0282]在實(shí)施方案中，任何具有一種或多種伯胺(包括但不限于三賴氨酸，白蛋白、聚乙二醇胺和它們的組合)的交聯(lián)劑的水溶液，可以用作沉淀凝膠化組合物。在其他實(shí)施方案中，任何合適的席夫堿化合物的水溶液也可以用作沉淀凝膠化組合物。本發(fā)明中使用的術(shù)語(yǔ)“席夫堿”化合物表示任何具有包括碳-氮雙鍵且氮原子與具有通式的R1R2C = NR3的芳基或烷基基團(tuán)相連的官能團(tuán)的化合物，其中R3與R1和R2中的至少一個(gè)是芳基或烷基基團(tuán)。合適的席夫堿化合物包括但不限于阿莫西林，頭孢氨芐，2，2-二甲基苯并咪唑啉，2-甲基-2-乙基苯并咪唑啉，2-甲基-2-丙基苯并咪唑啉，2-甲基-2-丁基苯并咪唑啉，2-甲基-2-己基苯并咪唑啉，2-甲基-2-癸基苯并咪唑啉，2，2-二甲基-5-甲基苯并咪唑啉，2-甲基-2-丁基-6-甲基苯并咪唑啉，2，2-二乙基苯并咪唑啉，2，2-二乙基苯并咪唑啉，2-乙基-2-己基苯并咪唑啉，2-甲基-2-異戊基-5-甲基苯并咪唑啉，2，2-二辛基苯并咪唑啉，2，2- 二癸基苯并咪唑啉，2-丙基-2-戊基苯并咪唑啉，2，2- 二乙基-6-乙基苯并咪唑啉，2，2- 二丙基-5-異丙基 苯并咪唑啉，2，2- 二丙基-5-甲基苯并咪唑啉，2，2- 二丁基-6-甲基苯并咪唑啉，2，2- 二丁基-6-十二烷基苯并咪唑啉，2-甲基-2-丙烯基苯并咪唑啉，2-乙基-2-丙烯基-5-甲基苯并咪唑啉，2-甲基-2- 丁烯基苯并咪唑啉，2-乙基-2- 丁烯基-6-甲基苯并咪唑啉，2，2-二己基苯并咪唑啉，2，2-二己基-5-甲基苯并咪唑啉和它們的組合。席夫堿化合物和/或小分子交聯(lián)劑溶液與氧化纖維素溶液的接觸導(dǎo)致氧化纖維素的共價(jià)交聯(lián)，其由此制備了凝膠。在實(shí)施方案中，水溶液可以包括CMC以及席夫堿化合物。
[0283]在實(shí)施方案中，一種或多種丙烯酸類聚合物的溶液也可以用于沉淀氧化纖維素以形成根據(jù)本發(fā)明的凝膠。合適的丙烯酸類聚合物包括但不限于基于甲基丙烯酸甲酯，丙烯酸羥乙酯，甲基丙烯酸羥乙酯，丙烯酸甘油酯，甲基丙烯酸甘油酯，丙烯酸，甲基丙烯酸，丙烯酰胺，甲基丙烯酰胺和它們的組合的那些。合適的溶劑包括丙酮、乙酸乙酯、二甲醚和它們的組合。
[0284]一旦氧化纖維素溶液與沉淀組合物接觸，通過(guò)用于形成氧化纖維素溶液的溶劑的稀釋并且后續(xù)沉淀氧化纖維素而原位形成凝膠。由于氧化纖維素溶液的極性溶劑與水和/或上述有機(jī)溶劑混溶，因此，氧化纖維素因?yàn)槿軇┑南♂尪阅z的形式沉淀出來(lái)。
[0285]在實(shí)施方案中，沉淀組合物可以包括生物活性劑，其可以懸浮在沉淀組合物中。在實(shí)施方案中，生物活性劑首先可以作為以上描述的多個(gè)微球懸浮在沉淀組合物中。然后微球可以再懸浮在氧化纖維素組合物和/或凝膠化組合物中。得到的氧化纖維素凝膠阻止了微球從目標(biāo)位置上的遷移。
[0286]正如以上指出的，通過(guò)氧化纖維素溶液和凝膠化組合物的溶液形成的凝膠可以用于將生物活性劑遞送到組織，或者凝膠可以用于形成包含生物活性劑的制品或在其上的涂層。凝膠將生物活性劑、微球、微粒或它們的組合錨定在目標(biāo)位置上，例如器官、組織等。包含生物活性劑的微球和微?？梢赃M(jìn)一步使用以上描述的方法通過(guò)在微球或微粒形成之前將期望的生物活性劑懸浮在氧化纖維素溶液中而形成。得到的顆?？梢詰腋≡谘趸w維素溶液中，其之后可以與陽(yáng)離子和/或殼聚糖溶液結(jié)合。這可以用于在期望的位點(diǎn)上保護(hù)生物活性劑，包括腫瘤切除位點(diǎn)處的化學(xué)治療劑(例如順-二氯二氨合鉬(II))，以便由此提供從保護(hù)性的凝膠和/或微粒中持續(xù)釋放化學(xué)治療劑。
[0287]凝膠化組合物和/或氧化纖維素溶液可以是液體形式并且可以放置在注射器或任何其他合適的遞送工具中，例如噴霧器，用于即刻或推遲使用。該溶液可以放置在不同體積的遞送工具中以便達(dá)到每種組分的特定比例。[0288]溶液可以集中的應(yīng)用于期望的組織位點(diǎn)以便在其上形成凝膠。本發(fā)明中使用的術(shù)語(yǔ)“集中”表示在應(yīng)用處理(例如中間物流)期間或者在基質(zhì)的表面上，應(yīng)用于基質(zhì)(例如組織，醫(yī)療產(chǎn)品等)的組合物至少部分覆蓋于其上。
[0289]用于形成凝膠的溶液還可以直接涂布在基質(zhì)，例如篩網(wǎng)上。該基質(zhì)可以通過(guò)在期望的溶液中浸泡并且干燥(例如在烘箱中或在層流凈化器中)而制備。在實(shí)施方案中，該方法可以重復(fù)多次以保證展現(xiàn)出用于選擇性的用途展示(例如腹膜外或腹膜后篩網(wǎng)的固定、皮瓣的封閉等)所需粘度性質(zhì)的合適的涂層。
[0290]可以調(diào)整每種組分的比例以提供期望的配方。每種配方的特征都在于其混合比(MR)。本發(fā)明中使用的術(shù)語(yǔ)“混合比”表示相對(duì)于存在于氧化纖維素上的游離羧基基團(tuán)的量來(lái)說(shuō)，造成凝膠化的化合物和/或反應(yīng)性基團(tuán)的量，例如殼聚糖的游離胺基和/或陽(yáng)離子的量。該混合比可以至少為大約1，在實(shí)施方案中為大約I到大約40，在其他實(shí)施方案中為大約10到大約30。在實(shí)施方案中，凝膠的每種組分都可以在用于pH調(diào)整之前用緩沖液稀釋。
[0291]本發(fā)明還提供了制造微球的組合物和方法，所述微球其中具有包封了一種或多種APIs或生物活性劑的額外的微球。圖2顯示了其中包封了一種或多種微球22的微球20。本發(fā)明中使用的“多重包封的微球”表示在單個(gè)較大的微球20中包封一種或多種小微球22，例如顆粒、球體、膠囊和它們的組合。在實(shí)施方案中，多重包封的微球以相同或不同的負(fù)載水平包封一種或多種生物活性劑。
[0292]在所謂“初級(jí)包封”中，可溶性氧化纖維素可以用于包封生物活性劑、水溶性化合物、水敏感性化學(xué)治療劑和/或活性藥物成分，由此形成氧化纖維素微球，例如微球22，如上所述?？扇苄匝趸w維素的初級(jí)包封可以使用基于乳液的溶劑蒸發(fā)和/或萃取方法進(jìn)行，包括但不限于單-乳液法，例如水包油(o/w)和油包水(w/o),雙-乳液法,例如水包油-油包水(w/o/w)和水包油-油包固體(s/o/w)，以及基于非乳液的方法，例如流化床、噴霧干燥和流延/研磨法。初級(jí)氧·化纖維素微球之后可以進(jìn)一步包封在其他可生物降解的聚合物中，而不是氧化纖維素中，在所謂“二級(jí)包封”中形成包封了微球22的微球20。
[0293]本發(fā)明中使用的與材料有關(guān)的術(shù)語(yǔ)“可生物降解的”指的是材料能夠被身體無(wú)害吸收的性質(zhì)。在本申請(qǐng)中，術(shù)語(yǔ)“可生物降解的”、“可生物再吸收的”、“可生物侵蝕的”和“可生物吸收的”可互換使用并且意在表示材料在身體條件(例如酶降解或水解)下分解或者失去結(jié)構(gòu)完整性、或者在體內(nèi)在生理?xiàng)l件下崩解(物理或化學(xué))以至于降解產(chǎn)物在給定的時(shí)間段后被身體排出或吸收的特征。該時(shí)間段可以不同，從大約I小時(shí)到大約幾個(gè)月或更長(zhǎng)，這取決于材料的化學(xué)特性。在實(shí)施方案中，該材料可以不完全被吸收，只要未吸收的物質(zhì)不會(huì)造成健康風(fēng)險(xiǎn)并且是可生物相容的。
[0294]氧化纖維素微球可以使用上述油包油型乳化過(guò)程形成。然后氧化纖維素微球可以通過(guò)使用基于乳液的溶劑蒸發(fā)法進(jìn)一步微囊化，其中氧化纖維素微球懸浮在可生物降解聚合物的溶液中，或者交聯(lián)并且進(jìn)一步在另一種氧化纖維素微囊化過(guò)程中包封。該溶液可以包括任何合適的可生物降解聚合物、溶劑和任選的乳化劑和/或表面活性劑。在實(shí)施方案中，額外的生物活性劑可以添加到可生物降解聚合物溶液中，其可以與包括在氧化纖維素微球中的生物活性劑相同或不同。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，一些輪次的包封可以不包括基于期望用途和/或者表現(xiàn)出多重包封微球(例如改變釋放速率)的特征的生物活性劑。[0295]用于形成根據(jù)本發(fā)明的微球的合適的可生物降解聚合物包括但不限于脂肪族聚酯，聚酰胺，多元胺，聚亞烴基草酸鹽，聚(酸酐)，聚酰胺酯，共聚(醚-酯)，包括酪氨酸衍生的碳酸酯的聚(碳酸酯)，聚(羥基鏈烷酸酯)如聚(羥基丁酸)、聚(羥基戊酸)和聚(羥基丁酸酯)，聚酰亞胺碳酸酯，聚(亞氨基碳酸酯)如聚(雙酚A-亞氨基碳酸酯等)，聚正酯，包括包含胺基基團(tuán)的那些聚氧雜酯(polyoxaesters),含磷氮鏈聚合物,聚(富馬酸亞丙酯)(poly (propylene fumarate)),聚氨酯,聚合物藥物如聚二氟尼松、聚阿司匹林和蛋白質(zhì)治療劑，生物改性(例如蛋白質(zhì)、肽)的可生物吸收聚合物和共聚物、嵌段共聚物、均聚物、共混物和它們的組合。
[0296]更特別的，脂肪族聚酯包括但不限于聚丙交酯，聚丙交酯-共-乙交酯，聚丙交酯-聚己內(nèi)酯，丙交酯(包括乳酸，D-，L-和內(nèi)消旋丙交酯)的均聚物和共聚物，乙交酯(包括乙醇酸)，ε-己內(nèi)酯，P-二氧環(huán)己酮(I，4_ 二氧六環(huán)-2-酮)，三亞甲基碳酸酯(1，3_ 二氧六環(huán)-2-酮)，三亞甲基碳酸酯的烷基衍生物，Λ-戊內(nèi)酯，β-丁內(nèi)酯，Υ-丁內(nèi)酯，ε-癸內(nèi)酯，羥基丁酸酯，羥基戊酸酯，I，4- 二氧雜環(huán)庚烷-2-酮(包括其二聚體I，5，8，12-氧雜環(huán)十四烷_(kāi)7，14- 二酮)，1，5- 二氧雜環(huán)庚烷-2-酮，6，6- 二甲基_1，4_ 二氧六環(huán)_2_酮，2，5-二酮嗎啉,新戍內(nèi)酯，α , α - 二乙基丙內(nèi)酯，碳酸亞乙酯(ethylene carbonate),草酸亞乙酷(ethylene oxalate)，3-甲基 1，4~ 二氧TK環(huán) _2，5- 二麗，3，3- 二乙基 1，4~ 二氧TK環(huán)-2.5- 二酮,6，8- 二氧雜二環(huán)辛燒-7-酮(6，8-dioxabicycloctane-7-one)和它們的聚合物共混物以及共聚物。
[0297]合適的用于形成用于二級(jí)包封的不連續(xù)相的可生物降解聚合物溶液的溶劑包括但不限于乙酸乙酯、二氯甲烷、六氯乙烷，三氯乙烯，六氟異丙醇(HFIP)，氯仿，四氫呋喃，二甲基甲酰胺以及在ICH Q3C(國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)聯(lián)合會(huì)-用于醫(yī)藥工藝的殘留溶劑)中列出的那些藥用溶劑和它們的組合。
[0298]乳化劑以溶劑重量和/或體積的大約0.01到大約25%的量存在，在實(shí)施方案中，其為溶劑重量和/或體積的大約0.1%到大約10%，在其他實(shí)施方案中其為溶劑重量和/或體積的大約0.5%到大約5%。對(duì)于油包油的方法，乳化劑的使用是任選的。合適的乳化劑包括但不限于水溶性聚合物，例如聚乙烯醇(“PVA”)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)、PLURONICS?、TWEENS?、多糖、磷脂和它們的組合。
[0299]用于二級(jí)包封的連續(xù)相還可以包括表面活性劑以穩(wěn)定微球并且調(diào)整生物活性劑的負(fù)載效率?？梢允褂靡环N、兩種或多種表面活性劑?？梢允褂玫谋砻婊钚詣┑膶?shí)例例如包括聚丙烯酸，纖維素甲醚(methalose)，甲基纖維素，乙基纖維素，丙基纖維素，羥乙基纖維素，羧甲基纖維素，聚乙二醇十六烷基醚，聚乙二醇十二烷基醚，聚乙二醇辛基醚，聚乙二醇辛基苯基醚，聚乙二醇油烯基醚，聚乙二醇山梨醇單月桂酸酯，聚乙二醇十八烷基醚，聚乙二醇壬基苯基醚，二烷基苯氧基聚(乙烯基氧)乙醇，泊洛沙姆(polyoxamers),它們的組
合，等等。
[0300]氧化纖維素微球的二級(jí)包封可以包括交聯(lián)所述微球以穩(wěn)定后續(xù)的包封并且之后在上述可生物降解聚合物溶液中形成微球的懸浮體。氧化纖維素微球可以使用任何上述的陽(yáng)離子物質(zhì)交聯(lián)。然后懸浮液渦流或密切攪拌以形成乳液。在實(shí)施方案中，氧化纖維素微球可以即刻懸浮在可生物降解聚合物溶液中而不必交聯(lián)。
[0301]基于乳液的溶劑蒸發(fā)可以通過(guò)以大約25rpm到大約60，OOOrpm的速率攪拌懸浮液或乳液而實(shí)現(xiàn)，在實(shí)施方案中，其為大約IOOrpm到大約15，OOOrpm,在進(jìn)一步的實(shí)施方案中其為大約250rpm到大約5，OOOrpm。該乳液可以攪拌大約5秒到大約4小時(shí)的一段時(shí)間,在實(shí)施方案中其為15秒到大約I小時(shí)。攪拌還可以用于從乳液中除去不連續(xù)相溶劑，保留雙重包封的微球。
[0302]對(duì)于第二輪包封，溶劑可以蒸發(fā)掉和/或萃取出來(lái)。溶劑蒸發(fā)和/或萃取后，乳液保留了由包封了氧化纖維素微球的可生物降解聚合物形成的微球。該乳液還包括懸浮在乳液中游離的未包封的氧化纖維素微球。雙重包封或多重包封的微球的尺寸可以是大約
0.001 μ m到大約2mm,在實(shí)施方案中微球的尺寸可以是大約0.01 μ m到大約Imm,在進(jìn)一步的實(shí)施方案中微球的尺寸可以是大約0.Ιμπι到大約500 μ m。微球的尺寸可以通過(guò)調(diào)節(jié)攪拌的持續(xù)時(shí)間和速度、溫度和/或壓力、改變連續(xù)相和不連續(xù)相的比例、攪拌期間產(chǎn)生的剪切速率和可生物降解聚合物的分子量和濃度、乳化劑和表面活性劑以及本領(lǐng)域技術(shù)人員眼界中的其他變量來(lái)進(jìn)行調(diào)整。
[0303]通過(guò)氧化纖維素的初級(jí)包封保護(hù)了生物活性劑不受在任何后續(xù)包封中使用的有機(jī)溶劑的損害。氧化纖維素可以用于包封親水性和疏水性生物活性劑。雖然疏水性生物活性劑也可以使用包括其他可生物降解聚合物的乳液法包封，但是通過(guò)溶解的氧化纖維素進(jìn)行的親水性生物活性劑的包封是特別方便的。
[0304]可溶性氧化纖維素通過(guò)溶解在上述極性溶劑中，允許包括包封在氧化纖維素中的親水性和/或疏水性生物活性劑的微球的形成，而其他可生物降解聚合物可以用于包封疏水性生物活性劑。氧化纖維素用于第一輪微包封是有利的，這是因?yàn)樗⒉蝗芙庠诖蠖鄶?shù)的極性或非極性溶劑中，除了以上列舉出的與氧化纖維素的溶解有關(guān)的溶劑，因此這消除了第二輪包封期間微球溶 解的風(fēng)險(xiǎn)。這允許之后又可以包封在另一種微球中的疏水性和親水性生物活性劑的微囊化。
[0305]在實(shí)施方案中，任何微球的第一層可以使用可生物降解聚合物而不是上述包封法中使用的氧化纖維素形成，之后它可以進(jìn)一步包封在氧化纖維素微球中。使用可生物降解聚合物的生物活性劑的初級(jí)包封可以使用基于乳液的溶劑蒸發(fā)法進(jìn)行，其包括但不限于單-乳液法，例如水包油(o/w)和油包水(w/o),雙-乳液法,例如水包油-油包水(w/o/w)和水包油-油包固體(s/o/w)，以及基于非乳液的方法，例如流化床、噴霧干燥和流延/研磨法。
[0306]其中生物活性劑首先包封在可生物降解聚合物中，生物活性劑可以溶解在溶液中以形成不連續(xù)相。合適的用于溶解生物活性劑的溶劑包括水、鹽水和醇，其實(shí)例包括甲醇、乙醇、它們的組合，等等?？缮锝到饩酆衔镞€可以使用上述溶劑溶解以形成不連續(xù)相。如果期望在微球的負(fù)載中減小顆粒尺寸則可以將均質(zhì)化用于不連續(xù)相。均質(zhì)化可以通過(guò)現(xiàn)有技術(shù)中本領(lǐng)域技術(shù)人員眼界中的任何合適的方法進(jìn)行，其包括但不限于攪拌、研磨、熱能、超聲波能、它們的組合，等等。
[0307]基于乳液的溶劑蒸發(fā)可以通過(guò)以大約25rpm到大約60，OOOrpm的速率攪拌懸浮液或乳液實(shí)現(xiàn)，在實(shí)施方案中其為大約IOOrpm到大約15，OOOrpm，在其他實(shí)施方案中其為大約250rpm到大約5，OOOrpm。乳液可以攪拌大約5秒到大約4小時(shí)的一段時(shí)間,在實(shí)施方案中其為大約15秒到大約I小時(shí)。攪拌還可以用于從乳液中除去不連續(xù)相溶劑，保留雙重包封的微球。[0308]溶劑蒸發(fā)后，乳液保留了由包封了生物活性劑的可生物降解聚合物形成的微球。乳液還包括懸浮在乳液中的游離的未包封的一部分生物活性劑。微球的尺寸可以是大約0.001 μ m到大約2mm,在實(shí)施方案中，微球的尺寸可以是大約0.01 μ m到大約Imm,在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，微球的尺寸可以是大約0.1 μ m到大約500 μ m。微球的尺寸可以通過(guò)調(diào)節(jié)攪拌的持續(xù)時(shí)間和速率、溫度和/或壓力、改變連續(xù)相和不連續(xù)相的比例、攪拌期間產(chǎn)生的剪切速率以及可生物降解聚合物的分子量和濃度、乳化劑和表面活性劑以及現(xiàn)有技術(shù)中本領(lǐng)域技術(shù)人員眼界內(nèi)的其他變量而進(jìn)行調(diào)整。
[0309]由可生物降解聚合物而不是氧化纖維素形成的微球，之后可以懸浮在氧化纖維素的溶液中，其根據(jù)以上描述的方法形成。在通過(guò)油包油-油包固體溶劑萃取法形成可溶性氧化纖維素微球時(shí)，可以將可生物降解聚合物微球添加到氧化纖維素溶液中并且充分混合以保證均勻的懸浮液。氧化纖維素可以溶液重量的大約1%到45%的量存在于溶液中，在實(shí)施方案中，其為溶液重量的大約5%到大約30%，在實(shí)施方案中其為溶液重量的大約10 %到大約20 %。在實(shí)施方案中，其他生物活性劑可以添加到氧化纖維素溶液中，所述其他生物活性劑可以與可生物降解聚合物微球中的生物活性劑(例如親水性和疏水性生物活性劑)相同或不同。
[0310]微球、氧化纖維素溶液和如果存在的其他生物活性劑形成不連續(xù)相，被逐滴添加到包括形成連續(xù)相的液體的容器中。連續(xù)相液體可以是與用于形成氧化纖維素溶液的極性溶劑不混溶的任何合適的非極性化合物。合適的連續(xù)相液體包括但不限于輕質(zhì)、中等或重質(zhì)礦物油(例如具有大約40個(gè)碳原子到大約60個(gè)碳原子的鏈烷烴混合物)、棉籽油和它們的組合。其他連續(xù)相可以在乳化期間加入。不連續(xù)相液體可以連續(xù)相液體體積的大約2%到大約40%的量存在，在實(shí)施方案中其為大約5%到大約20%。
[0311]基于乳液的溶劑蒸發(fā)可以通過(guò)以大約25rpm到大約60，OOOrpm的速率攪拌懸浮液或乳液而實(shí)現(xiàn)，在實(shí)施方 案中，其為大約IOOrpm到大約15，OOOrpm，在其他實(shí)施方案中其為大約250rpm到大約5，OOOrpm。該乳液可以攪拌大約5秒到大約4小時(shí),在實(shí)施方案中其為15秒到大約I小時(shí)。攪拌還可以用于從乳液中除去不連續(xù)相溶劑，保留雙重包封的微球。
[0312]一旦完成不連續(xù)相溶液向連續(xù)相中的遞送，可以向乳液中加入第三相以除去或萃取來(lái)自不連續(xù)相液體的溶劑。合適的第三相液體包括任何可以與連續(xù)相混溶且可以與不連續(xù)相溶劑混溶的化合物。由于溶劑在連續(xù)相液體中不混溶但是在第三相液體中混溶，因此發(fā)生溶劑的萃取。合適的第三相液體包括肉豆蘧酸異丙酯、己烷、甘油三酯和它們的組合。第三相液體以連續(xù)相液體體積的大約130%到大約170%的量存在，在實(shí)施方案中，其為大約140%到大約150%。
[0313]從不連續(xù)相中萃取溶劑方便了包括通過(guò)可生物降解聚合物而不是氧化纖維素包封生物活性劑并且之后進(jìn)一步通過(guò)氧化纖維素包封的雙重包封微球的形成。該乳液可以攪拌大約I小時(shí)到大約24小時(shí)，在實(shí)施方案中其為大約2小時(shí)到大約5小時(shí)以幫助從微球中萃取極性溶劑。之后可以通過(guò)過(guò)濾收集微球并且洗滌(例如用正庚烷)以除去微球表面上任何痕量的連續(xù)相和不連續(xù)相液體。然后可以收集微球并且將其轉(zhuǎn)移到氮?dú)饣驓鍤飧采w的玻璃閃爍管中。在實(shí)施方案中，微球可以用陽(yáng)離子溶液交聯(lián)并且之后干燥。
[0314]在其他實(shí)施方案中，如圖3所示，雙重包封的微球32，例如包封了微球34的那些之后可以進(jìn)一步包封在由可生物降解聚合物或氧化纖維素形成的其他微球30中，這取決于用于第二層包封中的物質(zhì)。換句話說(shuō)，氧化纖維素用于每隔一輪(例如交替)的包封(例如微球30和34)，相鄰輪次(例如微球32)使用可生物降解聚合物而不是氧化纖維素形成。因此，在其中溶解的氧化纖維素用于初始輪次包封(例如形成微球34)的實(shí)施方案中，可生物降解聚合物可以用于第二(例如形成微球32)、第四、第六等輪次并且氧化纖維素用于第三(例如形成微球30)、第五、第七等輪次。反過(guò)來(lái)，在其中可生物降解聚合物用于初始輪次包封(例如形成微球34)的實(shí)施方案中，溶解的氧化纖維素可以用于第二(例如形成微球32)、第四、第六等輪次，且可生物降解聚合物用于第三(例如形成微球30)、第五、第七等輪次。使用溶解的氧化纖維素和/或可生物降解聚合物的后續(xù)包封可以以與相應(yīng)的包封步驟相關(guān)的上述方式進(jìn)行。
[0315]多重包封的微球提供了多種治療優(yōu)點(diǎn)，例如舉例來(lái)說(shuō)有如圖4和5的曲線40和50顯示的多重生物活性劑的連續(xù)釋放。曲線40說(shuō)明了多重包封的微球的釋放概況，例如微球30，其具有三種分別包封在微球30、32、34中的每一個(gè)中的獨(dú)特的生物活性劑A、B和C。隨著微球30降解，釋放出生物活性劑A，對(duì)應(yīng)于微球30的降解的釋放概況隨著時(shí)間衰減。這之后，首先包封的微球32開(kāi)始降解，由此釋放出生物活性劑B。最后，一旦微球34開(kāi)始降解，就釋放出第三生物活性劑C。生物活性劑A、B和C的釋放概況可以通過(guò)調(diào)節(jié)包封材料(例如氧化纖維素和/或可生物降解聚合物)的量調(diào)節(jié)。在實(shí)施方案中，該釋放概況可以交迭以至于一種生物活性劑(例如A)與另一種生物活性劑(例如B)同時(shí)釋放。在其他實(shí)施方案中，基于期望的用途和治療需要，每種生物活性劑的釋放概況可以是離散的(例如并不交迭)。
[0316]曲線50說(shuō)明了多重包封微球的釋放概況,例如微球30,其具有包封在微球30、32和34中的每一個(gè)中的相同的 生物活性劑A。與不同的生物活性劑A、B和C的多重釋放概況不同，包封了單獨(dú)生物活性劑A提供了突釋樣(burst-like)的釋放概況，即隨著各微球30,32和34降解，生物活性劑A的供給劑量增加。此外，多個(gè)層提供了有效的方法以便進(jìn)一步使生物活性劑的釋放速率慢下來(lái)。
[0317]多重包封的微球提供了獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)，這是使用常規(guī)的在單一的可生物降解微球中包封了一種或多種生物活性劑的微球不能達(dá)到的。在單一的微球中包封多種生物活性劑提供了多種生物活性劑的同時(shí)釋放，而不是如圖4所示的逐步釋放輪廓。對(duì)于單獨(dú)的生物活性劑，單一的微球不能在其降解期間進(jìn)一步提供如圖5所示的生物活性劑的突釋和/或脈沖式釋放。
[0318]多重包封的微球提供了更有效的生物活性劑的負(fù)載。在實(shí)施方案中，當(dāng)使用油包油(ο/ο)乳液溶劑蒸發(fā)法將水溶性親水性生物活性劑包封在作為包封的第一層的氧化纖維素中時(shí)，水溶性親水性生物活性劑在富含油的疏水環(huán)境中沒(méi)有損失。在第二輪次微囊化期間，例如在水包油o/w法中，水溶性親水性生物活性劑已經(jīng)具有了保護(hù)層，其再次降低了生物活性劑到水性介質(zhì)中的損失，產(chǎn)生了較高的生物活性劑負(fù)載，以及之后的雙重包封。更有效的生物活性劑負(fù)載的優(yōu)點(diǎn)對(duì)于包封高親水性生物活性劑分子是有用的。
[0319]多重包封的微球更進(jìn)一步的提供了脆弱的，即對(duì)環(huán)境條件易受損的生物活性劑(例如生物制劑或蛋白質(zhì)治療劑)的額外保護(hù)。多重包封在控制它們的釋放，同時(shí)保持它們的活性并且保護(hù)它們不變性方面提供明顯的優(yōu)點(diǎn)。這使得例如當(dāng)用氧化纖維素進(jìn)行第一層的包封時(shí)，提供了微囊化的第二(或之后的)輪次中防止任何苛刻條件的保護(hù)性屏障。這種優(yōu)點(diǎn)開(kāi)啟了一些非常脆弱的生物治療劑(例如蛋白質(zhì)治療劑)的有效的包封和控制釋放的可能性。
[0320]對(duì)于圖2，多種包封還提供了同時(shí)釋放多種生物活性劑的能力。生物活性劑A、B和C可以單獨(dú)包封在微球22中，其之后包封在微球20中，這允許生物活性劑A、B和C同時(shí)釋放，而同時(shí)保證這些分子不會(huì)在釋放前相互反應(yīng)。此外，外部包封可以不含任何生物活性劑并且可以起到緩沖防止生物活性劑釋放，直到外部包封生物降解。[0321]以下實(shí)施例用于說(shuō)明本發(fā)明的實(shí)施方案。這些實(shí)施例僅僅意在說(shuō)明并且并不意在限制本發(fā)明的范圍。此外，除非另有說(shuō)明，份數(shù)和百分?jǐn)?shù)均為重量。本發(fā)明中使用的“室溫”或“環(huán)境溫度”指的是大約20°C到大約25°C的溫度。
[0322]實(shí)施例
[0323]對(duì)比實(shí)施例1
[0324]本實(shí)施例描述了具有0.6的氧化度的氧化纖維素在包括8重量％的氯化鋰(LiCl)和N-甲基-2-N，N-二甲基乙酰胺(DMAc)的溶液中的不完全溶解。
[0325]首先將大約1.6克(g)的LiCl溶解在大約20毫升(mL)的DMAc中以形成8%的LiCl的DMAc溶液。將大約20毫升(mL)8%的LiCl的DMAc溶液添加到反應(yīng)器容器中，并且在氬氣中加熱到大約160°C。將大約149毫克(mg)具有0.6的氧化度的氧化纖維素加入反應(yīng)器容器中。混合物加熱大約1.17小時(shí)，冷卻到環(huán)境溫度并且將其從反應(yīng)器容器中倒出。樣品并沒(méi)有充分溶解，并且觀察到明顯的褪色，這表明氧化纖維素發(fā)生了進(jìn)一步的氧化。
[0326]對(duì)比實(shí)施例2
[0327]本實(shí)施例描述了具有0.6的氧化度的氧化纖維素在8重量％ LiCl的DMAc溶液中的不完全溶解。
[0328]將大約20mL以上對(duì)比實(shí)施例1中制備的8重量％ LiCl的DMAc溶液和大約90mg的具有0.6的氧化度的氧化纖維素添加到反應(yīng)器容器中。將混合物在氬氣下加熱到大約150°C并且加熱大約5.3小時(shí)，冷卻到環(huán)境溫度并且將其從反應(yīng)器容器中倒出。樣品并沒(méi)有充分溶解，并且觀察到明顯的褪色，這表明氧化纖維素發(fā)生了進(jìn)一步的氧化。
[0329]對(duì)比實(shí)施例3
[0330]本實(shí)施例描述了具有0.6的氧化度的氧化纖維素在水中的預(yù)處理。
[0331]將大約22mg具有0.6的氧化度的氧化纖維素放置在反應(yīng)器容器中并且向其中添加大約0.66克去離子水。該混合物攪拌大約2分鐘到大約3分鐘的一段時(shí)間。然后在真空中除去水，并且將大約20mL來(lái)自對(duì)比實(shí)施例1的8重量％ LiCl的DMAc溶液加入反應(yīng)器容器中。將混合物加熱到大約155°C并且加熱大約4.6小時(shí)。然后冷卻到環(huán)境溫度并且將其從反應(yīng)器容器中倒出。樣品并沒(méi)有充分溶解，因此氧化纖維素在水中的預(yù)處理對(duì)溶解并沒(méi)有明顯的影響。
[0332]對(duì)比實(shí)施例4
[0333]本實(shí)施例描述了在惰性氣氛中纖維素在包括I重量％ LiCl的N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)溶液中的溶解。
[0334]將大約20mL的NMP和大約80mg的未改性纖維素添加到反應(yīng)器容器中。該混合物在氬氣中加熱到大約150°C并且加熱大約6小時(shí)，之后冷卻到大約110°C，這之后將大約0.2g的LiCl添加到反應(yīng)器容器中。在冷卻到大約80°C之前，該反應(yīng)器容器在大約110°C下保持額外的I小時(shí)。反應(yīng)器容器在大約80°c下保持大約14.5小時(shí)，這之后觀察到樣品并沒(méi)有溶解并且在反應(yīng)器容器中觀察到未改性的纖維素的斷片，這表明1% LiCl的NMP溶液不能完全溶解纖維素。
[0335]實(shí)施例1
[0336]本實(shí)施例描述了具有0.6的氧化度的氧化纖維素在包括I重量％ LiCl的N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)溶液中的溶解。
[0337]將IOOmL三口圓底燒瓶用作反應(yīng)器容器并且其安裝有氣體入口、機(jī)械攪拌器和氣體出口，然后將其與流速監(jiān)控器相連。該燒瓶用氬氣以大約0-4升每分鐘(L/min)的速率凈化5分鐘，其通過(guò)流速監(jiān)控器測(cè)量為每秒大約5個(gè)氣泡。
[0338]將大約20mL無(wú)水NMP吸液到燒瓶中，然后其再次用氬氣凈化。將氬氣流速調(diào)節(jié)到大約0.2L/min的速率或者在流速監(jiān)控器上觀察為每秒大約2個(gè)氣泡到每秒大約3個(gè)氣泡。
[0339]將氦氣管線連接到燒瓶上并且使氬氣停止流動(dòng)。將氦氣管線插入反應(yīng)器中并且淹沒(méi)在液體水平線下，且將氦氣流的流速設(shè)定為大約0.2L/min以引入NMP中。引入氣體大約45分鐘后，去掉氦氣管線并且再次以大約0.2L/min的速率開(kāi)啟氬氣流動(dòng)。
[0340]將大約80mg具有0.6的氧化度的氧化纖維素切割成大約0.5cmX0.5cm的正方形片。將氬氣流臨時(shí)提高到大約0.4L/min并且將氧化纖維素加入燒瓶中，這之后將氬氣流回復(fù)到大約0.2L/min。
[0341]混合物在大約200轉(zhuǎn)每分鐘(rpm)下攪拌。使用溫度控制加熱套將燒瓶加熱到大約130°C到大約135°C。隨著混合物攪拌，在氬氣中該溫度保持大約2小時(shí)。之后，將混合物冷卻到大約100°C到大約 110°C的溫度。
[0342]用氬氣凈化準(zhǔn)備添加LiCl的閃爍管。在管中稱重大約0.2克的無(wú)水LiCl。臨時(shí)暫停攪拌并且將氬氣流提高到大約0.4L/min，期間將LiCl添加到反應(yīng)器容器中。添加完LiCl之后，氬氣流回復(fù)到大約0.2L/min。以大約450rpm重新開(kāi)始攪拌大約5分鐘，并且之后將其降低到大約200rpm。
[0343]將溫度保持在大約100°C到大約110°C。加入LiCl之后大約5分鐘用肉眼觀察混合物并且之后每15分鐘觀察一次以確定氧化纖維素是否溶解。觀察到氧化纖維素完全溶解。終止加熱并且將溶液冷卻到環(huán)境溫度，且以大約200rpm攪拌。然后將該溶液轉(zhuǎn)移到氬氣氣氛中的閃爍管中并且密封。將該溶液儲(chǔ)存在環(huán)境條件下。
[0344]實(shí)施例2
[0345]本實(shí)施例描述了在環(huán)境氣氛下具有0.6的氧化度的氧化纖維素在包括I重量％LiCl的NMP溶液中的溶解。
[0346]除了在環(huán)境氣氛中進(jìn)行溶解之外，根據(jù)以上實(shí)施例1所列出的內(nèi)容進(jìn)行相同的處理。觀察到氧化纖維素完全溶解。
[0347]實(shí)施例3
[0348]本實(shí)施例描述了在環(huán)境氣氛下沒(méi)有氦氣凈化時(shí)具有0.6的氧化度的氧化纖維素在包括I重量％ LiCl的NMP溶液中的溶解。
[0349]除了在環(huán)境氣氛中并且在沒(méi)有氦氣凈化下進(jìn)行溶解之外，根據(jù)以上實(shí)施例1所列出的內(nèi)容進(jìn)行相同的處理。觀察到氧化纖維素完全溶解。
[0350]下表1總結(jié)了對(duì)實(shí)施例1-3的溶解的氧化纖維素測(cè)定的分子量。[0351]表1
[0352]
【權(quán)利要求】
1.一種方法，其包括: 形成改性纖維素溶液；以及 使所述改性纖維素溶液與至少一種非溶劑接觸以形成多個(gè)改性纖維素顆粒。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中，所述改性纖維素溶液的形成包括: 在惰性氣氛中使改性纖維素與溶劑接觸以形成溶脹的改性纖維素； 將所述溶脹的改性纖維素混合物調(diào)整到第一溫度； 在惰性氣氛中使所述溶脹的改性纖維素與鹽接觸以形成改性纖維素溶液；以及 將所述改性纖維素溶液調(diào)整到低于第一溫度的第二溫度。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中，所述至少一種非溶劑選自鏈烷烴、油脂甘油、二醇類和它們的組合。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其進(jìn)一步包括剪切改性的溶液以形成多個(gè)改性纖維素顆粒。
5.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中，所述第一溫度為大約115°C到大約145°C且所述第二溫度為大約90°C到大約120°C。
6.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中，所述溶劑選自N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮以及它們的組合。
7.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中，所示鹽選自鹵化鋰、鹵化鈉、鹵化鉀以及它們的組合。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中，所述改性纖維素是氧化纖維素。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中，所述多個(gè)改性纖維素顆粒包括氧化度是溶解之前的氧化纖維素的氧化度的大約80%到大約120%的氧化纖維素。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中，所述多個(gè)改性纖維素顆粒包括分子量是溶解之前的氧化纖維素的分子量的大約80%到大約120%的氧化纖維素。
11.一種方法，其包括: 形成氧化纖維素溶液；以及 使所述氧化纖維素溶液與至少一種非溶劑接觸以形成氧化度是溶解之前的氧化纖維素的氧化度的大約80%到大約120%的多個(gè)氧化纖維素顆粒。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中，所述氧化纖維素溶液的形成包括: 在惰性氣氛中使氧化纖維素與溶劑接觸以形成溶脹的氧化纖維素，該氧化纖維素具有大約0.2到大約1.0的氧化度； 將所述溶脹的氧化纖維素調(diào)整到第一溫度； 在惰性氣氛中使所述溶脹的氧化纖維素與鹽接觸以形成氧化纖維素溶液；以及 將所述氧化纖維素溶液調(diào)整到低于第一溫度的第二溫度。
13.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中，所述第一溫度為大約115°C到大約145°C并且所述第二溫度為大約90°C到大約120°C。
14.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其進(jìn)一步包括剪切氧化的溶液以形成多個(gè)氧化纖維素顆粒。
15.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中，所述溶劑選自N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-批咯烷酮以及它們的組合。
16.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中，所述鹽選自鹵化鋰、鹵化鈉、鹵化鉀以及它們的組人口 O
17.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中，所述至少一種非溶劑選自鏈烷烴、油脂甘油、二醇類和它們的組合。
18.一種方法，其包括: 形成改性纖維素溶液；以及 使所述改性纖維素溶液與至少一種非溶劑接觸以形成多個(gè)改性纖維素顆粒，所述多個(gè)改性纖維素顆粒具有的分子量是溶解之前的改性纖維素的分子量的大約80%到大約100%。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中，所述改性纖維素溶液的形成包括: 在惰性氣氛中使改性纖維素與溶劑接觸以形成溶脹的改性纖維素； 將所述溶脹的改性纖維素混合物調(diào)整到第一溫度； 在惰性氣氛中使所述溶脹的改性纖維素與鹽接觸以形成改性纖維素溶液；以及 將所述改性纖維素溶液調(diào)整到低于第一溫度的第二溫度。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中，所述溶劑選自N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮以及它們的組合。
21.根據(jù)權(quán)利要求·19的方法，其中，所述鹽選自鹵化鋰、鹵化鈉、鹵化鉀以及它們的組口 ο
22.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中，所述第一溫度為大約115°C到大約145°C并且所述第二溫度為大約90°C到大約120°C。
23.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其進(jìn)一步包括剪切改性纖維素溶液以形成多個(gè)改性纖維素顆粒。
24.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中，所述至少一種非溶劑選自鏈烷烴、油脂甘油、二醇類和它們的組合。
【文檔編號(hào)】C08J3/14GK103570954SQ201310369316
【公開(kāi)日】2014年2月12日 申請(qǐng)日期:2013年6月28日 優(yōu)先權(quán)日:2012年6月28日
【發(fā)明者】瓦倫蒂諾·特拉蒙塔諾, 菲利普·布拉什科維奇, 勒基特·厄里, 丹尼爾·S·科斯塔, 約書亞·肯尼迪, 賽義達(dá)·法努基 申請(qǐng)人:柯惠Lp公司