一種洗瓶刷狀的陽離子鹽響應(yīng)型聚合物的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明制備了一種陽離子型洗瓶刷狀的聚合物，這種聚合物顯示出依賴于離子強度的刺激響應(yīng)性。本發(fā)明中，刷子狀的聚合物以降冰片烯作為骨架，含有季銨的聚己內(nèi)酰酯共聚物作為側(cè)鏈，通過開環(huán)易位聚合、開環(huán)聚合和點擊反應(yīng)的結(jié)合反應(yīng)制備，在低離子強度的水中，陽離子季銨鹽基團之間的靜電排斥使得刷子狀高分子可以溶解。隨著鹽的加入，溶液的離子強度逐漸增大，鹽離子的屏蔽效應(yīng)會將季銨基團之間的相互作用轉(zhuǎn)變?yōu)槭杷?疏水相互作用，因此單個刷子狀聚合物會經(jīng)歷從舒展?fàn)顟B(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)閳F聚狀態(tài)最后變成不溶狀態(tài)。本發(fā)明藥物傳輸、生物工程和分子設(shè)備方面，都有很好的潛在應(yīng)用前景。
【專利說明】一種洗瓶刷狀的陽離子鹽響應(yīng)型聚合物的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種聚合物的制備方法，尤其涉及一種洗瓶刷狀的陽離子鹽響應(yīng)型聚合物的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]洗瓶刷狀聚合物的納米尺寸和特殊的單分子性，能在藥物傳輸、生物工程和分子設(shè)備具有潛在的應(yīng)用性。刷子狀聚合物通常含有一個線性的聚合物骨架和高密度的接枝側(cè)鏈。刷子狀聚合物的合成路徑有三種:從主鏈接枝法、接枝到主鏈法和大單體聚合法；這三種聚合法各有優(yōu)缺點，其中，大單體聚合法能夠通過可控的聚合反應(yīng)制備具有全接枝密度和高分子一致性的分子刷。開環(huán)易位聚合(ROMP)是一種制備具有可控分子量和窄分子量分布的刷子狀聚合物的有力的聚合方法。
[0003]響應(yīng)型聚合物的物理性能，尤其是大分子鏈的構(gòu)象，能夠被外面的刺激(如pH，溫度、光、電學(xué)環(huán)境、氧化還原環(huán)境和磁場等)影響。通常來說，微小的環(huán)境變化就會引起這類聚合物構(gòu)象或者其它性能的劇烈的變化，像其它的響應(yīng)型聚合物一樣，分子刷也可以被設(shè)計成能夠感應(yīng)外部刺激的聚合物，因為分子刷是單個的分子，感應(yīng)外部刺激的構(gòu)象變化的驅(qū)動力往往是特殊的，但同時也是具有特殊優(yōu)勢的。例如，分子刷的響應(yīng)性單分子束可以被用作藥物的可控包裝和釋放。臨界膠束濃度對于兩性共聚物的形成來說，必須要避免藥物的過早釋放，但是對于單個的分子束來說卻不存在這個問題。[0004]在響應(yīng)型分子刷中，鹽響應(yīng)型的分子刷研究的很少。離子型嵌段共聚物的膠束因受到臨界膠束濃度的控制，導(dǎo)致穩(wěn)定性很低；在高離子強度的濕潤狀態(tài)下，聚合物的離子電荷會被鹽屏蔽掉因此聚合物的分子鏈在水中是不溶的，從而為產(chǎn)品提供強度；另一方面，靜電排斥力又使得這些聚合物分子在水中或者是低離子強度的水中是可溶的從而便于其被
清洗掉。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明涉及一種可降解的陽離子型洗瓶刷狀聚合物，這類聚合物展現(xiàn)出了非常強的鹽響應(yīng)性。
[0006]本發(fā)明涉及一種洗瓶刷狀的陽離子鹽響應(yīng)型聚合物的制備方法。
[0007]—種洗瓶刷狀的陽離子鹽響應(yīng)型聚合物的制備方法，其步驟如下:
[0008](I) N- [3-羥丙基]-順-5-降冰片烯-外_2，3- 二甲酰亞胺(NPH)的合成:順-5-降冰片烯-外-2，3- 二羧酸酐(NDA) (2.0g, 8.0mmol)溶解到20mL 二氯甲烷(DCM)，3-氨基-1-丙醇(0.80g，8.4mmol)磁力攪拌下逐滴滴入到二氯甲烷溶液中，然后溶劑蒸發(fā)掉得到的混合物在120~130°C干燥12~18h，最后混合物通過鋁制圓柱得到NPH。
[0009](2)乙基-二甲基-炔丙基溴化銨的合成:2-甲基氨基-1-丙炔(10.00g，120.2mmol)加入到含有30mL四氫呋喃(THF)的圓底燒瓶中，再加入1_溴代乙烷(7.90g，72.2mmol)，反應(yīng)混合物在35°C攪拌反應(yīng)2天，然后溶劑和過量的溴代乙烷蒸發(fā)掉，得到的混合物用二乙基乙醚洗三次以去除多余的3-二甲基氨基-1-丙炔，溴化季銨鹽最后在真空干燥箱中干燥。
[0010](3)開環(huán)聚合制備NPH-PCL-嵌段-PUCl ε CL) (α-氯-ε -己內(nèi)酰酯)大分子單體:具有不同聚合度的NPH-PCL-嵌段-Ρ(α Cl ε CL)大分子單體通過開環(huán)聚合制備；ε CL (0.91g，8.0mmoI)和α Cl ε CL (0.30g,2.0mmoI)溶解到ImL干燥的甲苯中然后加入到盛有NPH引發(fā)劑(0.044g，0.2mmol)的反應(yīng)瓶中，得到混合物用N2鼓吹lOmin。在氮氣保護下，將Sn (OCt)2 (0.008g,0.02mmol)溶解到0.2mL干燥的甲苯中然后轉(zhuǎn)移到反應(yīng)瓶中，最后反應(yīng)混合物在氮氣保護中在110°C下攪拌反應(yīng)24h，反應(yīng)后，將混合物冷卻到室溫，用甲苯稀釋，沉淀兩次到冷卻的甲醇中，然后真空干燥24h直到重量不再變化。
[0011](4)開環(huán)易位聚合制備PNPH-接枝-[PCL-嵌段-P ( α Cl ε CL)]分子刷:在一個充滿氮氣的反應(yīng)瓶中，大分子單體NPH-接枝-[PCL-嵌段-P(aCl ε CL) ] (400mg, 61, 5 μ mol)溶解到5mL干燥的甲苯中；反應(yīng)瓶密封結(jié)實氮氣清洗15min，在氮氣保護氣下加入一種含有GrubbsIII催化劑(0.9mg, 1.23 μ mol)的2mL脫氣甲苯溶液,得到的混合物60°C攪拌4h后加入ImL乙基乙烯基乙醚終止聚合反應(yīng)，溶液繼續(xù)攪拌30min然后沉淀到過量的甲醇中；聚合物用過濾的方法分離出來后真空干燥直到重量不再變化。
[0012](5) PNPH-接枝-[PCL-嵌段-P ( a N3CL)]分子刷的合成:PNPH_ 接枝-[PCL-嵌段-P(aCl ε CL)] (0.4g,0.65mmol a Cl ε CL)溶解到 N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中；然后加入疊氮鈉(0.21g，3.25mmol)得到的混合物在室溫攪拌24h，反應(yīng)后，固體濾出，DMF減壓蒸發(fā)掉，得到的混合物溶解到甲苯中，不溶解的固體離心掉(5000rpm ;15min);最后，共聚物重新用減壓蒸餾的方式得到。
[0013](6)制備PNPH-接枝-[PCL-嵌段-P (CL-接枝-季銨鹽)]分子刷=PNPH-接枝-[PCL-嵌段-P ( a N3 ε CL) ] (0.22g, 0.36mmol a N3 ε CL)和 EDPQA (0.076g, 0.40mmol)加入到含有DMF的圓底燒瓶中，得到的混合物用氮氣清洗IOmin ;然后加入到DBU(0.0055g,
0.036mmol)和CuI (0.0068 g，0.036mmol)得到的混合物35°C下干燥4h ;反應(yīng)后，共聚物在冷的二乙基乙醚沉淀然后真空干燥，濾出的固體溶解到水中然后透析6h去除剩余的小分子和其它的雜質(zhì)，最終的共聚物通過冷凍干燥得到。
[0014]本發(fā)明制備了一種陽離子型洗瓶刷狀的聚合物，這種聚合物顯示出依賴于離子強度的刺激響應(yīng)性，刷子狀的聚合物以降冰片烯作為骨架，含有季銨的聚己內(nèi)酰酯共聚物作為側(cè)鏈，通過開環(huán)易位聚合、開環(huán)聚合和點擊反應(yīng)的結(jié)合反應(yīng)制備，在低離子強度的水中，陽離子季銨鹽基團之間的靜電排斥使得刷子狀高分子可以溶解。隨著鹽的加入，溶液的離子強度逐漸增大，鹽離子的屏蔽效應(yīng)會將季銨基團之間的相互作用轉(zhuǎn)變?yōu)槭杷?疏水相互作用，因此單個刷子狀聚合物會經(jīng)歷從舒展?fàn)顟B(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)閳F聚狀態(tài)最后變成不溶狀態(tài)。
【具體實施方式】
[0015]為了加深對本發(fā)明的理解，下面結(jié)合具體實例對本發(fā)明做進一步的說明。
[0016](I) N- [3-羥丙基]-順-5-降冰片烯-外_2，3- 二甲酰亞胺(NPH)的合成:順-5-降冰片烯-外-2，3- 二羧酸酐(NDA) (2.0g, 8.0mmol)溶解到20mL 二氯甲烷(DCM)，
3-氨基-1-丙醇(0.80g，8.4mmol)磁力攪拌下逐滴滴入到二氯甲烷溶液中，然后溶劑蒸發(fā)掉得到的混合物在120°C干燥15h，最后混合物通過鋁制圓柱得到NPH。[0017](2)乙基-二甲基-炔丙基溴化銨的合成:2-甲基氨基-1-丙炔(l0.0Og，120.2mmol)加入到含有30mL四氫呋喃(THF)的圓底燒瓶中，再加入1_溴代乙烷(7.90g，72.2mmol)，反應(yīng)混合物在35°C攪拌反應(yīng)2天；然后溶劑和過量的溴代乙烷蒸發(fā)掉，得到的混合物用二乙基乙醚洗三次以去除多余的3-二甲基氨基-1-丙炔，溴化季銨鹽最后在真空干燥箱中干燥。
[0018](3)開環(huán)聚合制備NPH-PCL-嵌段-PUCl ε CL) (α-氯-ε -己內(nèi)酰酯)大分子單體:具有不同聚合度的NPH-PCL-嵌段-Ρ(α Cl ε CL)大分子單體通過開環(huán)聚合制備；ε CL (0.91g，8.0mmoI)和α Cl ε CL (0.30g,2.0mmoI)溶解到ImL干燥的甲苯中然后加入到盛有NPH引發(fā)劑(0.044g，0.2mmol)的反應(yīng)瓶中，得到混合物用N2鼓吹lOmin，在氮氣保護下，將Sn (OCt)2 (0.008g,0.02mmol)溶解到0.2mL干燥的甲苯中然后轉(zhuǎn)移到反應(yīng)瓶中；最后反應(yīng)混合物在氮氣保護中在110°C下攪拌反應(yīng)24h，反應(yīng)后，將混合物冷卻到室溫，用甲苯稀釋，沉淀兩次到冷卻的甲醇中，然后真空干燥24h直到重量不再變化。[0019](4)開環(huán)易位聚合制備PNPH-接枝-[PCL-嵌段-P ( α Cl ε CL)]分子刷:在一個充滿氮氣的反應(yīng)瓶中，大分子單體NPH-接枝-[PCL-嵌段-P(aCl ε CL) ] (400mg, 61, 5 μ mol)溶解到5mL干燥的甲苯中；反應(yīng)瓶密封結(jié)實氮氣清洗15min，在氮氣保護氣下加入一種含有GrubbsIII催化劑(0.9mg, L 23 μ μ mol)的2mL脫氣甲苯溶液,得到的混合物60°C攪拌4h后加入ImL乙基乙烯基乙醚終止聚合反應(yīng)；溶液繼續(xù)攪拌30min然后沉淀到過量的甲醇中，聚合物用過濾的方法分離出來后真空干燥直到重量不再變化。
[0020](5) PNPH-接枝-[PCL-嵌段-P ( a N3CL)]分子刷的合成:PNPH-接枝-[PCL-嵌段-P(aCl ε CL)] (0.4g,0.65mmol a Cl ε CL)溶解到 N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中；然后加入疊氮鈉(0.21g，3.25mmol)得到的混合物在室溫攪拌24h，反應(yīng)后，固體濾出，DMF減壓蒸發(fā)掉；得到的混合物溶解到甲苯中，不溶解的固體離心掉(5000rpm ；15min)，最后，共聚物重新用減壓蒸餾的方式得到。
[0021 ] (6)制備PNPH-接枝-[PCL-嵌段-P (CL-接枝-季銨鹽)]分子刷:PNPH_接枝-[PCL-嵌段-P ( a N3 ε CL) ] (0.22g, 0.36mmol a N3 ε CL)和 EDPQA (0.076g, 0.40mmol)加入到含有DMF的圓底燒瓶中，得到的混合物用氮氣清洗IOmin ;然后加入到DBU(0.0055g,0.036mmol)和Cul(0.0068g，0.036mmol)得到的混合物35°C下干燥4h，反應(yīng)后，共聚物在冷的二乙基乙醚沉淀然后真空干燥，濾出的固體溶解到水中然后透析6h去除剩余的小分子和其它的雜質(zhì)。最后得到的共聚物通過冷凍干燥得到。
【權(quán)利要求】
1.一種洗瓶刷狀的陽離子鹽響應(yīng)型聚合物的制備方法，其步驟如下: (1)Ν-[3-羥丙基]-順-5-降冰片烯-外-2，3-二甲酰亞胺(NPH)的合成: 順-5-降冰片烯-外-2，3- 二羧酸酐(NDA) (2.0g,8.0mmol)溶解到20mL 二氯甲烷(DCM)，3-氨基-1-丙醇(0.80g，8.4mmol)磁力攪拌下逐滴滴入到二氯甲烷溶液中，然后溶劑蒸發(fā)掉得到的混合物在120~130°C干燥12~18h，最后混合物通過鋁制圓柱得到NPH ； (2)乙基-二甲基-炔丙基溴化銨的合成: 2-甲基氨基-1-丙炔(10.00g，120.2mmol)加入到含有30mL四氫呋喃(THF)的圓底燒瓶中，再加入1-溴代乙烷(7.90g, 72.2mmol)，反應(yīng)混合物在35°C攪拌反應(yīng)2天，得到的混合物用二乙基乙醚洗三次以去除多余的3-二甲基氨基-1-丙炔，溴化季銨鹽最后在真空干燥箱中干燥； (3)開環(huán)聚合制備NPH-PCL-嵌段-PUClε CL) (α-氯-ε-己內(nèi)酰酯)大分子單體:具有不同聚合度的NPH-PCL-嵌段-PUCl ε CL)大分子單體通過開環(huán)聚合制備，ε CL (0.91g，8.0mmoI)和α Cl ε CL (0.30g,2.0mmoI)溶解到ImL干燥的甲苯中然后加入到盛有NPH引發(fā)劑(0.044g，0.2mmol)的反應(yīng)瓶中，得到混合物用N2鼓吹lOmin，在氮氣保護下，將Sn (OCt)2 (0.008g,0.02mmol)溶解到0.2mL干燥的甲苯中然后轉(zhuǎn)移到反應(yīng)瓶中，最后反應(yīng)混合物在氮氣保護中在110°C下攪拌反應(yīng)24h，反應(yīng)后，將混合物冷卻到室溫，用甲苯稀釋，沉淀兩次到冷卻的甲醇中，然后真空干燥24h直到重量不再變化； (4)開環(huán)易位聚合制備PNPH-接枝-[PCL-嵌段-P( α Cl ε CL)]分子刷:` 在一個充滿氮氣的反應(yīng)瓶中，大分子單體NPH-接枝-[PCL-嵌段_Ρ(α Cl ε CL)](400mg,61.5 μ mol)溶解到5mL干燥的甲苯中，反應(yīng)瓶密封結(jié)實氮氣清洗15min,在氮氣保護氣下加入一種含有GrubbsIII催化劑(0.9mg，1.23y μ mol)的2mL脫氣甲苯溶液，得到的混合物60°C攪拌4h后加入ImL乙基乙烯基乙醚終止聚合反應(yīng)，溶液繼續(xù)攪拌30min然后沉淀到過量的甲醇中，聚合物用過濾的方法分離出來后真空干燥直到重量不再變化； (5)PNPH-接枝-[PCL-嵌段-P ( a N3CL)]分子刷的合成:
PNPH-接枝-[PCL-嵌段-P ( α Cl ε CL) ] (0.4g, 0.65mmol α Cl ε CL)溶解到 N, N- 二甲基甲酰胺(DMF)中，然后加入疊氮鈉(0.21g，3.25mmol)得到的混合物在室溫攪拌24h，反應(yīng)后，固體濾出，DMF減壓蒸發(fā)掉，得到的混合物溶解到甲苯中，不溶解的固體離心掉(5000rpm ；15min),最后,共聚物重新用減壓蒸懼的方式得到； (6)制備PNPH-接枝-[PCL-嵌段-P(CL-接枝-季銨鹽)]分子刷:PNPH_接枝-[PCL-嵌段-P ( a N3 ε CL) ] (0.22g, 0.36mmol α N3 ε CL)和 EDPQA (0.076g, 0.40mmol)加入到含有 DMF的圓底燒瓶中，得到的混合物用氮氣清洗lOmin，然后加入到DBU(0.0055g,0.036mmol)和CuI (0.0068g,0.036mmol)得到的混合物35°C下干燥4h，反應(yīng)后，共聚物在冷的二乙基乙醚沉淀然后真空干燥，濾出的固體溶解到水中然后透析6h去除剩余的小分子和其它的雜質(zhì)，最終的共聚物通過冷凍干燥得到。
【文檔編號】C08G63/685GK103626905SQ201310586337
【公開日】2014年3月12日 申請日期:2013年11月15日 優(yōu)先權(quán)日:2013年11月15日
【發(fā)明者】韓志超, 許杉杉 申請人:無錫中科光遠生物材料有限公司