多臂聚乙二醇衍生物及其與藥物的結(jié)合物和凝膠的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種由寡聚季戊四醇作為引發(fā)劑聚合環(huán)氧乙烷形成的新型的具有不同類型活性基團(tuán)的多臂聚乙二醇（I）及其應(yīng)用，其中PEG為相同或不同的-(CH2CH2O)m-，m的平均值為2-250的整數(shù)；l為≥1的整數(shù)。本發(fā)明還提供了所述具有不同類型活性基團(tuán)的多臂聚乙二醇的制備方法、包括連接在PEG上的連接基團(tuán)X以及連接在X上的端基活性基團(tuán)Y的多臂聚乙二醇活性衍生物，由所述多臂聚乙二醇活性衍生物形成的凝膠、由所述多臂聚乙二醇活性衍生物與藥物分子形成的藥物結(jié)合物及其在制備藥物中的應(yīng)用。
【專利說明】多臂聚乙二醇衍生物及其與藥物的結(jié)合物和凝膠
[0001]本申請是2009年12月25日遞交的中國專利申請?zhí)枮?00910259749.7、發(fā)明名稱為“多臂聚乙二醇衍生物及其與藥物的結(jié)合物和凝膠”的發(fā)明專利申請的分案申請。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002]本發(fā)明涉及一種具有不同類型活性基團(tuán)的多臂聚乙二醇衍生物、其制備方法以及其與藥物分子的結(jié)合物和形成的凝膠材料。本發(fā)明還涉及包含所述新型具有不同類型活性基團(tuán)的多臂聚乙二醇衍生物及其形成的凝膠在制備藥物制劑和醫(yī)療器械材料中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0003]目前，聚乙二醇衍生物被廣泛地用于與蛋白質(zhì)、多肽以及其他治療藥物結(jié)合以延長所述藥物的生理半衰期，降低其免疫原性和毒性。在臨床使用中，PEG及其衍生物作為制作藥物制劑的載體已經(jīng)在很多藥品中得到了廣泛的應(yīng)用，而將PEG鍵合到藥物分子的嘗試在最近十年里也得到了長足的發(fā)展，在許多批準(zhǔn)藥品中被廣泛使用，如PEGasyC，它是一種α-干擾素與聚乙二醇的結(jié)合物，表現(xiàn)出了更長的循環(huán)半衰期和更好的治療效果。聚乙二醇在人體內(nèi)的代謝過程已相當(dāng)清楚，是一種安全的、無副作用的合成高分子材料。
[0004]在藥物修飾方面，最新的研究方向是將一種靶向分子用聚乙二醇連接到藥物分子上，使得藥物分子能在病灶附近富集，從而發(fā)揮最好的療效。例如，把抗癌藥物連接到單克隆抗體上。最近，本公司的研究認(rèn)為把兩種不同的藥用分子用聚乙二醇結(jié)合到一起，可以在保持前述的提高藥物的生理半衰期，降低其免疫原性和毒性的同時，充分發(fā)揮兩個分子的協(xié)同作用。分子間的協(xié)同作用在中醫(yī)理論中是相當(dāng)重要的。當(dāng)要把兩個或兩個以上的不同分子用聚乙二醇連 接時，需要一種具有異雙官能團(tuán)的聚乙二醇衍生物。目前，本公司生產(chǎn)多種具有異雙官能團(tuán)的聚乙二醇衍生物。例如，MAL-PEG-NHS，丙烯酸-PEG-NHS，H0-PEG-C00H等。但是，這些具有異雙官能團(tuán)的聚乙二醇衍生物都是直鏈的聚乙二醇衍生物。
[0005]直鏈的異雙官能團(tuán)聚乙二醇衍生物在應(yīng)有上有一定的局限性。用直鏈的異雙官能團(tuán)聚乙二醇衍生物連接的兩個分子的比例基本上是1:1。如果有一個分子需要比另一個分子多，例如，一個分子的體內(nèi)活性低，這就要求活性低的分子比活性高的分子連接多，這對直鏈的異雙官能團(tuán)聚乙二醇衍生物就是挑戰(zhàn)。同時，在藥物承載方面，多臂聚乙二醇相比直鏈聚乙二醇具有優(yōu)勢。直鏈的異雙官能團(tuán)聚乙二醇衍生物只能承載兩個分子；而多臂聚乙二醇具有多個端基，進(jìn)而具有多個藥物連接點(diǎn)、可以負(fù)載多個藥物分子。目前，多臂聚乙二醇廣泛應(yīng)用于多肽和小分子藥物的PEG化修飾。但是，目前市場上的多臂聚乙二醇衍生物都只具有同一種活性基團(tuán)。如，4臂聚乙二醇丁二酸酯-NHS酯(4arm-SS)。US6046305展示了一種通過聚合反應(yīng)形成的只有一個活性基團(tuán)的星型聚乙二醇衍生物。同是，這種星型聚乙二醇衍生物的一個臂與其它臂通過非醚鍵，如酰胺鍵或酯鍵連接。這種連接方式上是不同的，降低了衍生物的穩(wěn)定性。
[0006]本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)中多臂聚乙二醇都只有單一活性基團(tuán)的現(xiàn)狀，提供一種新型的、結(jié)構(gòu)簡單且穩(wěn)定的具有不同類型活性基團(tuán)的多臂聚乙二醇衍生物。這些新型的具有不同類型活性基團(tuán)的多臂聚乙二醇衍生物包括異雙官能團(tuán)多臂聚乙二醇衍生物以及異三官能團(tuán)多臂聚乙二醇衍生物。同時，本發(fā)明提供這些新型的具有不同類型活性基團(tuán)的多臂聚乙二醇衍生物的制備方法，以及所述多臂聚乙二醇的活性衍生物與藥物分子的結(jié)合物和形成的凝膠及其凝膠的應(yīng)用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明提供一種新型多臂聚乙二醇衍生物，所述的多臂聚乙二醇衍生物具有通式I的結(jié)構(gòu):
[0008]
【權(quán)利要求】
1.一種多臂聚乙二醇衍生物，所述多臂聚乙二醇衍生物選自:如通式V所示的多臂聚乙二醇氨基-單乙酸:
2.如權(quán)利要求1所述的多臂聚乙二醇衍生物，其中所述多臂聚乙二醇的分子量為400-80000。
3.如權(quán)利要求2所述的多臂聚乙二醇衍生物，其中所述多臂聚乙二醇的分子量為1000-20000。
4.如權(quán)利要求1-3之任一項(xiàng)所述的多臂聚乙二醇活性衍生物與藥物分子所形成的結(jié)合物。
5.如權(quán)利要求4所述的結(jié)合物，其中所述藥物分子選自由以下藥物分子組成的組:蛋白質(zhì)、酶、糖類、有機(jī)酸、黃酮類、醌類、萜類、苯丙素酚類、留體、苷類、生物堿及其組合。
6.如權(quán)利要求5所述的結(jié)合物，其中所述有機(jī)酸是氨基酸。
7.如權(quán)利要求5所述的結(jié)合物，其中所述苷類是核苷。
8.如權(quán)利要求5所述的結(jié)合物，其中所述的藥物分子是依諾替康。
9.如權(quán)利要求1-3之任一項(xiàng)``所述的多臂聚乙二醇活性衍生物形成的凝膠。
【文檔編號】C08G65/334GK103755949SQ201410008921
【公開日】2014年4月30日 申請日期:2009年12月25日 優(yōu)先權(quán)日:2009年12月25日
【發(fā)明者】趙宣, 林美娜 申請人:天津鍵凱科技有限公司