一種巰基化泊洛沙姆衍生物載體及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種具有生物粘附性的巰基化泊洛沙姆衍生物載體及其制備方法和應(yīng)用。這類衍生物是在泊洛沙姆親水性末端引入含有巰基的基團(tuán)，該衍生物能夠負(fù)載藥學(xué)活性分子，到達(dá)生物體粘膜后，其巰基基團(tuán)可與細(xì)胞膜糖蛋白通過(guò)共價(jià)鍵——二硫鍵鍵合，可緊密結(jié)合于粘膜從而延長(zhǎng)膠束在粘膜表面的滯留與作用時(shí)間。該輔料可作為藥學(xué)活性分子的載體用于口服、眼部或鼻粘膜等途徑給藥，可顯著延長(zhǎng)所載藥物滯留時(shí)間，提高局部藥物濃度，促進(jìn)藥物的吸收，提高藥物生物利用度。本發(fā)明制備方法簡(jiǎn)單，工藝成熟，適于大規(guī)模連續(xù)生產(chǎn)，為粘膜給藥提供優(yōu)良的生物粘附材料。
【專利說(shuō)明】一種巰基化泊洛沙姆衍生物載體及其制備方法和應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，涉及一種具有生物粘附性的巰基化泊洛沙姆衍生物載 體的合成制備以及作為藥學(xué)活性分子的載體用于口服給藥、眼部給藥、頰粘膜、鼻腔粘膜、 皮膚給藥、直腸給藥及陰道給藥等途徑的應(yīng)用。

【背景技術(shù)】
[0002] 巰基化聚合物是一類親水性高分子聚合物的側(cè)鏈或末端經(jīng)含巰基的化合物修飾 后所得的產(chǎn)物，這類巰基化聚合物被認(rèn)為是更具有黏膜粘附性的新型聚合物，這類新型的 聚合物在生理?xiàng)l件下能夠與粘膜黏液層糖蛋白中富含半胱氨酸的區(qū)域通過(guò)生物學(xué)領(lǐng)域常 見(jiàn)的共價(jià)鍵一二硫鍵緊密結(jié)合于黏膜，從而延長(zhǎng)藥物在吸收部位的滯留時(shí)間，提高藥物的 局部濃度，促進(jìn)藥物的吸收，提高藥物的生物利用度。此外，巰基化聚合物分子內(nèi)可形成二 硫鍵，以至流變學(xué)性質(zhì)改變。目前，已公開(kāi)了多種巰基化聚合物如巰基化殼聚糖、巰基化聚 丙烯酸、巰基化羧甲基纖維素鈉、巰基化透明質(zhì)酸、巰基化海藻酸鈉及巰基化卡波普等的制 備及應(yīng)用。與相應(yīng)未修飾的聚合物相比，巰基化聚合物的黏膜粘附性可增加幾倍至上百倍， 該聚合物可用于多種親水性或疏水性藥物的各種給藥途徑，其優(yōu)良的生物相容性和粘附性 預(yù)示其作為未來(lái)功能性藥用輔料具有廣闊的應(yīng)用前景。
[0003] 聚合物納米膠束是粒徑介于10-1000nm之間的粒子，親性聚合物在水性溶劑里可 自發(fā)形成具有熱力學(xué)穩(wěn)定性的體系，由于其可提高難溶性藥物溶解性和穩(wěn)定性，并延長(zhǎng)藥 物在體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間，且具有良好的緩控釋與靶向效果，已廣泛用作具有藥學(xué)活性物質(zhì)的 給藥載體。此外，許多具有良好生物活性的藥物由于溶解性差，非注射途徑給藥時(shí)生物利用 度低，在臨床應(yīng)用上受到很大的限制，而聚合物納米膠束對(duì)難溶性藥物具有很好的增溶作 用，將聚合物納米膠束作為非注射途徑給藥的載體，則可以顯著提高藥物的溶解性，增加透 過(guò)生物膜的藥量，提高生物利用度，并減少藥物對(duì)黏膜或皮膚的刺激性。
[0004] 泊洛沙姆（poloxamer)是聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯（ΡΕ0-ΡΡ0-ΡΕ0)三嵌段 共聚物，具有較好的生物相容性，較低的毒性。泊洛沙姆不僅在片劑、栓劑、乳劑和凝膠劑等 傳統(tǒng)劑型中有著廣泛的應(yīng)用，還可以形成膠束增加難溶性藥物的溶解度，提高藥物的穩(wěn)定 性，控制藥物的釋放，抑制P-糖蛋白介導(dǎo)的藥物外排作用，并且能夠抑制細(xì)胞色素 P450酶 的代謝作用，從而從一定程度上來(lái)講能夠促進(jìn)藥物的吸收并提高藥物的生物利用度。然而， 泊洛沙姆的粘附性不足，從而使其應(yīng)用受到一定的限制。
[0005] 鑒于巰基化聚合物的生物粘附性及促吸收性能，針對(duì)泊洛沙姆粘附性不足的問(wèn) 題，本發(fā)明首次提出在泊洛沙姆親水性末端引入含巰基的基團(tuán)，在水性介質(zhì)中可自組裝為 具有核-殼結(jié)構(gòu)的納米膠束，可將難溶性藥物包裹在疏水性內(nèi)核內(nèi)。當(dāng)負(fù)載藥物的納米膠 束到達(dá)粘膜表面后，其表面暴露的巰基可與細(xì)胞粘膜蛋白上的巰基反應(yīng)生成二硫鍵或者與 細(xì)胞粘I旲蛋白上的-硫鍵發(fā)生受換反應(yīng)生成新的-硫鍵，延長(zhǎng)納米I父束在粘I旲表面的滯留 時(shí)間，提高粘膜表面的局部藥物濃度，促進(jìn)藥物的吸收，從而提高療效和生物利用度。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的針對(duì)上述技術(shù)問(wèn)題提供一種具有生物粘附性的巰基化泊洛沙姆衍 生物載體。在水性介質(zhì)中可自組裝為具有核-殼結(jié)構(gòu)的納米膠束，可將難溶性藥物包裹在 疏水性內(nèi)核內(nèi)。當(dāng)負(fù)載藥物的納米膠束到達(dá)粘膜表面后，其表面暴露的巰基可與細(xì)胞粘膜 蛋白上的巰基反應(yīng)生成二硫鍵或者與細(xì)胞粘膜蛋白上的二硫鍵發(fā)生交換反應(yīng)生成新的二 硫鍵，延長(zhǎng)納米膠束在粘膜表面的滯留時(shí)間，提高粘膜表面的局部藥物濃度，促進(jìn)藥物的吸 收，從而提高療效和生物利用度。
[0007] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供巰基化泊洛沙姆作為藥理活性物質(zhì)的載體的制備方 法。
[0008] 本發(fā)明還有一個(gè)目的是提供上述載體在藥物制劑領(lǐng)域中的應(yīng)用。
[0009] 為達(dá)到上述目的，本發(fā)明提供一種巰基化泊洛沙姆聚合物載體，其結(jié)構(gòu)如下化學(xué) 式所示：
[0010]

【權(quán)利要求】
1. 一種具有生物粘附性的巰基化泊洛沙姆衍生物載體，其特征在所述載體結(jié)構(gòu)如下列 化學(xué)式所示：
式中R為含巰基的基團(tuán)，X為2-130, y為15-67。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述載體，其特征在于所述的泊洛沙姆選自泊洛沙姆188、泊洛沙 姆338、泊洛沙姆407、泊洛沙姆105、泊洛沙姆124、泊洛沙姆184、泊洛沙姆237、泊洛沙姆 335、泊洛沙姆181、泊洛沙姆403或泊洛沙姆401中的一種。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的載體，其特征在于所述的基團(tuán)選自巰基乙醇、巰基乙酸、半胱 氨酸或谷胱甘肽。
4. 一種制備如權(quán)利要求1所述的具有生物粘附性的巰基化泊洛沙姆衍生物載體的方 法，其特征在于包括下列步驟 ： 以重量份數(shù)計(jì)，將10份巰基化合物溶解在50-200份反應(yīng)溶劑中；室溫下加入20-400 份1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基）-碳化二亞胺（EDC)或20-400份二環(huán)己基碳化二亞胺 (DCC)，lOmin后加入20-400份的N-羥基琥珀酰亞胺（NHS)，反應(yīng)lh后加入10-200份泊洛 沙姆，室溫下反應(yīng)過(guò)夜；反應(yīng)結(jié)束后，首先將反應(yīng)液進(jìn)行過(guò)濾，濾去不溶物，然后置于去離子 水中0-KTC透析2-8天，其中截留分子量為3500,之后冷凍干燥得固體粉末，即為巰基化泊 洛沙姆衍生物載體。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在所述反應(yīng)溶劑為N，N-二甲基甲酰胺、pH = 7. 0的PBS緩沖溶液、水與N，N-二甲基甲酰胺混合溶劑，水與甲酰胺的混合溶劑或N，N-二 甲基甲酰胺與甲酰胺的混合溶劑中的一種或多種。
6. -種根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有生物粘附性的巰基化泊洛沙姆糖衍生物載體的應(yīng) 用，其特征在于所述載體用于制備口服給藥、眼部給藥、頰粘膜給藥、鼻腔粘膜給藥、皮膚給 藥、直腸給藥或陰道給藥的藥學(xué)活性分子的載藥載體。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其特征在于給藥載體的劑型選自固體劑型、半固體劑 型、液體劑型或氣體劑型，其中所述的固體劑型為散劑、顆粒劑、丸劑、片劑或膠囊劑。
8. 根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的應(yīng)用，其特征在于所述的藥學(xué)活性分子選自：蒽醌類抗 腫瘤類藥物、環(huán)孢素類抗腫瘤類藥物、小檗堿類抗腫瘤類藥物、紫杉烷類抗腫瘤類藥物、喜 樹(shù)堿類抗腫瘤類藥物、黃酮類抗腫瘤類藥物、二氫吡啶類抗腫瘤類藥物、長(zhǎng)春堿類抗腫瘤藥 物、心腦血管藥物、留體類或非留體類抗炎藥物、抗菌藥物、抗病毒藥物、作用于呼吸系統(tǒng)類 藥物、作用于消化系統(tǒng)藥物、調(diào)整內(nèi)分泌系統(tǒng)功能的藥物及免疫調(diào)節(jié)劑中的任一物質(zhì)。
9. 一種采用權(quán)利要求1所述載體制備臨床藥物劑型的方法，其特征在于該方法包括以 下步驟：巰基化泊洛沙姆衍生物載體與pH = 7. 0的PBS緩沖溶液按重量比為1?100:2000 的比例溶解，得到載體的納米膠束；將治療有效量的難溶或微溶于水的有機(jī)藥物用藥學(xué)上 可接受溶劑溶解后，與所述的納米膠束混合均勻后，采用超濾法或者透析法或者柱分離法 除去有機(jī)溶劑和小分子，加入凍干保護(hù)劑，冷凍干燥制得粒徑為5?lOOOnm的載藥膠束，進(jìn) 一步制得臨床所需劑型。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于所述的凍干保護(hù)劑為蔗糖、甘露醇、葡萄 糖、葡聚糖、山梨醇、果糖或甘露醇。
【文檔編號(hào)】C08G65/334GK104098763SQ201410353376
【公開(kāi)日】2014年10月15日 申請(qǐng)日期:2014年7月23日 優(yōu)先權(quán)日:2014年7月23日
【發(fā)明者】牛江秀, 王愛(ài)東, 程子洋, 柯仲成, 狄蕊, 李偉偉, 史建俊 申請(qǐng)人:黃山學(xué)院