一種多層中空酪素基亞微米復(fù)合微膠囊及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種多層中空酪素基亞微米復(fù)合微膠囊，該微膠囊為粒徑為0.5～1.0μm的三層中空結(jié)構(gòu)，有機(jī)相與無機(jī)相間隔分布，其中核層為兩親共聚物膠束，中間層為納米粒子，殼層為酪素，中心空腔的直徑為0.2～0.3μm；制備方法為：將酪素溶解于堿液中制得酪素溶解液，然后將兩親共聚物膠束溶解于有機(jī)溶劑，并加入納米粒子前驅(qū)體獲得混合液，最后將酪素溶解液注入高速攪拌下的酪素溶解液中，反應(yīng)后即得。本發(fā)明制備的微膠囊由于具有較好的生物相容性，尺寸規(guī)整性及較大的空腔結(jié)構(gòu)，對活性物質(zhì)具有較強(qiáng)的包覆和緩釋作用，且具有一定的成膜性能，從而可以獲得酪素基復(fù)合微膠囊乳液，在生物相容的功能型涂層材料方面具有較好的應(yīng)用潛力。
【專利說明】一種多層中空酪素基亞微米復(fù)合微膠囊及其制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于微膠囊制備【技術(shù)領(lǐng)域】，本發(fā)明涉及一種多層中空酪素基亞微米復(fù)合微 膠囊，本發(fā)明還涉及一種多層中空酪素基亞微米復(fù)合微膠囊的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 微膠囊的開發(fā)技術(shù)，即由高分子材料研制成的具有聚合物壁殼的微型容器或包裝 物來封裝敷涂微小的固體顆粒、液滴或氣泡從而使其成為一種包覆材料的技術(shù)始于20世 紀(jì)40年代，最早是在無碳復(fù)寫紙的制備中得到了成功應(yīng)用，70年代后，利用微膠囊技術(shù)制 備出了能夠定時(shí)釋放藥物的微膠囊，大大推動了微膠囊技術(shù)的發(fā)展。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展， 微膠囊的制備方法也在不斷涌現(xiàn)并發(fā)展，現(xiàn)在已知的微膠囊制備方法有將近200種（Anal A K,Singh H. Recent advances in microencapsulation of probiotics for industrial applications and targeted delivery[J]. Trends in Food Science&Technology,2007,1 8 (5) : 240-251)。其中，微乳液模板法由于其工藝方便簡單，反應(yīng)速度快，效果好，不需昂貴復(fù) 雜的設(shè)備等優(yōu)點(diǎn)而成為最受青睞的方法之一。最近，以無機(jī)金屬作壁材制備納米膠囊也逐 漸成為研究熱點(diǎn)（郭慧林，趙曉鵬.納米膠囊的制備及其應(yīng)用[J].功能材料，2003, 34(6): 609-611)。目前，納米膠囊的應(yīng)用領(lǐng)域已擴(kuò)大到香料、農(nóng)藥、阻燃劑、粘合劑、涂料、石油產(chǎn) 品、塑料工程以及食品等領(lǐng)域，具有廣闊的發(fā)展前景。
[0003] 隨著該領(lǐng)域研究的日益深入，目前，研究者逐漸將目光轉(zhuǎn)向?qū)⒏叻肿硬牧虾蜔o 機(jī)材料結(jié)合起來獲得雜化微膠囊。該類材料已在醫(yī)藥、紡織等領(lǐng)域展現(xiàn)出了較為廣闊的 應(yīng)用前景。雜化微膠囊的制備方法較多，主要包括硬模板法（J. Yang，J.Lee，J. Kang，K. Lee, J. -S. Suh, H. -G. Yoon, Y. -M. Huh and S. Haam, Hollow Silica Nanocontainers as Drug Delivery Vehicles [J]· Langmuir，2008, 24:3417-3422)、乳液法（C. I. Zoldesi and A. Imhof, Synthesis of monodisperse colloidal spheres, capsules, and microballoons by emulsion templating[J]· Adv. Mater.，2005, 17(7) :924-928)及高分子膠束模板法 等(J. Liu, Q. Yang, L. Zhang, H. Yang, J. Gao, C. Li, Organic-inorganic hybrid hollow nanospheres with microwindows on the shell [J] · Chem. Mater.，2008,20,4268-4275) 〇 其中，自組裝高分子膠束被認(rèn)為是一種很好的獲得微膠囊的模板。在該方法中，聚合物膠 束內(nèi)部的疏水環(huán)境首先會為疏水性被包覆物質(zhì)提供有利場所，之后形成的二氧化硅殼層 進(jìn)一步保證了高效包覆（Q. Huo, J. Liu，L. -Q. Wang，Y. Jiang，Τ· N. Lambert，E. Fang，A new class of silica cross-linked micellar core-shell nanoparticles[J]. J. Am. Chem. Soc·，2006, 128, 6447-6453)。
[0004] 酪素作為一種天然的可完全生物降解的蛋白質(zhì)，由于具有較強(qiáng)的離子吸附性、表 面活性、乳化性、自組裝性及穩(wěn)定性而在載藥體系中備受關(guān)注（Y. D. Livney，Milk proteins as vehicles for bioactives[J]. Curr. Opin. Journal of Colloid and Interface Science. 2010, 15:73-83)。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，其作為藥物載體可被制備成不同形態(tài)如水凝膠、 微 / 納米粒子、復(fù)合材料等（Ahmed O.Elzoghby，Wael S.Abo El_Fotoh，Nazik A.Elgindy. Casein-based formulations as promising controlled release drug delivery systems[J]· Journal of Controlled Release. 2011，153:206 - 216)。然而，對于釀素基微 膠囊的研究還鮮見公開報(bào)道。截至目前，將納米粒子引入酪素制備雜化微膠囊的研究還未 見公開報(bào)道。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于提供一種多層中空酪素基亞微米復(fù)合微膠囊，結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，具有 較好的生物相容性和較大的空腔結(jié)構(gòu)，對活性物質(zhì)具有較強(qiáng)的包覆和緩釋作用。
[0006] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供該微膠囊的制備方法。
[0007] 本發(fā)明所采用的技術(shù)方案是：一種多層中空酪素基亞微米復(fù)合微膠囊，該微膠囊 為粒徑為0. 5μπι?Ι.Ομ--的三層中空結(jié)構(gòu)，有機(jī)相與無機(jī)相間隔分布，其中核層為兩親共 聚物膠束，中間層為納米粒子，殼層為酪素，中心空腔的直徑為0. 2 μ m?0. 3 μ m。
[0008] 本發(fā)明的特點(diǎn)還在于，
[0009] 兩親共聚物膠束為F127或P123,納米粒子為納米二氧化硅或納米二氧化鈦。
[0010] 本發(fā)明所采用的另一個(gè)技術(shù)方案是：一種多層中空酪素基亞微米復(fù)合微膠囊的制 備方法，具體包括以下步驟：
[0011] 步驟1 :配置質(zhì)量分?jǐn)?shù)為2%?4%的堿液，然后加入酪素粉末，超聲處理后在 50°C?100°C溫度下攪拌溶解，獲得酪素溶解液；
[0012] 步驟2 :將兩親共聚物膠束溶解于有機(jī)溶劑形成均一透明溶液，攪拌8?14h后加 入納米粒子前驅(qū)體并超聲處理，獲得混合液；
[0013] 步驟3 :將步驟2得到的混合液緩慢注入高速攪拌狀態(tài)下的裝有步驟1得到的酪 素溶解液的容器中，在60°C?80°C溫度下持續(xù)攪拌4天?8天，然后除去有機(jī)溶劑，即獲得 多層中空酪素基亞微米復(fù)合微膠囊。
[0014] 本發(fā)明的特點(diǎn)還在于，
[0015] 步驟1中堿液為碳酸鈉水溶液、三乙醇胺水溶液或碳酸氫鈉水溶液中的任意一 種。
[0016] 步驟1中酪素與堿液的質(zhì)量比為1:10?20,超聲處理的時(shí)間為5min?20min ;所 述攪拌的時(shí)間為24h?48h。
[0017] 步驟2中兩親共聚物膠束與有機(jī)溶劑的質(zhì)量-體積比為（9?15) g: (90?180) mL ;有機(jī)溶劑為四氫呋喃；兩親共聚物膠束與納米粒子前驅(qū)體的質(zhì)量-體積比為（9?15) g: (8. 5?14)mL ;超聲處理的時(shí)間為25min?80min。
[0018] 兩親共聚物膠束為F127或P123。
[0019] 步驟2中納米粒子前驅(qū)體為納米二氧化硅或納米二氧化鈦的前驅(qū)體，具體為正硅 酸乙酯、正硅酸甲酯和鈦酸丁酯中的任意一種。
[0020] 步驟3中混合液與酪素溶解液的質(zhì)量比為1:10?30 ;高速攪拌的速度為600? 1000rpm〇
[0021] 步驟3得到的多層中空酪素基亞微米復(fù)合微膠囊為粒徑為0. 5 μ m?1. 0 μ m的三 層中空結(jié)構(gòu)，有機(jī)相與無機(jī)相間隔分布，其中核層為兩親共聚物膠束，中間層為納米粒子， 殼層為酪素，中心空腔的直徑為0. 2 μ m?0. 3 μ m ;所述兩親共聚物膠束為F127或P123,納 米粒子為納米二氧化硅或納米二氧化鈦。
[0022] 本發(fā)明的有益效果是：本發(fā)明一種多層中空酪素基亞微米復(fù)合微膠囊，以酪素為 基材，通過微乳液模板法引入納米粒子層，并通過去模板法獲得具有多層中空結(jié)構(gòu)的酪素 基微膠囊，該微膠囊由于具有較好的生物相容性，尺寸規(guī)整性及較大的空腔結(jié)構(gòu)，對活性物 質(zhì)具有較強(qiáng)的包覆和緩釋作用，且具有一定的成膜性能，從而可以獲得酪素基復(fù)合微膠囊 乳液，在生物相容的功能型涂層材料方面具有較好的應(yīng)用潛力。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0023] 圖1是本發(fā)明實(shí)施例1制備的微膠囊的TEM照片；
[0024] 圖2是本發(fā)明實(shí)施例1制備的微膠囊的粒徑分布圖。

【具體實(shí)施方式】
[0025] 下面結(jié)合附圖和【具體實(shí)施方式】對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明。
[0026] 本發(fā)明一種多層中空酪素基亞微米復(fù)合微膠囊，該微膠囊為粒徑為0.5μπι? l.Oym的三層中空結(jié)構(gòu)，有機(jī)相與無機(jī)相間隔分布，其中核層為兩親共聚物膠束，中間層為 納米粒子，殼層為酪素，中心空腔的直徑為〇. 2 μ m?0. 3 μ m ;其中，兩親共聚物膠束為F127 或P123,納米粒子為納米二氧化硅或納米二氧化鈦。
[0027] -種多層中空酪素基亞微米復(fù)合微膠囊的制備方法，具體包括以下步驟：
[0028] 步驟1 :配置質(zhì)量分?jǐn)?shù)為2%?4%的堿液，堿液為碳酸鈉水溶液、三乙醇胺水溶 液或碳酸氫鈉水溶液中的任意一種，然后加入酪素粉末，酪素可為食品級、工業(yè)級、精一級 酪素粉末，均能溶解于堿性溶液中，酪素與堿液的質(zhì)量比為1:10?20,超聲處理5min? 20min后在50°C?100°C溫度下攪拌溶解24h?48h，獲得酪素溶解液；
[0029] 步驟2 :將兩親共聚物膠束Pluronic F127或P123溶解于四氫呋喃形成均一透明 溶液，兩親共聚物膠束與四氫呋喃的質(zhì)量-體積比為（9?15) g: (90?180)mL，攪拌8? 14h后加入納米粒子前驅(qū)體并超聲處理25min?80min，兩親共聚物膠束與納米粒子前驅(qū)體 的質(zhì)量-體積比為（9?15) g: (8. 5?14)mL，獲得混合液；其中，納米粒子前驅(qū)體為納米二 氧化硅或納米二氧化鈦的前驅(qū)體，具體為正硅酸乙酯、正硅酸甲酯和鈦酸丁酯中的任意一 種；
[0030] 步驟3 :將步驟2得到的混合液緩慢勻速注入步驟1得到的在高速攪拌下的速度 為600?lOOOrpm的酪素溶解液中，混合液與酪素溶解液的質(zhì)量比為1:10?30,在60°C? 80°C溫度下持續(xù)攪拌4天?8天，然后蒸干有機(jī)溶劑，即獲得多層中空酪素基亞微米復(fù)合微 膠囊，該微膠囊為粒徑為〇. 5 μ m?1. 0 μ m的三層中空結(jié)構(gòu)，有機(jī)相與無機(jī)相間隔分布，其 中核層為兩親共聚物膠束，中間層為納米粒子，殼層為酪素，中心空腔的直徑為〇. 2 μ m? 0. 3 μ m ;兩親共聚物膠束為F127或P123,納米粒子為納米二氧化硅或納米二氧化鈦。
[0031] 本發(fā)明一種多層中空酪素基亞微米復(fù)合微膠囊的制備方法，以天然蛋白質(zhì)酪素為 基材，以高分子膠束為模板，向其中引入無機(jī)納米中間層，采用微乳液聚合、去模板等方法 制備了一種全新結(jié)構(gòu)的多層聚合物中空微膠囊，其尺寸為亞微米級。本發(fā)明方法不僅操作 簡單、效率高、聚合物微膠囊尺寸均勻，其尺寸大小以通過反應(yīng)條件進(jìn)行調(diào)節(jié)，且所制得的 多層酪素基中空微膠囊的穩(wěn)定性較高。該多層酪素基中空微膠囊具有天然的生物相容性， 顯示出獨(dú)特的結(jié)構(gòu)，且多層空腔結(jié)構(gòu)對活性物質(zhì)具有良好的包覆或緩釋性能，在材料科學(xué)、 生命科學(xué)、生物醫(yī)學(xué)、催化科學(xué)與技術(shù)等許多領(lǐng)域中都將具有廣闊的應(yīng)用前景。
[0032] 實(shí)施例1
[0033] 步驟1 :配制20 g質(zhì)量分?jǐn)?shù)為2%的弱堿溶液，在其中加入lg酪素粉末，超聲處理 5min，在50°C溫度下攪拌24h，獲得酪素溶解液；
[0034] 步驟2 :將90mg兩親共聚物膠束F127溶解于900 μ L四氫呋喃形成均一透明溶液， 攪拌8h后，向其中加入85 μ L正娃酸乙酯并超聲處理25min，獲得混合液；
[0035] 步驟3 :采用微量注射器按照混合液與酪素溶解液的質(zhì)量比為1:20將步驟2得到 的混合液緩慢勻速注入高速攪拌狀態(tài)下的速度為800rpm的裝有步驟1得到的酪素溶解液 的容器中，在60°C溫度下持續(xù)攪拌4天，蒸干四氫呋喃，即獲得多層中空酪素基亞微米復(fù)合 微膠囊。
[0036] 實(shí)施例2
[0037] 步驟1 :配制40 g質(zhì)量分?jǐn)?shù)為4%的弱堿溶液，在其中加入4g酪素粉末，超聲處理 20min，在KKTC溫度下攪拌48h，獲得酪素溶解液；
[0038] 步驟2 :將150mg兩親共聚物膠束F127溶解于1800 μ L四氫呋喃形成均一透明溶 液，攪拌14h后，向其中加入140 μ L正娃酸甲酯并超聲處理80min，獲得混合液；
[0039] 步驟3 :采用微量注射器按照，混合液與酪素溶解液的質(zhì)量比為1:10將步驟2得 到的混合液緩慢勻速注入高速攪拌狀態(tài)下的速度為600rpm的裝有步驟1得到的酪素溶解 液的容器中，在80°C溫度下持續(xù)攪拌8天，蒸干四氫呋喃，即獲得多層中空酪素基亞微米復(fù) 合微膠囊。
[0040] 實(shí)施例3
[0041] 步驟1 :配制30 g質(zhì)量分?jǐn)?shù)為3%的弱堿溶液，在其中加入2g酪素粉末，超聲處理 lOmin，在70°C溫度下攪拌30h，獲得酪素溶解液；
[0042] 步驟2 :將lOOmg兩親共聚物膠束P123溶解于1200 μ L四氫呋喃形成均一透明溶 液，攪拌l〇h后，向其中加入100 μ L鈦酸丁酯并超聲處理40min，獲得混合液；
[0043] 步驟3 :采用微量注射器按照混合液與酪素溶解液的質(zhì)量比為1:30將步驟2得到 的混合液緩慢勻速注入高速攪拌狀態(tài)下的速度為l〇〇〇rpm的裝有步驟1得到的酪素溶解液 的容器中，在70°C溫度下持續(xù)攪拌6天，蒸干四氫呋喃，即獲得多層中空酪素基亞微米復(fù)合 微膠囊。
[0044] 實(shí)施例4
[0045] 步驟1 :配制25g質(zhì)量分?jǐn)?shù)為2. 5%的弱堿溶液，在其中加入2. 5g酪素粉末，超聲 處理15min，在80°C溫度下攪拌36h，獲得酪素溶解液；
[0046] 步驟2 :將120mg兩親共聚物膠束F127溶解于1500 μ L四氫呋喃形成均一透明溶 液，攪拌ia后，向其中加入120 μ L正硅酸乙酯并超聲處理60min，獲得混合液；
[0047] 步驟3 :采用微量注射器按照混合液與酪素溶解液的質(zhì)量比為1:15將步驟2得到 的混合液緩慢勻速注入高速攪拌狀態(tài)下的速度為800rpm的裝有步驟1得到的酪素溶解液 的容器中，在68°C溫度下持續(xù)攪拌7天，蒸干四氫呋喃，即獲得多層中空酪素基亞微米復(fù)合 微膠囊。
[0048] 圖1是本發(fā)明實(shí)施例1制備的微膠囊的透射電子顯微鏡照片，可以看出：得到的微 膠囊的粒徑在0. 5μπ--Ι.ομπι之間，空腔直徑為0. 2 μ m?0. 3 μ m，有機(jī)相與無機(jī)相間隔 分布在多層核殼結(jié)構(gòu)中，中心為空心結(jié)構(gòu)，說明成功獲得了多層中空結(jié)構(gòu)的亞微米級微膠 囊結(jié)構(gòu)。
[0049] 圖2是本發(fā)明實(shí)施例1制備的微膠囊的粒徑分布圖，可以看出：得到的微膠囊的平 均粒徑在0. 5μηι?0. 6μηι之間，進(jìn)一步證實(shí)了亞微米級尺寸的形成。
[0050] 經(jīng)過測試，本發(fā)明所制備的微膠囊對疏水性香精包覆效率約為80%，與此同時(shí)，該 微膠囊對香味的釋放數(shù)據(jù)顯示：釋放20d時(shí)釋放率達(dá)到15%，說明該材料對活性物質(zhì)具有 較強(qiáng)的包覆和緩釋作用。
【權(quán)利要求】
1. 一種多層中空酪素基亞微米復(fù)合微膠囊，其特征在于，該微膠囊為粒徑為0. 5 μ m? l.Oym的三層中空結(jié)構(gòu)，有機(jī)相與無機(jī)相間隔分布，其中核層為兩親共聚物膠束，中間層為 納米粒子，殼層為酪素，中心空腔的直徑為〇. 2 μ m?0. 3 μ m。
2. 如權(quán)利要求所述的一種多層中空酪素基亞微米復(fù)合微膠囊，其特征在于，所述兩親 共聚物膠束為F127或P123,所述納米粒子為納米二氧化硅或納米二氧化鈦。
3. -種多層中空酪素基亞微米復(fù)合微膠囊的制備方法，其特征在于，具體包括以下步 驟： 步驟1 :配置質(zhì)量分?jǐn)?shù)為2%?4%的堿液，然后加入酪素粉末，超聲處理后在50°C? l〇〇°C溫度下攪拌溶解，獲得酪素溶解液； 步驟2 :將兩親共聚物膠束溶解于有機(jī)溶劑形成均一透明溶液，攪拌8?14h后加入納 米粒子前驅(qū)體并超聲處理，獲得混合液； 步驟3 :將所述步驟2得到的混合液緩慢注入高速攪拌狀態(tài)下的裝有所述步驟1得到 的酪素溶解液的容器中，在60°C?80°C溫度下持續(xù)攪拌4天?8天，然后除去有機(jī)溶劑，即 獲得多層中空酪素基亞微米復(fù)合微膠囊。
4. 如權(quán)利要求3所述的一種多層中空酪素基亞微米復(fù)合微膠囊的制備方法，其特征在 于，所述步驟1中堿液為碳酸鈉水溶液、三乙醇胺水溶液或碳酸氫鈉水溶液中的任意一種。
5. 如權(quán)利要求3所述的一種多層中空酪素基亞微米復(fù)合微膠囊的制備方法，其特征在 于，所述步驟1中酪素與堿液的質(zhì)量比為1:10?20,所述超聲處理的時(shí)間為5min?20min ; 所述攪拌的時(shí)間為24h?48h。
6. 如權(quán)利要求3所述的一種多層中空酪素基亞微米復(fù)合微膠囊的制備方法，其特征在 于，所述步驟2中兩親共聚物膠束與有機(jī)溶劑的質(zhì)量-體積比為（9?15) g: (90?180)mL ; 所述有機(jī)溶劑為四氫呋喃；所述兩親共聚物膠束與納米粒子前驅(qū)體的質(zhì)量-體積比為（9? 15)g: (8. 5?14)mL ;所述步驟2中超聲處理的時(shí)間為25min?80min。
7. 如權(quán)利要求3或6所述的一種多層中空酪素基亞微米復(fù)合微膠囊的制備方法，其特 征在于，所述兩親共聚物膠束為F127或P123。
8. 如權(quán)利要求3所述的一種多層中空酪素基亞微米復(fù)合微膠囊的制備方法，其特征在 于，所述步驟2中納米粒子前驅(qū)體為納米二氧化硅或納米二氧化鈦的前驅(qū)體，具體為正硅 酸乙酯、正硅酸甲酯和鈦酸丁酯中的任意一種。
9. 如權(quán)利要求3所述的一種多層中空酪素基亞微米復(fù)合微膠囊的制備方法，其特征 在于，所述步驟3中混合液與酪素溶解液的質(zhì)量比為1:10?30 ;所述高速攪拌的速度為 600 ?1000rpm〇
10. 如權(quán)利要求3所述的一種多層中空酪素基亞微米復(fù)合微膠囊的制備方法，其特 征在于，所述步驟3得到的多層中空酪素基亞微米復(fù)合微膠囊為粒徑為0. 5 μ m?1. 0 μ m 的三層中空結(jié)構(gòu)，有機(jī)相與無機(jī)相間隔分布，其中核層為兩親共聚物膠束，中間層為納米 粒子，殼層為酪素，中心空腔的直徑為0. 2 μ m?0. 3 μ m ;所述兩親共聚物膠束為F127或 P123,所述納米粒子為納米二氧化硅或納米二氧化鈦。
【文檔編號】C08K3/22GK104151841SQ201410363193
【公開日】2014年11月19日 申請日期:2014年7月28日 優(yōu)先權(quán)日:2014年7月28日
【發(fā)明者】徐群娜, 馬建中, 張帆 申請人:陜西科技大學(xué)