嵌段結(jié)構(gòu)溫度和pH雙重敏感糖基智能水凝膠及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種嵌段結(jié)構(gòu)溫度和pH雙重敏感糖基智能水凝膠及其制備方法。本發(fā)明的智能水凝膠為糖基單體、溫度敏感單體和pH敏感單體的三嵌段結(jié)構(gòu)。以葡萄糖為原料，經(jīng)過與不飽和酰鹵進(jìn)行酯化反應(yīng)制備糖基單體；將糖基單體和溫度敏感單體以及pH敏感單體，然后以α,α,α′,α′-四甲基-α,α′-二羧基-三硫代碳酸酯為鏈轉(zhuǎn)移劑，通過可逆加成斷裂鏈轉(zhuǎn)移自由基聚合制備嵌段結(jié)構(gòu)溫度和pH雙重敏感糖基智能水凝膠。本發(fā)明的溫度和pH雙重敏感糖基智能水凝膠具有良好的溫度和pH響應(yīng)行為，其分子骨架為嵌段結(jié)構(gòu)，結(jié)構(gòu)可控；所使用的原料為糖類化合物，提高了其生物相容性。
【專利說明】嵌段結(jié)構(gòu)溫度和pH雙重敏感糖基智能水凝膠及其制備方 法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及涉及智能水凝膠的制備，具體涉及一種嵌段結(jié)構(gòu)溫度和pH雙重敏感 糖基智能水凝膠及其制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 水凝膠是指在水溶液中通過氫鍵、分子作用力或范德華力等相互作用保持溶脹而 不溶解的三維高分子網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)聚合物，它在水溶液中可溶脹至某一個(gè)平衡態(tài)，其體積不隨 時(shí)間的變化而變化，仍能保持其形狀。根據(jù)對環(huán)境的響應(yīng)水凝膠可分為傳統(tǒng)水凝膠和環(huán)境 敏感水凝膠,后者能夠?qū)Νh(huán)境刺激（如溫度、pH、光、電、磁、聲、力和化學(xué)物質(zhì)）產(chǎn)生響應(yīng)，又 稱為智能水凝膠。由于智能型水凝膠的獨(dú)特響應(yīng)性，在記憶材料、化學(xué)閥、調(diào)光材料、藥物控 制釋放、生物傳感器、組織培養(yǎng)等方面具有良好的應(yīng)用前景。
[0003] 在生物相關(guān)過程中，往往伴隨著環(huán)境或自身pH的變化，這一點(diǎn)使得pH敏感水凝膠 成為了智能水凝膠研究領(lǐng)域的重點(diǎn)之一。隨pH值的變化，pH敏感水凝膠具有溶脹或去溶 脹響應(yīng)特性，此類水凝膠一般都是通過交聯(lián)而形成大分子網(wǎng)絡(luò)，網(wǎng)絡(luò)中含有大量易水解或 質(zhì)子化的酸、堿基團(tuán)，如羧基和氨基。這些基團(tuán)的解離受外界pH的影響：當(dāng)外界pH變化時(shí)， 這些基團(tuán)的解離程度相應(yīng)改變，造成內(nèi)外離子濃度改變；并引起網(wǎng)絡(luò)內(nèi)氫鍵的生成或斷裂， 導(dǎo)致凝膠的不連續(xù)體積相變。
[0004] 溫度敏感水凝膠是指隨著外界溫度的改變而體積發(fā)生突變的水凝膠。目前研究最 為廣泛的溫敏性單體是N-異丙基丙烯酰胺，它的聚合物水凝膠低臨界溶解溫度為32°C，t匕 較接近人體體溫，并且可以通過與其他單體共聚來進(jìn)行調(diào)控，具有良好的溫敏性能，使其在 許多領(lǐng)域尤其是生物醫(yī)藥工程領(lǐng)域有廣泛的應(yīng)用。但是N-異丙基丙烯酰胺類水凝膠本身 生物相容性及可降解性較差，使其在生物醫(yī)藥方面的應(yīng)用受到限制，因此改善此類水凝膠 的生物相容性及可降解性成為一個(gè)需要解決的課題。
[0005] 隨著智能水凝膠的深入研究，制備手段和合成技術(shù)的進(jìn)步，為改善水凝膠的生物 相容性和智能響應(yīng)行為，通過合成具有不同官能團(tuán)的大分子水凝膠，研究和開發(fā)具有雙重 或多重響應(yīng)性、具有良好生物相容性、環(huán)境友好的智能水凝膠已成為這一領(lǐng)域的重要發(fā)展 方向。糖類化合物作為一類天然可再生生物質(zhì)資源，具有石油化工原料所不具備的良好的 生物相容性、生物降解性、無毒、無刺激等優(yōu)勢，因此，引入糖基的雙重響應(yīng)智能水凝膠具有 廣闊的應(yīng)用前景，將會(huì)大大拓寬智能水凝膠的應(yīng)用范圍。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的首要目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)與不足，提供一種生物相容性良好、 結(jié)構(gòu)可控的嵌段結(jié)構(gòu)溫度和pH雙重敏感糖基智能水凝膠。
[0007] 本發(fā)明的另一目的在于提供上述嵌段結(jié)構(gòu)溫度和pH雙重敏感糖基智能水凝膠的 制備方法。
[0008] 本發(fā)明的目的通過下述技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：
[0009] -種嵌段結(jié)構(gòu)溫度和pH雙重敏感糖基智能水凝膠，在整體分子結(jié)構(gòu)上為嵌段結(jié) 構(gòu)，為糖基單體、溫度敏感單體和pH敏感單體的三嵌段結(jié)構(gòu)。
[0010] 所述的溫度敏感單體為N-異丙基丙烯酰胺，所述的pH敏感單體為丙烯酸或甲基 丙烯酸。
[0011] 一種嵌段結(jié)構(gòu)溫度和pH雙重敏感糖基智能水凝膠的制備方法，包括如下步驟：以 葡萄糖為原料，經(jīng)過與不飽和酰鹵進(jìn)行酯化反應(yīng)制備糖基單體；將糖基單體和溫度敏感單 體以及pH敏感單體，通過可逆加成斷裂鏈轉(zhuǎn)移自由基聚合（RAFT)制備嵌段結(jié)構(gòu)溫度和pH 雙重敏感糖基智能水凝膠。
[0012] 所述的不飽和酰鹵優(yōu)選為丙烯酰氯或丙烯酰溴。
[0013] 所采用的可逆加成斷裂鏈轉(zhuǎn)移劑優(yōu)選為α，α，α '，α '-四甲基-α，α '-二 羧基-三硫代碳酸酯（CMP)，該可逆加成斷裂鏈轉(zhuǎn)移劑優(yōu)選通過包含如下步驟的方法 制備得到：將二硫化碳、三氯甲烷、丙酮、四丁基碘化銨和正己烷加入到反應(yīng)容器中；在 惰性氣體保護(hù)保護(hù)下，向反應(yīng)容器中滴加氫氧化鈉溶液進(jìn)行反應(yīng)；反應(yīng)結(jié)束后加入水溶 解生成的固體，再滴加鹽酸酸化水層，未反應(yīng)原料揮發(fā)后，水洗反應(yīng)溶液中的固體即得 α，α，α '，α '-四甲基-α，α '-二羧基-三硫代碳酸酯。該方法中要保持溫度低于 25。。。
[0014] 優(yōu)選的，所述的嵌段結(jié)構(gòu)溫度和pH雙重敏感糖基智能水凝膠的制備方法，包括如 下步驟：
[0015] (1)將葡萄糖單體經(jīng)過0H保護(hù)，與不飽和酰鹵制備含有雙鍵的可聚合糖基單體。
[0016] ⑵將可逆加成斷裂鏈轉(zhuǎn)移劑α，α，α '，α '-四甲基-α，α '-二羧基-三 硫代碳酸酯（CMP)、丙烯酸叔丁酯以及引發(fā)劑加入到溶劑中，在惰性氣體保護(hù)下反應(yīng)得到聚 丙烯酸叔丁酯大RAFT試劑PtBA-CMP。
[0017] (3)以步驟（2)制備的PtBA-CMP為大分子鏈轉(zhuǎn)移劑，在惰性氣體保護(hù)下與溫度敏 感單體N-異丙基丙烯酰胺進(jìn)行RAFT反應(yīng)得到PtBA-PNIPAM。
[0018] (4)用步驟（3)制備的PtBA-PNIPAM與步驟（1)制備的可聚合糖基單體在惰性氣 體保護(hù)下繼續(xù)進(jìn)行RAFT反應(yīng)得到嵌段結(jié)構(gòu)糖基聚合物。
[0019] (5)將步驟（4)制備的嵌段結(jié)構(gòu)糖基聚合物在三氟乙酸中水解游離-0H，從而得到 目標(biāo)產(chǎn)物嵌段結(jié)構(gòu)溫度和pH雙重敏感糖基智能水凝膠。
[0020] 步驟（2)中所述的引發(fā)劑優(yōu)選為偶氮二異丁腈，所述的溶劑優(yōu)選為二惡烷；反應(yīng) 溫度優(yōu)選為65_80°C。
[0021] 步驟（3)、（4)中的RAFT反應(yīng)中的引發(fā)劑優(yōu)選為偶氮二異丁腈，溶劑優(yōu)選為二惡 烷；反應(yīng)溫度優(yōu)選為65-80°C。
[0022] 本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有以下優(yōu)點(diǎn)：（1)本發(fā)明的溫度和pH雙重敏感糖基智能 水凝膠分子骨架為嵌段結(jié)構(gòu)，其結(jié)構(gòu)可以調(diào)控；（2)本發(fā)明所使用的原料為糖類化合物，提 高了生物相容性；（3)本發(fā)明的糖基智能水凝膠具有良好的溫度和pH響應(yīng)行為。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0023] 圖1是本發(fā)明嵌段結(jié)構(gòu)溫度和pH雙重敏感糖基智能水凝膠的示意圖。

【具體實(shí)施方式】
[0024] 為了加深對本發(fā)明的理解，下面將結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步詳述，下列實(shí)施 例僅用于解釋本發(fā)明，并不構(gòu)成對本發(fā)明保護(hù)范圍的限定。
[0025] -種嵌段結(jié)構(gòu)溫度和pH雙重敏感糖基智能水凝膠的示意圖如圖1所示，為糖基單 體、溫度敏感單體和pH敏感單體的三嵌段結(jié)構(gòu)。其中溫度敏感單體為N-異丙基丙烯酰胺， pH敏感單體為丙烯酸或甲基丙烯酸。以葡萄糖為原料，經(jīng)過與不飽和酰鹵進(jìn)行酯化反應(yīng)制 備糖基單體；將糖基單體和溫度敏感單體以及pH敏感單體，通過可逆加成斷裂鏈轉(zhuǎn)移自由 基聚合（RAFT)制備嵌段結(jié)構(gòu)溫度和pH雙重敏感糖基智能水凝膠。
[0026] 實(shí)施例1
[0027] (1)雙丙酮葡萄糖丙烯酸酯的合成：稱取NaH粗產(chǎn)品3g(60%，約0· 075mol)放入 250mL的三口燒瓶中，用30mL石油醚洗滌3次，以除去礦物油。加入干燥的石油醚80mL和 雙丙酮葡萄糖13g(0. 05mol)，N2保護(hù)氛圍下在65°C下攪拌約4小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻 至-1(TC，稱取丙烯酰氯6. 79g(0. 075mol)溶于30mL干燥石油醚中，通過恒壓滴液漏斗慢慢 滴加到反應(yīng)體系中，滴加結(jié)束后將體系升溫至65°C繼續(xù)反應(yīng)一定時(shí)間，通過TCL確認(rèn)反應(yīng) 結(jié)束，將體系降至室溫。過濾除去不溶物，濾液用5% NaOH溶液洗滌兩遍，然后再用蒸餾水 洗，最后用無水NaS04干燥過夜。過濾除掉固體，將濾液放入冰箱冷凍結(jié)晶，分離出固體并 真空干燥，得到雙丙酮葡萄糖丙烯酸酯，收率為75. 2%。
[0028] (2)α，α，α'，α'-四甲基- -二羧基-三硫代碳酸酯（CMP)的合成： 將二硫化碳（0.1111〇1，7.6138)、三氯甲烷（0.25111〇1，29.858)、丙酮（0.25111〇1，14.528)、四丁 基碘化銨（〇. 〇〇2mol，0. 74g)和正己烷（50mL)加入到500mL的三口燒瓶中，三口燒瓶中分 別插上恒壓滴液漏斗、溫度計(jì)、球形冷凝管（帶有三通），同時(shí)將50%的氫氧化鈉（0. 7mol， 56g)溶液加到恒壓滴液漏斗中。用冰水浴冷卻，保持溫度低于25°C。通過三通、氣球（內(nèi)充 氮?dú)猓?，用循環(huán)水泵抽氣，然后打開三通充氣，如此3-4次，使裝置在氮?dú)獗Ｗo(hù)下。打開恒壓 滴液漏斗，保持滴速2s/滴左右，控制溫度低于25°C。反應(yīng)完成后加入蒸餾水（300mL)溶解 生成的固體，然后加入濃鹽酸（36%，35mL)至恒壓滴液漏斗中，打開活塞，滴加濃鹽酸，酸 化水層，注意控制溫度低于25°C。滴加完后，再攪拌30min，使沒有反應(yīng)的原料揮發(fā)掉。將 溶液中的固體過濾出來，并用水洗，得到土黃色粗產(chǎn)物固體，稱得粗α，α，α '，α '-四 甲基-α，α '-二羧基-三硫代碳酸酯（CMP) 16. 81g，粗產(chǎn)率為89. 3%。對粗CMP用60% 的異丙醇水溶液進(jìn)行重結(jié)晶。
[0029] (3)在50mL的三口燒瓶中，加入丙烯酸叔丁酯5. lg、⑵制備的CMPO. llg、引發(fā) 劑偶氮二異丁腈AIBN6. 6mg，然后加入二惡烷10mL，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在70°C油浴中，反應(yīng)4h， 采用TLC檢測單體聚合完全；所得產(chǎn)物用甲醇水溶液沉淀，真空干燥得到大分子鏈轉(zhuǎn)移劑 PtBA-CMP 固體 3. 9g。
[0030] (4)在50mL的三口燒瓶中，加入（3)制備的PtBA-CMP3. 5g、N-異丙基丙烯酰胺 7g、偶氮二異丁腈AIBN5. lmg，加入12mL二惡烷溶解，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，65°C油浴中反應(yīng)6h，采 用TLC檢測單體聚合完全；將反應(yīng)體系冷卻至室溫后用甲醇水溶液沉淀，真空干燥得到固 體 PtBA-PNIPAM7. 9g。
[0031] (5)在50mL的三口燒瓶中，加入（4)制備的PtBA-PNIPAM2. 5g、（1)制備的雙丙 酮葡萄糖丙烯酸酯5. Og、偶氮二異丁腈1. 3mg，用12mL二惡烷溶解，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，65°C油 浴中，反應(yīng)12h，采用TLC檢測糖基單體聚合完全；冷卻至室溫后用甲醇水溶液沉淀，真空干 燥，得到嵌段結(jié)構(gòu)糖基聚合物5. 6g。
[0032] (6)在50mL的三口燒瓶中，將所得嵌段結(jié)構(gòu)糖基聚合物lg，溶于二氯甲烷中，加入 一定量三氟乙酸，室溫下攪拌24h，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去二氯甲烷和三氟乙酸，干燥，得到目標(biāo)產(chǎn)物 嵌段結(jié)構(gòu)溫度和pH雙重敏感糖基智能水凝膠0. 75g。
[0033] 實(shí)施例2
[0034] (1)雙丙酮葡萄糖丙烯酸酯的合成：同實(shí)施例1 (1)。
[0035] (2)α，α，α'，α'-四甲基- -二羧基-三硫代碳酸酯（CMP)的合成： 同實(shí)施例1(2)。
[0036] (3)在50mL的三口燒瓶中，加入丙烯酸叔丁酯10. 24g、（2)制備的CMPO. 2256g、引 發(fā)劑偶氮二異丁腈AIBNO. 01312g，然后加入二惡烷llmL，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在78°C油浴中，反 應(yīng)2. 5h，采用TLC檢測單體聚合完全；所得產(chǎn)物用甲醇水溶液沉淀，真空干燥得到大分子鏈 轉(zhuǎn)移劑PtBA-CMP固體8. lg。
[0037] (4)在50mL的三口燒瓶中，加入（3)制備的PtBA-CMP7g、N-異丙基丙烯酰胺14g、 偶氮二異丁腈AIBNO. 0130g，加入22mL二惡烷溶解，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，78°C油浴中反應(yīng)10h，采 用TLC檢測單體聚合完全；將反應(yīng)體系冷卻至室溫后用甲醇水溶液沉淀，真空干燥得到固 體 PtBA-PNIPAM19g。
[0038] (5)在50mL的三口燒瓶中，加入（4)制備的PtBA-PNIPAM5g、（1)制備的雙丙酮葡 萄糖丙烯酸酯l〇g、偶氮二異丁腈〇. 〇〇26g，用25mL二惡烷溶解，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，78°C油浴 中，反應(yīng)15. 5h，采用TLC檢測糖基單體聚合完全；冷卻至室溫后用甲醇水溶液沉淀，真空干 燥，得到嵌段結(jié)構(gòu)糖基聚合物10. 2g。
[0039] (6)在50mL的三口燒瓶中，將所得嵌段結(jié)構(gòu)糖基聚合物1. 5g，溶于二氯甲烷中，力口 入一定量三氟乙酸，室溫下攪拌24h，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去二氯甲烷和三氟乙酸，干燥，得到目標(biāo)產(chǎn) 物嵌段結(jié)構(gòu)溫度和pH雙重敏感糖基智能水凝膠1. lg。
【權(quán)利要求】
1. 一種嵌段結(jié)構(gòu)溫度和pH雙重敏感糖基智能水凝膠，其特征在于：為糖基單體、溫度 敏感單體和pH敏感單體的三嵌段結(jié)構(gòu)。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的嵌段結(jié)構(gòu)溫度和pH雙重敏感糖基智能水凝膠，其特征在于： 所述的溫度敏感單體為N-異丙基丙烯酰胺。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的嵌段結(jié)構(gòu)溫度和pH雙重敏感糖基智能水凝膠，其特征在于： 所述的pH敏感單體為丙烯酸或甲基丙烯酸。
4. 權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的嵌段結(jié)構(gòu)溫度和pH雙重敏感糖基智能水凝膠的制備方 法，其特征在于包括如下步驟：以葡萄糖為原料，經(jīng)過與不飽和酰鹵進(jìn)行酯化反應(yīng)制備糖基 單體；將糖基單體和溫度敏感單體以及pH敏感單體，通過可逆加成斷裂鏈轉(zhuǎn)移自由基聚合 制備嵌段結(jié)構(gòu)溫度和pH雙重敏感糖基智能水凝膠。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的嵌段結(jié)構(gòu)溫度和pH雙重敏感糖基智能水凝膠的制備方法，其 特征在于：所述的不飽和酰鹵為丙烯酰氯或丙烯酰溴。
6. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的嵌段結(jié)構(gòu)溫度和pH雙重敏感糖基智能水凝膠的制備方法，其 特征在于：所采用的可逆加成斷裂鏈轉(zhuǎn)移劑為α，α，α'，α'-四甲基-α，α'-二羧 基-三硫代碳酸酯，其通過包含如下步驟的方法制備得到：將二硫化碳、三氯甲烷、丙酮、四 丁基碘化銨和正己烷加入到反應(yīng)容器中；在惰性氣體保護(hù)保護(hù)下，向反應(yīng)容器中滴加氫氧 化鈉溶液進(jìn)行反應(yīng)；反應(yīng)結(jié)束后加入水溶解生成的固體，再滴加鹽酸酸化水層，未反應(yīng)原料 揮發(fā)后，水洗反應(yīng)溶液中的固體即得α，α，α'，α'-四甲基-α，α'-二羧基-三硫 代碳酸酯。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的嵌段結(jié)構(gòu)溫度和pH雙重敏感糖基智能水凝膠的制備方法，其 特征在于：α，α，α'，α'-四甲基-α，α'-二羧基-三硫代碳酸酯的制備中要保持 溫度低于25°C。
8. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的嵌段結(jié)構(gòu)溫度和pH雙重敏感糖基智能水凝膠的制備方法，其 特征在于包括如下步驟： (1) 將葡萄糖單體經(jīng)過0H保護(hù)，與不飽和酰鹵制備含有雙鍵的可聚合糖基單體； (2) 將可逆加成斷裂鏈轉(zhuǎn)移劑α，α，α'，α'-四甲基-二羧基-三硫代 碳酸酯、丙烯酸叔丁酯以及引發(fā)劑加入到溶劑中，在惰性氣體保護(hù)下反應(yīng)得到聚丙烯酸叔 丁酯大 RAFT 試劑 PtBA-CMP ; (3) 以步驟⑵制備的PtBA-CMP為大分子鏈轉(zhuǎn)移劑，在惰性氣體保護(hù)下與溫度敏感單 體N-異丙基丙烯酰胺進(jìn)行RAFT反應(yīng)得到PtBA-PNIPAM ; (4) 用步驟⑶制備的PtBA-PNIPAM與步驟⑴制備的可聚合糖基單體在惰性氣體保 護(hù)下繼續(xù)進(jìn)行RAFT反應(yīng)得到嵌段結(jié)構(gòu)糖基聚合物； (5) 將步驟（4)制備的嵌段結(jié)構(gòu)糖基聚合物在三氟乙酸中水解游離-0H，從而得到目標(biāo) 產(chǎn)物嵌段結(jié)構(gòu)溫度和pH雙重敏感糖基智能水凝膠。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的嵌段結(jié)構(gòu)溫度和pH雙重敏感糖基智能水凝膠的制備方法， 其特征在于：步驟（2)中所述的引發(fā)劑為偶氮二異丁腈，所述的溶劑為二惡烷；反應(yīng)溫度為 65-80。。。
10. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的嵌段結(jié)構(gòu)溫度和pH雙重敏感糖基智能水凝膠的制備方法， 其特征在于：步驟（3)、（4)中的RAFT反應(yīng)中的引發(fā)劑為偶氮二異丁腈，溶劑為二惡烷；反 應(yīng)溫度為65-80°C。
【文檔編號(hào)】C08F293/00GK104193926SQ201410407843
【公開日】2014年12月10日 申請日期:2014年8月18日 優(yōu)先權(quán)日:2014年8月18日
【發(fā)明者】孫同明, 陸敏壘, 丁津津, 王淼, 韓麗瑋, 朱金麗, 湯艷峰, 張躍軍 申請人:南通大學(xué)