一種原子轉(zhuǎn)移自由基聚合制備聚磺酸內(nèi)鹽抗凝血生物材料的方法
【專利摘要】一種新的制備聚磺酸內(nèi)鹽抗凝血生物材料的方法，采用原子轉(zhuǎn)移自由基聚合法在材料表面接枝磺酸銨內(nèi)鹽單體從而獲得具有良好抗凝血性能的生物材料。所述的接枝改性方法首先以異氰酸酯偶聯(lián)劑活化材料表面，再利用溴代醇中的羥基與材料表面的自由異氰酸酯基團反應，引入原子轉(zhuǎn)移自由基聚合所需的表面引發(fā)基團，最后在氯化亞銅和2,2’-聯(lián)吡啶為催化劑和配體的條件下，引發(fā)磺酸銨內(nèi)鹽單體在材料表面的聚合反應。動力學研究顯示，這種表面接枝聚合為“活性”聚合，并符合原子轉(zhuǎn)移自由基聚合的“可控”特征。改性后材料不僅能保持其原來的力學性能，而且在長達2h的血小板（PRP）測定中基本上不粘附血小板。
【專利說明】一種原子轉(zhuǎn)移自由基聚合制備聚磺酸內(nèi)鹽抗凝血生物材料 的方法

【技術(shù)領域】
[0001] 本發(fā)明屬于抗凝血材料【技術(shù)領域】，涉及一種抗凝血生物材料的制備方法，特別是 涉及一種利用原子轉(zhuǎn)移自由基聚合法制備聚磺酸銨內(nèi)鹽抗凝血生物材料的方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 抗凝血生物材料是制造與血液相接觸的各種人造器官和介入醫(yī)療器件的關(guān)鍵材 料。因此，自從上世紀40年代末出現(xiàn)研發(fā)人造器官及心血管介入醫(yī)療器件的熱潮以來，抗 凝血生物材料一直是生物材料中的一個國際性研究熱點。血液與材料的相互作用主要發(fā)生 在它們的界面上，所以生物材料的抗凝血性強烈依賴于它們的表面特征。因此除了設計、制 備各種性能優(yōu)異的生物新材料外，通過對傳統(tǒng)材料表面進行改性也是改善其抗凝血性的有 效途徑。
[0003] 在林思聰先生提出的"維持正常構(gòu)象"說，以及沈健教授進一步提出的"維持自然 狀態(tài)"說的指導下，我們發(fā)現(xiàn)基于兩性離子界面分子結(jié)構(gòu)的生物材料具有優(yōu)異的抗凝血性 能。聚磺酸銨內(nèi)鹽是對傳統(tǒng)材料表面進行改性以改善其抗凝血性的兩性離子界面分子之 一，對于聚磺酸銨內(nèi)鹽抗凝血生物材料的制備方法，現(xiàn)有的文獻主要報道是將磺酸銨內(nèi)鹽 結(jié)構(gòu)用臭氧活化法、等離子體法或電暈法構(gòu)建在基材的表面。
[0004] 原子轉(zhuǎn)移自由基聚合法（ATRP)以簡單的有機鹵化物為引發(fā)劑，以過渡金屬配合物 為鹵原子載體引發(fā)乙烯基單體進行聚合，通過氧化還原反應，在活性種與休眠種之間建立 可逆的動態(tài)平衡，實現(xiàn)對聚合反應的控制，具有反應條件溫和、適用單體廣泛、結(jié)構(gòu)可控、相 對分子質(zhì)量可控設計等特點。這種方法為制備嵌段共聚物和大分子單體提供了新的途徑， 也為材料表面接枝改性帶來新的有效方法。利用原子轉(zhuǎn)移自由基聚合法制備聚磺酸銨內(nèi)鹽 抗凝血生物材料尚未見到報導。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的是提出一種新的制備聚磺酸銨內(nèi)鹽抗凝血生物材料的方法，通過原 子轉(zhuǎn)移自由基聚合法在材料表面構(gòu)建磺酸銨內(nèi)鹽結(jié)構(gòu)從而獲得具有良好抗凝血性能的生 物材料。
[0006] 為完成上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供的材料表面接枝改性方法是首先以異氰酸酯偶 聯(lián)劑活化材料表面，再利用溴代醇中的羥基與材料表面的自由異氰酸酯基團進行反應，弓丨 入原子轉(zhuǎn)移自由基聚合所需的表面引發(fā)基團，最后在氯化亞銅和2, 2' -聯(lián)吡啶為催化劑和 配體的條件下，引發(fā)磺酸銨內(nèi)鹽單體在材料表面的聚合反應。
[0007] 本發(fā)明采用以下技術(shù)方案，一種原子轉(zhuǎn)移自由基聚合制備聚磺酸銨內(nèi)鹽抗凝血生 物材料的方法，包括如下步驟： (1)膜的活化 在0. 3-1. 8mol/L異氰酸酯偶聯(lián)劑溶液中加入0. 005-0. 025g二月桂酸二丁基錫作為催 化劑，加熱至50-80°C時放入基材膜片，I. 5-3h后取出，洗滌、干燥。
[0008] (2)引發(fā)劑(含溴基團）的固定 在氮氣保護下，溴代醇溶液（I. 0-2. Omol/L)中，加入適量三乙胺作為催化劑，及步驟 (1)中表面經(jīng)過活化的膜，室溫下攪拌反應l-6h。反應結(jié)束后的膜片經(jīng)洗滌除去未反應的 溴代醇，真空干燥。
[0009] (3 ) ATRP法接枝聚合 在氮氣保護下，〇.5-2mol/L磺酸銨內(nèi)鹽單體溶液中加入步驟（2)中膜片，以氯化亞銅 和2,2'-聯(lián)吡啶為催化劑(優(yōu)選摩爾比為1:2)，升溫至40-601：，反應3-3611。反應結(jié)束 后的膜片洗滌，真空干燥。
[0010] 所述的異氰酸酯偶聯(lián)劑優(yōu)選自六亞甲基二異氰酸酯，甲苯二異氰酸酯，二苯甲烷 二異氰酸酯等。
[0011] 所述的基材為聚氨酯、聚乳酸、絲素蛋白、殼聚糖、淀粉及纖維素等合成的和天然 的高分子材料。
[0012] 所述的溴代醇包括溴代脂肪醇、溴代芳醇等，優(yōu)選C原子數(shù)< 5的溴代脂肪醇，最 優(yōu)選2-溴乙醇。
[0013] 所述的磺酸銨內(nèi)鹽單體選自N，N-二燒基一 N -（ β -甲基丙酰氧一乙基）一 N - U -磺丙基）一銨、N，N-二烷基一N - U -甲基丙酰氨一丙基）一N - U -磺 丙基）一銨、Ν，N -二燒基一 N -（ρ -乙烯基節(jié)基）一 N -（ γ -磺丙基）一銨等，最優(yōu) 選3-Ν，N-二甲基-3-Ν-甲基丙酰氧乙基丙磺酸銨（DMMSA)。
[0014] 本發(fā)明的有益效果：聚磺酸銨內(nèi)鹽分子結(jié)構(gòu)具有良好的抗凝血性已經(jīng)得到證實。 本發(fā)明采用原子轉(zhuǎn)移自由基聚合的方法制備聚磺酸銨內(nèi)鹽抗凝血生物材料，通過對接枝磺 酸銨內(nèi)鹽單體的原子轉(zhuǎn)移自由基聚合反應動力學研究顯示，這種表面接枝聚合為"活性"聚 合，并符合原子轉(zhuǎn)移自由基聚合的"可控"特征。本發(fā)明方法實現(xiàn)對聚合反應的控制，具有 反應條件溫和、適用單體廣泛、結(jié)構(gòu)可控、相對分子質(zhì)量可控設計等特點。改性后材料不僅 能保持其原來的力學性能，而且在長達2h的PRP測定中基本上不粘附血小板。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0015] 圖1空白PU膜片血小板粘附實驗掃描電鏡圖，其中圖（b)為高倍掃描電鏡圖。
[0016] 圖2表面接枝聚磺酸銨內(nèi)鹽的抗凝血聚氨酯膜（PU-DMMSA)血小板粘附實驗掃描 電鏡圖，ATRP反應時間為3h，其中圖（b)為高倍掃描電鏡圖。
[0017] 圖3表面接枝聚磺酸銨內(nèi)鹽的抗凝血聚氨酯膜（PU-DMMSA)血小板粘附實驗掃描 電鏡圖，ATRP反應時間為8h，其中圖（b)為高倍掃描電鏡圖。
[0018] 圖4表面接枝聚磺酸銨內(nèi)鹽的抗凝血聚氨酯膜（PU-DMMSA)血小板粘附實驗掃描 電鏡圖，ATRP反應時間為15h，其中圖（b)為高倍掃描電鏡圖。

【具體實施方式】
[0019] 下面通過具體實施例對本發(fā)明所述的技術(shù)方案給予進一步詳細的說明，但有必要 指出以下實施例只用于對
【發(fā)明內(nèi)容】
的描述，并不構(gòu)成對本發(fā)明保護范圍的限制。
[0020] 實施例1 一種表面接枝聚磺酸銨內(nèi)鹽的抗凝血聚氨酯膜的制備方法，具體步驟如下： (1)膜的活化 在0. 6mol/L六亞甲基二異氰酸酯的甲苯溶液中加入0. OlOg二月桂酸二丁基錫作為催 化劑，加熱至50°C時放入聚氨酯（PU)膜片，2. 5h后取出，分別用甲苯、乙醇、蒸餾水清洗多 次，40°C條件下真空干燥。
[0021] (2)引發(fā)劑(含溴基團）的固定 在氮氣保護下，I. 4mol/L 2-溴乙醇的甲醇溶液中，加入0. 075g三乙胺作為催化劑，及 步驟（1)中表面經(jīng)過活化的膜，室溫下攪拌反應lh。反應結(jié)束后的膜片用甲醇、蒸餾水洗滌 多次，以除去未反應的2-溴乙醇，40°C條件下真空干燥5h。精確稱重干燥后的膜片。
[0022] (3 ) ATRP法接枝聚合 在氮氣保護下，〇. 5-2mol/L 3-N，N-二甲基-3-N-甲基丙酰氧乙基丙磺酸銨的甲醇溶 液中加入步驟（2)中膜片，以氯化亞銅和2,2'_聯(lián)吡啶為催化劑(摩爾比為1 : 2)，升溫至 50°C，反應3h。反應結(jié)束后的膜片用大量甲醇、蒸餾水反復洗滌，40°C條件下真空干燥5h。 精確稱重干燥后的膜片。
[0023] 制得的抗凝血聚氨酯膜其表面接枝率為3. 98X l(T4g/Cm2。表面接枝率按下式計 算： 表面接枝率

【權(quán)利要求】
1. 一種原子轉(zhuǎn)移自由基聚合制備聚磺酸銨內(nèi)鹽抗凝血生物材料的方法，其特征在于， 所述的方法包括如下步驟： (1) 膜的活化 在0. 3-1. 8mol/L異氰酸酯偶聯(lián)劑溶液中加入0. 005-0. 025g二月桂酸二丁基錫作為催 化劑，加熱至50-80°C時放入基材膜片，1. 5-3h后取出，洗滌、干燥； (2) 引發(fā)劑的固定 在氮氣保護下，溴代醇溶液中，加入適量三乙胺作為催化劑，及步驟（1)中表面經(jīng)過活 化的膜，室溫下攪拌反應l_6h ;反應結(jié)束后的膜片經(jīng)洗滌除去未反應的2-溴乙醇，真空干 燥； (3) ATRP法接枝聚合 在氮氣保護下，〇. 5-2mol/L磺酸銨內(nèi)鹽單體溶液中加入步驟（2)中膜片，以氯化亞銅 和2, 2'-聯(lián)吡啶為催化劑，升溫至40-60°C，反應3-36h ;反應結(jié)束后的膜片洗滌，真空干燥。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備聚磺酸銨內(nèi)鹽抗凝血生物材料的方法，其特征在于，所 述的異氰酸酯偶聯(lián)劑為六亞甲基二異氰酸酯，甲苯二異氰酸酯或二苯甲烷二異氰酸酯。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備聚磺酸銨內(nèi)鹽抗凝血生物材料的方法，其特征在于，所 述的基材為聚氨酯、聚乳酸、絲素蛋白、殼聚糖、淀粉或纖維素。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備聚磺酸銨內(nèi)鹽抗凝血生物材料的方法，其特征在于，所 述的溴代醇為溴代脂肪醇或溴代芳醇。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備聚磺酸銨內(nèi)鹽抗凝血生物材料的方法，其特征在于，所 述的溴代醇為C原子數(shù)< 5的溴代脂肪醇。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備聚磺酸銨內(nèi)鹽抗凝血生物材料的方法，其特征在于，所 述的磺酸銨內(nèi)鹽單體選自N，N-二燒基一 N -（ 0 -甲基丙酰氧一乙基）一 N -（ Y -磺 丙基）一銨、N，N -二烷基一 N - U -甲基丙酰氨一丙基）一 N - U -磺丙基）一銨 或N，N -二燒基一 N -（p -乙烯基節(jié)基）一 N -（ Y -橫丙基）一銨。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備聚磺酸銨內(nèi)鹽抗凝血生物材料的方法，其特征在于，所 述的磺酸銨內(nèi)鹽單體為3-N，N-二甲基-3-N-甲基丙酰氧乙基丙磺酸銨。
【文檔編號】C08J7/16GK104368050SQ201410551581
【公開日】2015年2月25日 申請日期:2014年10月17日 優(yōu)先權(quán)日:2014年10月17日
【發(fā)明者】李利, 沈健, 陳小娟 申請人:南京師范大學