本發(fā)明涉及可有效地用于預(yù)防或治療癌癥、炎癥性疾病、自身免疫疾病或纖維化的雜環(huán)化合物、用于制備所述雜環(huán)化合物的方法以及包含所述雜環(huán)化合物的藥物組合物。
背景技術(shù)：
：PRS(脯氨酰-tRNA合成酶)是氨酰-tRNA合成酶(ARS)家族的酶組并且用于激活用于蛋白質(zhì)合成的氨基酸。也就是說(shuō)，ARS進(jìn)行轉(zhuǎn)譯功能以形成氨酰腺苷酸(AA-AMP)，并且然后轉(zhuǎn)移激活的氨基酸到相應(yīng)tRNA的3-端。由于ARS在蛋白質(zhì)的合成中起重要作用，ARS抑制劑抑制所有細(xì)胞的生長(zhǎng)。因此，ARS已被公認(rèn)為是用于治療應(yīng)抑制抗生素或細(xì)胞過(guò)表達(dá)的疾病的治療劑的潛在靶點(diǎn)(Nature，2013，494：121-125)。PRS以EPRS(谷氨酰-脯氨酰-tRNA合成酶)的形式存在于多合成酶復(fù)合體(MSC)中或作為多合成酶復(fù)合體(MSC)起作用。特別地，在各種MSC中，已報(bào)道EPRS與各種實(shí)體瘤緊密相關(guān)(參見(jiàn)，Nat.Rev.Cancer，2011，11，708-718)。近年來(lái)，已報(bào)道EPRS在作為胰腺癌細(xì)胞的PANC-1細(xì)胞中過(guò)表達(dá)(J.ProteomeRes，2012，11：554-563)。已知EPRS通過(guò)刺激干擾素-γ與MSC分離以形成GAIT(γ-干擾素激活的轉(zhuǎn)譯抑制劑)復(fù)合體，從而抑制包括Cp(血漿銅藍(lán)蛋白)的不同炎癥性蛋白質(zhì)的合成(Cell，2012，149：88-100)。被稱為PRS抑制劑的唯一物質(zhì)是常山酮(halofuginone)。常山酮是衍生自天然產(chǎn)物的常山堿的衍生物并且具有抗瘧作用和各種抗炎癥作用。其也可用作動(dòng)物飼料添加劑。目前，正在進(jìn)行常山酮作為抗癌劑、抗炎癥劑(JImmunol，2014，192(5)，2167-76)、用于治療自身免疫疾病的治療劑(ArthritisRheumatol，2014，66(5)，1195-207)和用于治療纖維化疾病的治療劑(WorldJGastroenterol，2014，20(40),14778-14786)(Bioorg.Med.Chem.2014，22，1993-2004)的臨床研究。然而，已報(bào)道常山酮作用于各種靶點(diǎn)并且具有非常嚴(yán)重的毒性(Bioorg.Med.Chem.Lett.，2007，17:4140-4143)，此外還有遺傳毒性的風(fēng)險(xiǎn)(EFSAJournal，2003，8：1-45)。因此，在能夠抑制PRS如常山酮的物質(zhì)中發(fā)現(xiàn)具有更高人體安全性的PRS抑制劑對(duì)于開(kāi)發(fā)可用作抗纖維化劑、抗炎癥劑、單獨(dú)的或與現(xiàn)有靶向抗癌劑結(jié)合的自身免疫治療劑的下一代抗癌劑具有重要意義。就這一點(diǎn)而言，本發(fā)明人已進(jìn)行了大量研究以開(kāi)發(fā)具有降低的毒性同時(shí)具有PRS酶抑制作用的新型小分子化合物，并且已經(jīng)發(fā)現(xiàn)具有下文將描述的新型結(jié)構(gòu)的化合物選擇性地抑制PRS，從而完成本發(fā)明。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：[技術(shù)問(wèn)題]本發(fā)明提供可有效地用于預(yù)防或治療癌癥、炎癥性疾病、自身免疫疾病或纖維化的新型雜環(huán)化合物、用于制備所述雜環(huán)化合物的方法以及包含所述雜環(huán)化合物的藥物組合物。[技術(shù)方案]為了實(shí)現(xiàn)以上目標(biāo)，本發(fā)明提供由以下化學(xué)式1表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：[化學(xué)式1]在化學(xué)式1中，n為1或2，R1為氫或羥基，R1’為氫，R2為羥基、鹵素、氨基、C1-4烷氨基、二(C1-4烷基)氨基或C1-4烷氧基；R3為氫、鹵素、C1-4烷基或C1-4鹵代烷基；或R2和R3一起形成氧代(＝O)、羥基亞氨基(＝N-OH)或C1-4烷氧基亞氨基(＝N-O-(C1-4烷基))；Y為Y1為N、CH或CR4，其中R4為C1-4烷基、C1-4羥基烷基、被C1-4烷氧基取代的C1-4烷基、C1-4鹵代烷基或-(CH2)mNR9R10，其中m為1至4的整數(shù)，并且R9和R10各自獨(dú)立地為氫或C1-4烷基、Y2為N或CH，A為作為六元環(huán)的苯、具有1至4個(gè)氮原子的雜芳基或環(huán)己烯，k為0至4的整數(shù)，并且每個(gè)Ra獨(dú)立地為C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷氧基、鹵素、氰基或羧基。優(yōu)選地，R2為羥基、氟、氨基、甲基氨基、二甲基氨基或甲氧基；R3為氫、氟，甲基或三氟甲基；或R2和R3一起形成氧代(＝O)、羥基亞氨基(＝N-OH)或甲氧基亞氨基(＝N-OCH3)。另外優(yōu)選地，A為苯、吡啶、嘧啶或環(huán)己烯。另外優(yōu)選地，R4為甲基、乙基、羥基甲基、羥基乙基、1-羥基乙基、三氟甲基、甲氧基甲基、氨基甲基或(二甲基氨基)甲基。另外優(yōu)選地，Y為Y3為N或C-R5；Y4為N或C-R6；Y5為N或C-R7；Y6為N或C-R8，R5為氫、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基或鹵素；R6為氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷氧基、鹵素、氰基或羧基；R7為氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷氧基、鹵素或氰基；R8為氫、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷氧基或鹵素。更優(yōu)選地，R5為氫、甲基、三氟甲基、氟、氯或溴；R6為氫、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、氟、氯、溴、氰基或羧基；R7為氫、甲基、三氟甲基、氟、氯或溴；并且R8為氫、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、氯或溴。另外優(yōu)選地，Y為k為0至2的整數(shù)。更優(yōu)選地，每個(gè)Ra獨(dú)立地為C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷氧基、鹵素、氰基或羧基。最優(yōu)選地，每個(gè)Ra獨(dú)立地為甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、氟、氯、溴、氰基或羧基。另外優(yōu)選地，在化學(xué)式1中，n為1或2的整數(shù)，R1為氫或羥基，R1’為氫、R2為羥基、鹵素、C1-4烷氨基或C1-4烷氧基；R3為氫、鹵素、C1-4烷基或C1-4鹵代烷基；或R2和R3一起形成氧代(＝O)、羥基亞氨基(＝N-OH)或C1-4烷氧基亞氨基(＝N-O-(C1-4烷基))；Y為Y1為CH或CR4，其中R4為C1-4烷基、C1-4羥基烷基、被C1-4烷氧基取代的C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、被氨基取代的C1-4烷基或被二(C1-4烷基)氨基取代的C1-4烷基，Y2為N，k為0至2的整數(shù)，每個(gè)Ra獨(dú)立地為C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷氧基或鹵素。此外，優(yōu)選地，在化學(xué)式1中，n為2，R1為羥基，R1’為氫，R2為羥基；R3為氫；或R2和R3一起形成氧代(＝O)；Y為Y1為CH，Y2為N，k為0至2的整數(shù)，每個(gè)Ra獨(dú)立地為C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、鹵素或氰基。由化學(xué)式1表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的典型實(shí)例如下：1)1-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮，2)1-(5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮，3)1-(6-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮，4)1-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮，5)1-(6-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮，6)1-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)-3-(5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-2-酮，7)1-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)-3-(6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-2-酮，8)1-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)-3-(7-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-2-酮，9)1-(5,6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮，10)1-(5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮，11)1-(4,5-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮，12)1-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮，13)1-(5-氟-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮，14)1-(5-氯-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮，15)1-(5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮，16)1-(4,5-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮，17)1-(5-氟-4-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮，18)1-(5-溴-4-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮，19)1-(4-溴-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮，20)1-(5-溴-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮，21)1-(4-氯-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮，22)1-(5-溴-4-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮，23)1-(6-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮，24)1-(6-氯-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮，25)1-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮，26)1-(6-溴-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮，27)1-(5,6-二溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮，28)1-(6-氯-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮，29)1-(5-溴-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮，30)1-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)-3-(5-(三氟甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)丙-2-酮，31)1-(6-溴-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮，32)1-(6-氯-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮，33)1-(7-溴-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮，34)1-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)-3-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)丙-2-酮，35)1-(5-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮，36)1-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)-3-(5-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)丙-2-酮，37)1-(6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮，38)3-(3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)-2-氧代丙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲腈，39)1-(6-氯-7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮，40)1-(6-溴-7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮，41)1-(5,7-二氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮，42)1-(6-溴-7-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮，43)3-(3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)-2-氧代丙基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-羧酸鹽酸鹽，44)1-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮鹽酸鹽，45)1-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)-3-(4,5,6,7-四氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-2-酮，46)1-(5,6-二氯-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮，47)1-(4,5-二氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮，48)1-(5,6-二氯-2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮，49)1-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)-3-(2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)丙-2-酮，50)1-(5,6-二氯-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮，51)1-(5,6-二氯-2-((二甲基氨基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮，52)1-(2-(氨基甲基)-5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮，53)1-(6-氟-2-(2-羥基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮，54)1-(2-((R)-1-羥基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮，55)1-(2-((S)-1-羥基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮，56)1-(2-(羥基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮，57)1-(5-溴-2-(羥基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮，58)1-(6-溴-2-(羥基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮，59)1-(2-(羥基甲基)-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮，60)1-(2-(羥基甲基)-5-(三氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮，61)1-(2-(羥基甲基)-7-(三氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮，62)1-(2-(羥基甲基)-4,5-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮，63)1-(5,6-二氯-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮，64)1-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮肟，65)1-(5,6-二氯-2-(羥基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮肟，66)1-(6-溴-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮肟，67)1-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮鄰甲基肟，68)1-(2-(羥基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮，69)(2R,3S)-2-(3-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-羥基丙基)哌啶-3-醇，70)(2R,3S)-2-(3-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-羥基丙基)哌啶-3-醇，71)(2R,3S)-2-(3-(5-溴-4-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-羥基丙基)哌啶-3-醇，72)(2R,3S)-2-(3-(5-溴-4-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-羥基丙基)哌啶-3-醇，73)(2R,3S)-2-(3-(4-溴-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-羥基丙基)哌啶-3-醇，74)(2R,3S)-2-(3-(5-溴-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-羥基丙基)哌啶-3-醇，75)(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-羥基丙基)哌啶-3-醇，76)(2R,3S)-2-(3-(5-氯-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-羥基丙基)哌啶-3-醇，77)(2R,3S)-2-(3-(6-氯-7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2-羥基丙基)哌啶-3-醇，78)(2R,3S)-2-(3-(6-溴-7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2-羥基丙基)哌啶-3-醇，79)(2R,3S)-2-(3-(6-溴-7-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2-羥基丙基)哌啶-3-醇，80)(2R,3S)-2-(3-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-羥基-2-甲基丙基)哌啶-3-醇，81)(2R,3S)-2-(3-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氟丙基)哌啶-3-醇，82)(2R,3S)-2-(3-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2,2-二氟丙基)哌啶-3-醇，83)(2R,3S)-2-(3-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-甲氧基丙基)哌啶-3-醇，84)(2R,3S)-2-(3-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-羥基-2-甲基丙基)哌啶-3-醇，85)(2R,3S)-2-(2-((5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-3,3,3-三氟-2-羥基丙基)哌啶-3-醇，86)(2R,3S)-2-(3-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(甲基氨基)丙基)哌啶-3-醇，87)1-(5,6-二氯-2-(羥基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮，88)(2R,3S)-2-(3-(5,6-二氯-2-(羥基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-羥基丙基)哌啶-3-醇，89)(2R,3S)-2-(3-(5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-羥基丙基)哌啶-3-醇，90)(S)-1-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(吡咯烷-2-基)丙-2-酮，91)1-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮，92)1-(6-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮，93)1-(7-氯-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮，94)1-(6-溴-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮，95)1-(3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)-2-氧代丙基)-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈，96)1-(5-氯-1H-吲唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮，97)1-(4-溴-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮，98)1-(5-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮，99)1-(5-氯-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮，和100)1-(6-氯-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮。根據(jù)本發(fā)明的化合物可以以鹽、特別是藥學(xué)上可接受的鹽的形式存在。作為鹽，可以使用，但不限于，本領(lǐng)域常用的鹽，諸如使用藥學(xué)上可接受的游離酸形成的酸加成鹽。本文所使用的術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽”是指化學(xué)式1的化合物的任何有機(jī)或無(wú)機(jī)加成鹽，其濃度展現(xiàn)出對(duì)患者相對(duì)無(wú)毒和無(wú)害的有效作用，并且其副作用不降低以上化合物的有益功效。酸加成鹽可使用常規(guī)方法來(lái)制備，例如，通過(guò)將化合物溶解于過(guò)量的酸的水溶液中，之后使用水混溶性有機(jī)溶劑諸如甲醇、乙醇、丙酮或乙腈沉淀所得到的鹽?？梢约訜嵯嗤柫康幕衔锖陀谒械乃峄虼?例如，二醇單甲基醚)，隨后，所得到的混合物可以通過(guò)蒸發(fā)來(lái)干燥，或沉淀的鹽可通過(guò)抽吸來(lái)過(guò)濾。作為游離酸，可以使用無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸。無(wú)機(jī)酸的實(shí)例可以包括鹽酸、磷酸、硫酸、硝酸、酒石酸等。有機(jī)酸的實(shí)例可以包括甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸、醋酸、三氟乙酸、馬來(lái)酸、琥珀酸、草酸、苯甲酸、酒石酸、富馬酸、扁桃酸、丙酸、檸檬酸、乳酸、乙醇酸、葡萄糖酸、半乳糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、葡萄糖醛酸、天冬氨酸、抗壞血酸、碳酸、香草酸、氫碘酸等，但是并不限于此。除非另外指出，本發(fā)明的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽包括可存在于化學(xué)式1的化合物中的酸性或堿性基團(tuán)的鹽?？梢允褂茫幌抻?，本發(fā)明的雜環(huán)化合物的鹽(其為藥學(xué)上可接受的鹽)，如果它們?yōu)檎宫F(xiàn)出等同于雜環(huán)化合物的PRS酶抑制活性的雜環(huán)化合物的鹽。根據(jù)本發(fā)明的由化學(xué)式1表示的化合物包括其藥學(xué)上可接受的鹽以及可由其制備的所有可能的水合物、溶劑化物和所有可能的立體異構(gòu)體，但是并不限于此。由化學(xué)式1表示的化合物的溶劑化物和立體異構(gòu)體可使用本領(lǐng)域已知方法通過(guò)由化學(xué)式1表示的化合物制備。另外，根據(jù)本發(fā)明的由化學(xué)式1表示的化合物可以以晶體形式或非晶體形式制備。當(dāng)化合物以晶體形式產(chǎn)生時(shí)，其可以任選地為水合的或溶劑化的(solvated)。本發(fā)明可以不僅包括由化學(xué)式1表示的化合物的化學(xué)計(jì)量水合物，還包括含有不同量的水的化合物。根據(jù)本發(fā)明的由化學(xué)式1表示的化合物的溶劑化物包括化學(xué)計(jì)量溶劑化物和非化學(xué)計(jì)量溶劑化物兩者。本發(fā)明還提供用于制備由化學(xué)式1表示的化合物的方法。例如，本發(fā)明提供如于以下反應(yīng)方案1中所顯示的用于制備由化學(xué)式1表示的化合物的方法：[反應(yīng)方案1]在反應(yīng)方案1中，R1、R1’、R2、R3、Y1、Y2、A、Ra和k如前文所定義，P1和P2各自獨(dú)立地意指保護(hù)基。然而，當(dāng)R1為氫時(shí)，用氫取代O-P2。優(yōu)選地，P1為選自由以下組成的組的任何一個(gè)保護(hù)基：芐氧基羰基(Cbz)、對(duì)-甲氧基芐基羰基(Moz)、叔丁基氧基羰基(Boc)、9-芴基甲基氧基羰基(Fmoc)、乙酰基(Ac)、苯甲?；?Bz)、芐基(Bn)和對(duì)-甲氧基芐基(PMB)。優(yōu)選地，P2為選自由以下組成的組的任何一個(gè)保護(hù)基：乙?；?、苯甲?；?、芐基、β-甲氧基乙氧基甲基醚(MEM)、甲氧基甲基醚(MOM)、對(duì)-甲氧基芐基醚(PMB)、甲硫基甲基醚、特戊?；?Piv)、四氫吡喃基(THP)、三苯甲基(trityl)(三苯基甲基(triphenylmethyl)、Tr)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)，三異丙基甲硅烷基(TIPS)醚和乙氧基乙基醚(EE)。步驟1-1為通過(guò)使由化學(xué)式1-1表示的化合物與由化學(xué)式1-2表示的化合物反應(yīng)制備由化學(xué)式1-3表示的化合物的步驟。優(yōu)選地，反應(yīng)在堿存在下進(jìn)行。常規(guī)的無(wú)機(jī)堿可用作所述堿。無(wú)機(jī)堿的非限制性實(shí)例可以包括碳酸鉀或碳酸銫。另外，優(yōu)選地，反應(yīng)可以于極性溶劑諸如二甲基甲酰胺、二甲亞砜、二噁烷或四氫呋喃中在0℃至100℃進(jìn)行10分鐘至12小時(shí)。此外，由化學(xué)式1-1表示的化合物為市售的或可通過(guò)使用已知方法來(lái)制備(例如，McLaughlin和Evans，J.OrgChem，2010，75：518-521)，但是并不限于此。步驟1-2為通過(guò)使由化學(xué)式1-3表示的化合物進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)來(lái)制備根據(jù)本發(fā)明的由化學(xué)式1表示的化合物的步驟。優(yōu)選地，反應(yīng)在酸性條件下進(jìn)行。酸的非限制性實(shí)例可以包括鹽酸、溴酸、氫氟酸、三氟乙酸等。優(yōu)選地，反應(yīng)溶劑可以或可以不使用極性有機(jī)溶劑。優(yōu)選地，當(dāng)使用極性有機(jī)溶劑時(shí)，二氯甲烷、氯仿、甲苯、二甲基甲酰胺、二噁烷、四氫呋喃等可用作溶劑，并且反應(yīng)可以在室溫至100℃進(jìn)行10分鐘至6小時(shí)。如需要，可以在不背離本發(fā)明的目的的范圍內(nèi)修改以上反應(yīng)方案1。例如，當(dāng)依據(jù)取代基R2、R3和/Ra，需要保護(hù)基時(shí)，其取代基可以先前用保護(hù)基保護(hù)直至最終步驟。作為又一實(shí)例，如以下反應(yīng)方案2中所示，本發(fā)明提供用于制備在由化學(xué)式1表示的化合物中的由化學(xué)式2-10、2-11、2-14或2-15表示的化合物的方法：[反應(yīng)方案2]在反應(yīng)方案2中，n、R1’、R4、A、Ra和k如前文所定義，P1和P2如反應(yīng)方案1中定義，且X為鹵素。優(yōu)選地，X為溴。步驟2-1為通過(guò)使由化學(xué)式2-1表示的化合物在堿存在下反應(yīng)來(lái)制備由化學(xué)式2-2表示的化合物的步驟。作為堿，可以使用常規(guī)無(wú)機(jī)堿，并且其非限制性實(shí)例可以包括硼氫化鈉、氫化鋁鋰、碳酸鈉、甲酸鈉、氯化鈰或硼烷-四氫呋喃。此外，反應(yīng)可以在極性溶劑諸如甲醇、乙醇、四氫呋喃、丙酮、甲苯、乙醚或二氯甲烷中在-78℃至20℃進(jìn)行10分鐘至12小時(shí)。步驟2-2為通過(guò)使由化學(xué)式2-2表示的化合物在堿存在下反應(yīng)來(lái)制備由化學(xué)式2-3表示的化合物的步驟。作為堿，可以使用常規(guī)無(wú)機(jī)堿，并且其非限制性實(shí)例可以包括氫氧化鉀、氫化鋰、氟化鉀、氫化鈉、乙醇鈉、碳酸鉀或叔丁醇鉀。此外，反應(yīng)可以于極性溶劑諸如甲醇、四氫呋喃、丙酮、二噁烷、乙醚、二氯甲烷、二甲基甲酰胺或乙腈中在0℃至20℃進(jìn)行10分鐘至24小時(shí)。步驟2-3為通過(guò)使由化學(xué)式2-3表示的化合物在酸性條件下在疊氮化鈉和/或三甲基甲硅烷基疊氮化物存在下反應(yīng)來(lái)制備由化學(xué)式2-4表示的化合物的步驟。作為酸，可以使用常規(guī)無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸，并且其非限制性實(shí)例可以包括氯化銨、四丁基氯化銨、對(duì)甲苯磺酸、醋酸、鹽酸或硫酸。此外，反應(yīng)可以于極性溶劑諸如甲醇、乙醇、叔丁醇、丙酮、二甲基甲酰胺、乙腈或水中在20℃至100℃進(jìn)行10分鐘至48小時(shí)。步驟2-4為通過(guò)使由化學(xué)式2-4表示的化合物在堿存在下反應(yīng)來(lái)制備由化學(xué)式2-5表示的化合物的步驟。作為堿，可以使用常規(guī)無(wú)機(jī)堿，并且其非限制性實(shí)例可以包括硼氫化鈉、氫化鋁鋰、鈀、鎳或三苯基膦。此外，反應(yīng)可以于極性溶劑諸如甲醇、乙醇、四氫呋喃、丙酮、甲苯、二噁烷、二甲基甲酰胺、乙腈、乙醚、二氯甲烷或水中在20℃至80℃進(jìn)行10分鐘至18小時(shí)。步驟2-5為通過(guò)使由化學(xué)式2-5表示的化合物和由化學(xué)式2-6表示的化合物在堿存在下反應(yīng)來(lái)制備由化學(xué)式2-7表示的化合物的步驟。作為堿，可以使用常規(guī)無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿，并且有機(jī)堿的非限制性實(shí)例可以包括二異丙基乙胺或三甲基胺。無(wú)機(jī)堿的非限制性實(shí)例可以包括碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸銫、或碳酸鈣。此外，反應(yīng)可以于極性溶劑諸如甲醇、乙醇、丁醇、四氫呋喃、丙酮、甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜(dimethylformsulfoxide)、氯仿、二噁烷、乙腈、乙醚或二氯甲烷中在20℃至150℃進(jìn)行10分鐘至24小時(shí)。步驟2-6為通過(guò)使由化學(xué)式2-7表示的化合物在氫和金屬存在下反應(yīng)來(lái)制備由化學(xué)式2-8表示的化合物的步驟。金屬的非限制性實(shí)例可以包括鈀、鎳或鉑氧化物。此外，反應(yīng)可以于極性溶劑諸如甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、二氯甲烷或水中在5℃至50℃進(jìn)行10分鐘至12小時(shí)。步驟2-7為通過(guò)由化學(xué)式2-8表示的化合物i)在原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯以及對(duì)-甲苯磺酸或?qū)?甲苯磺酸吡啶鎓存在下反應(yīng)，或ii)在甲酸存在下反應(yīng)，來(lái)制備由化學(xué)式2-9表示的化合物的步驟。反應(yīng)可以在極性溶劑諸如甲醇、乙醇、四氫呋喃、甲苯、二噁烷、二甲基甲酰胺、丙酮、氯仿、乙酸乙酯、二氯甲烷或乙腈中在20℃至120℃進(jìn)行10分鐘至12小時(shí)。步驟2-8為通過(guò)使由化學(xué)式2-9表示的化合物在酸性條件下反應(yīng)來(lái)制備由化學(xué)式2-10表示的化合物的步驟。酸的非限制性實(shí)例可以包括鹽酸、溴酸、氫氟酸、三氟乙酸等。優(yōu)選地，反應(yīng)溶劑可以或可以不使用極性有機(jī)溶劑。優(yōu)選地，當(dāng)使用極性有機(jī)溶劑時(shí)，可以使用二氯甲烷、氯仿、甲苯、二甲基甲酰胺、二噁烷、四氫呋喃等，并且反應(yīng)可以在室溫至100℃進(jìn)行10分鐘至6小時(shí)。步驟2-9為通過(guò)i)使由化學(xué)式2-9表示的化合物與氧化劑反應(yīng)，和ii)使反應(yīng)產(chǎn)物以與步驟2-8相同的方式反應(yīng)，來(lái)制備由化學(xué)式2-11表示的化合物的步驟。氧化劑的非限制性實(shí)例可以包括戴斯-馬丁氧化劑(Dess-Martinperiodinane)、過(guò)氧化氫、或草酰氯(oxalychloride)。此外，反應(yīng)可以于極性溶劑諸如二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、甲苯、氯仿、四氫呋喃、丙酮、乙腈、二乙醚或乙酸乙酯中在-78℃至30℃進(jìn)行10分鐘至12小時(shí)。步驟2-10為通過(guò)使由化學(xué)式2-8表示的化合物與R4取代的羧酸(R4-COOH)在雙-(2-氧代-3-噁唑烷基)磷?；}酸鹽、1-乙基-(3-(3-二甲基氨基)丙基)-碳二亞胺鹽酸鹽、苯并三唑-1-基氧基-三-(吡咯烷基)鏻六氟磷酸鹽、苯并三唑-醇、(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸鹽或O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N,N'-四甲基脲六氟磷酸鹽的酰胺偶聯(lián)試劑，以及三乙胺、二-異丙基乙胺、吡啶、二甲基苯胺、二甲基氨基吡啶或氫氧化鈉的堿的存在下進(jìn)行反應(yīng)來(lái)制備由化學(xué)式2-12表示的化合物的步驟。反應(yīng)可以于極性溶劑諸如甲醇、乙醇、丙醇、四氫呋喃、甲苯、二噁烷、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙腈或丙酮中在-20℃至80℃進(jìn)行5分鐘至18小時(shí)。步驟2-11以與步驟2-7相同的方式進(jìn)行，不同的是使用由化學(xué)式2-12表示的化合物。步驟2-12和步驟2-13以與步驟2-8和步驟2-9相同的方式進(jìn)行，不同的是使用由化學(xué)式2-13表示的化合物。如需要，可以在不背離本發(fā)明的目的的范圍內(nèi)修改以上反應(yīng)方案2。例如，當(dāng)依據(jù)取代基R4和/或Ra，需要保護(hù)基時(shí)，這些取代基可以先前用保護(hù)基保護(hù)直至最終步驟。此外，本發(fā)明提供由化學(xué)式2-9表示的化合物或由化學(xué)式2-13表示的化合物，作為可用于制備由化學(xué)式1表示的化合物的中間體。[化學(xué)式2-9][化學(xué)式2-13]在化學(xué)式2-9和2-13中，P1和P2各自獨(dú)立地為如反應(yīng)方案1中定義的保護(hù)基，并且n、R1’、R4、A、k和Ra如化學(xué)式1中定義。由化學(xué)式2-9表示的化合物可以通過(guò)以上提及的反應(yīng)方案2的步驟2-5至步驟2-7來(lái)制備。另外，由化學(xué)式2-13表示的化合物可以通過(guò)以上提及的反應(yīng)方案2的步驟2-5、2-6、2-10和2-11來(lái)制備。此外，本發(fā)明提供用于預(yù)防或治療癌癥、炎癥性疾病、自身免疫疾病或纖維化的藥物組合物，所述藥物組合物包含由化學(xué)式1表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本文所使用的術(shù)語(yǔ)“預(yù)防”是指通過(guò)施用本發(fā)明的組合物來(lái)延遲或抑制癌癥、炎癥性疾病、自身免疫疾病或纖維化的發(fā)生、蔓延或復(fù)發(fā)的任何措施，并且“治療”是指通過(guò)施用本發(fā)明的組合物來(lái)改善或改變以上疾病的癥狀好轉(zhuǎn)的任何措施。本發(fā)明的組合物可有效地用于通過(guò)抑制PRS酶活性來(lái)預(yù)防或治療癌癥、炎癥性疾病、自身免疫疾病或纖維化。本發(fā)明的組合物可以以各種形式(諸如粉末、顆粒、片劑、膠囊、混懸劑、乳劑、糖漿劑、氣霧劑的口服劑型和無(wú)菌注射溶液的注射液)使用，其通過(guò)常規(guī)方法根據(jù)各預(yù)期用途的目的來(lái)配制。組合物可以通過(guò)包括口服施用或靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下、直腸和局部施用的各種途徑來(lái)施用。可包括于該組合物中的適合的載體、賦形劑或稀釋劑的實(shí)例可以包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、赤蘚糖醇、麥芽糖醇、淀粉、金合歡橡膠、海藻酸、明膠、磷酸鈣、硅酸鈣、纖維素、甲基纖維素、微晶纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、水、羥基苯甲酸甲酯、羥基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸鎂、礦物油等。此外，本發(fā)明的組合物還可以包含填充劑、抗凝劑、潤(rùn)滑劑、保濕劑、芳香劑、乳化劑、防腐劑等。用于口服施用的固體制劑包括片劑、丸劑、粉末、顆粒、膠囊等，并且此類固體劑型通過(guò)將本發(fā)明的組合物與一種或多種賦形劑諸如淀粉、碳酸鈣、蔗糖、乳糖、明膠等混合來(lái)配制。另外，除了簡(jiǎn)單的賦形劑以外，可以使用潤(rùn)滑劑諸如硬脂酸鎂和滑石。用于口服施用的液體制劑可以體現(xiàn)為混懸劑、溶液、乳劑、糖漿劑等，并且除了作為常用的稀釋劑的水和液體石蠟之外，可包括各種賦形劑諸如保濕劑、甜味劑、芳香劑、防腐劑等。用于胃腸外施用的制劑包括無(wú)菌水性溶液、非水性溶劑、混懸劑、乳劑、凍干劑和栓劑。非水性溶劑和助懸劑可以包括丙二醇、聚乙二醇、植物油諸如橄欖油，和可注射的酯諸如油酸乙酯。作為栓劑的基質(zhì)，可以使用Witepsol、Macrogol、Tween61、可可脂(cacaobutter)、三月桂酸甘油酯黃油(laurinbutter)、甘油明膠等。另一方面，注射液可以包括常規(guī)添加劑諸如增溶劑、等滲劑、助懸劑、乳化劑、穩(wěn)定劑或防腐劑。制劑可以根據(jù)常規(guī)混合、制?；虬路椒▉?lái)制備，并且可以含有在約0.1％至75％重量，優(yōu)選地，約1％至50％重量的范圍內(nèi)的活性成分。對(duì)于約50kg至70kg的哺乳動(dòng)物的單位制劑含有約10mg至200mg活性成分。本發(fā)明的組合物以藥物有效量施用。本文所使用的術(shù)語(yǔ)“藥物有效量”是指足以以適用于任何醫(yī)學(xué)治療的合理利益/風(fēng)險(xiǎn)比治療疾病的量，并且其也是不至于引起副作用的量。有效量的水平可以根據(jù)以下來(lái)確定：患者健康狀況的類型和嚴(yán)重度、疾病類型、疾病的嚴(yán)重度、藥物活性、對(duì)藥物的靈敏度、施用方法、施用時(shí)間、施用途徑、排泄速率、治療持續(xù)時(shí)間、聯(lián)合、包括在相同時(shí)間使用其他藥品的因素和在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中熟知的其他因素。本發(fā)明的組合物可以作為單獨(dú)治療施用或與其他治療聯(lián)合施用，并且其可以與常規(guī)治療同時(shí)施用或相繼施用，并且可施用一次或多次。重要的是，考慮到所有以上因素，施用可提供最大作用而無(wú)副作用的最小量，所述最小量可易于被本領(lǐng)域技術(shù)人員確定。根據(jù)本發(fā)明的化合物的優(yōu)選劑量可以根據(jù)患者的狀況和重量、疾病嚴(yán)重度、藥物類型，以及施用的途徑和持續(xù)時(shí)間而變化，但是其可由本領(lǐng)域技術(shù)人員適合地選擇。然而，為了實(shí)現(xiàn)期望的作用，本發(fā)明化合物可以每日以0.0001mg/kg至100mg/kg(體重)，且優(yōu)選地，0.001mg/kg至100mg/kg(體重)的劑量施用。所述施用可以通過(guò)口服或胃腸外途徑每天進(jìn)行一次或每天按分次劑量進(jìn)行。此外，本發(fā)明提供用于預(yù)防或治療受試者的癌癥、炎癥性疾病、自身免疫疾病或纖維化的方法，其包括向有需要的受試者施用上述藥物組合物。如本文所使用，術(shù)語(yǔ)“受試者”是指包含具有癌癥或潛在具有癌癥的人、猴、牛、馬、綿羊、豬、小雞、火雞、鵪鶉、貓、犬、小鼠、大鼠、家兔或豚鼠的動(dòng)物。通過(guò)向受試者施用本發(fā)明的藥物組合物，可有效地預(yù)防或治療以上疾病。本發(fā)明的藥物組合物可與常規(guī)治療劑聯(lián)合施用。如本文所使用，術(shù)語(yǔ)“施用”意指以某種適合的方法將處方量的物質(zhì)引入到患者中，并且本發(fā)明的組合物可以經(jīng)由任何一般途徑來(lái)施用，只要所述組合物可達(dá)到目標(biāo)組織。具體地，各種各樣的施用模式是符合預(yù)期的，包括腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下、皮內(nèi)、口服、局部、鼻內(nèi)、肺內(nèi)和直腸內(nèi)，但是本發(fā)明不限于這些例示的施用模式。另外，本發(fā)明的藥物組合物可以使用能夠向靶細(xì)胞遞送活性成分的任何裝置來(lái)施用。優(yōu)選的施用模式和制劑為靜脈注射、皮下注射、皮內(nèi)注射、肌內(nèi)注射、滴注等。注射制劑可使用鹽水、水溶液諸如林格氏溶液以及非水溶液，諸如植物油、高脂肪酸酯(例如油酸乙酯等)、醇(例如，乙醇、苯甲醇、丙二醇、甘油等)來(lái)制備。可注射制劑可以包含藥物載體，包括用于防止降解的穩(wěn)定劑(例如，抗壞血酸、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、BHA、生育酚、EDTA等)、乳化劑、用于pH控制的緩沖劑和用于抑制微生物生長(zhǎng)的防腐劑(例如，硝酸苯汞、硫柳汞、苯扎氯銨、苯酚、甲酚、苯甲醇等)。[有益效果]本發(fā)明的新型雜環(huán)化合物可選擇性抑制PRS酶活性，因此其可有效地用于預(yù)防和治療癌癥、炎癥性疾病、自身免疫疾病或纖維化(其為PRS活性異常所致的疾病)。附圖說(shuō)明圖1圖示說(shuō)明了小鼠左心室每單位數(shù)量的肌纖維的局部溶解和壞死的心肌纖維的數(shù)量的測(cè)量結(jié)果，所述測(cè)量結(jié)果顯示根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例的化合物的作用。圖2和3圖示說(shuō)明了小鼠的每單位面積的膠原纖維百分比的測(cè)量結(jié)果，所述測(cè)量結(jié)果顯示根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例的化合物的作用。圖4圖示說(shuō)明了小鼠轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(TGF-β1)的mRNA表達(dá)水平的測(cè)量結(jié)果，所述測(cè)量結(jié)果顯示根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例的化合物的作用。具體實(shí)施方式下文中，提供了優(yōu)選的實(shí)施例以更好理解本發(fā)明。然而，以下實(shí)施例僅用于例證性目的，并且本發(fā)明不旨在受這些實(shí)施例限制。實(shí)施例1：制備1-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮(步驟1-1)制備(2R,3S)-2-(3-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氧代丙基)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)哌啶-1-羧酸芐酯將1H-苯并[d]咪唑(50mg，0.42mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，向其加入碳酸鉀(120mg，0.85mmol)并且在室溫?cái)嚢?0分鐘。然后，向其加入(2R,3S)-2-(3-溴-2-氧代丙基)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)哌啶-1-羧酸芐酯(210mg，0.42mmol)并且在室溫?cái)嚢?小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)結(jié)束時(shí)，除去溶劑，并且所得到的混合物用乙酸乙酯稀釋，然后用飽和氯化鈉溶液洗滌。收集有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并減壓濃縮，然后通過(guò)柱色譜法(二氯甲烷:甲醇＝10:1)純化以獲得標(biāo)題化合物(180mg，收率：80％)。(步驟1-2)制備1-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮將獲自步驟1-1的(2R,3S)-2-(3-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氧代丙基)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)哌啶-1-羧酸芐酯(180mg，0.34mmol)溶解于6N鹽酸溶液(4mL)中，然后在回流下攪拌1小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)結(jié)束時(shí)，將反應(yīng)溶液冷卻至0℃，用碳酸鉀中和(pH7)，并用氯仿和少量丙酮的混合溶液萃取。收集有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并減壓濃縮，然后用乙醚重結(jié)晶以獲得標(biāo)題化合物(66mg，收率：70％)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.18(s，1H)，7.64(d，1H)，7.45(d，1H)，7.18(m，2H)，5.32(s，2H)，4.83(m，1H)，3.00(m，1H)，2.94(dd，1H)，2.83(d，1H)，2.69(m，1H)，2.42(m，2H)，1.89(m，1H)，1.49(m，1H)，1.35(m，1H)，1.25(m，1H)。實(shí)施例2：制備1-(5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮(步驟2-1)制備(2R,3S)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-2-(3-(5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氧代丙基)-哌啶-1-羧酸芐酯該化合物以與實(shí)施例1的步驟1-1相同的方式獲得，不同的是使用5-氯-1H-苯并[d]咪唑代替1H-苯并[d]咪唑，該化合物經(jīng)由超臨界流體色譜法分離以獲得標(biāo)題化合物(38mg，收率：41％)(分離條件：二氧化碳/乙醇/二乙醇胺70/30/0.1(v/v/v)，流速：2.5mL/min，溫度：35℃，化合物峰保留時(shí)間＝8.5min)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.14(s，1H)，7.75(s，1H)，7.48(dd，1H)，7.29(m，6H)，5.34(t，1H)，5.18-5.00(m，2H)，4.61(t，1H)，3.95(m，1H)，3.79(dd，1H)，3.12(dd，1H)，2.96-2.85(m，2H)，1.78(m，2H)，1.52(d，1H)，1.37(m，1H)，0.82(d，9H)，0.02(m，6H)。(步驟2-2)制備1-(5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮反應(yīng)以與實(shí)施例1的步驟1-2相同的方式進(jìn)行，不同的是使用獲自步驟2-1的(2R,3S)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-2-(3-(5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氧代丙基)-哌啶-1-羧酸芐酯代替(2R,3S)-2-(3-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氧代丙基)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)哌啶-1-羧酸芐酯，從而獲得標(biāo)題化合物(15mg，收率：85％)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.08(s，1H)，7.66(dd，2H)，7.20(dd，1H)，5.33(dd，2H)，4.82(d，1H)，3.01(m，1H)，2.95(dd，1H)，2.83(d，1H)，2.66(m，1H)，2.41(m，2H)，2.13(s，1H)，1.90(dd，1H)，1.59(d，1H)，1.35(m，1H)，1.25(m，1H)。實(shí)施例3：制備1-(6-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮(步驟3-1)制備(2R,3S)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-2-(3-(6-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氧代丙基)-哌啶-1-羧酸芐酯該化合物獲自實(shí)施例2的步驟2-1，經(jīng)由超臨界流體色譜法在與實(shí)施例2的步驟2-1相同的分離條件下分離(化合物峰保留時(shí)間＝8.09min)，從而獲得標(biāo)題化合物(35mg，收率：38％)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.07(s，1H)，7.66-7.59(m，2H)，7.30-7.19(m，6H)，5.29(m，1H)，5.16-4.97(m，2H)，4.60(t，1H)，3.90(m，1H)，3.76(dd，1H)，3.10(m，1H)，2.88(m，2H)，1.75(m，2H)，1.49(d，1H)，1.34(m，1H)，0.78(d，9H)，-0.02(m，6H)。(步驟3-2)制備1-(6-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮反應(yīng)以與實(shí)施例1的步驟1-2相同的方式進(jìn)行，不同的是使用(2R,3S)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-2-(3-(6-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氧代丙基)-哌啶-1-羧酸芐酯代替(2R,3S)-2-(3-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氧代丙基)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)哌啶-1-羧酸芐酯，從而獲得標(biāo)題化合物(17mg，收率：81％)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.11(s，1H)，7.70(d，1H)，7.50(d，1H)，7.25(dd，1H)，5.34(dd，2H)，4.82(d，1H)，3.01(m，1H)，2.93(dd，1H)，2.81(d，1H)，2.66(m，1H)，2.38(m，2H)，2.08(s，1H)，1.90(d，1H)，1.58(d，1H)，1.34(m，1H)，1.24(m，1H)。實(shí)施例4：制備1-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮(步驟4-1)制備(2R,3S)-2-(3-溴-2-羥基丙基)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)哌啶-1-羧酸芐酯將(2R,3S)-2-(3-溴-2-氧代丙基)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)哌啶-l-羧酸芐酯(5.0g，10.3mmol)溶解于甲醇和四氫呋喃(1：1)的混合溶劑(20mL)中，然后冷卻至0℃。然后，向其加入硼氫化鈉(390mg，10.3mmol)并且在0℃攪拌30分鐘。將溫度升至室溫并將混合物進(jìn)一步攪拌12小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)結(jié)束時(shí)，進(jìn)行后續(xù)反應(yīng)而無(wú)純化程序。(步驟4-2)制備(2R,3S)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-2-(環(huán)氧乙烷-2-基甲基)哌啶-1-羧酸芐酯將溶解于少量水中的氫氧化鉀(200mg，3.6mmol)加至獲自步驟4-1的(2R,3S)-2-(3-溴-2-羥基丙基)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)哌啶-1-羧酸芐酯反應(yīng)溶液，然后在室溫?cái)嚢?小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)結(jié)束時(shí)，除去溶劑，并且所得到的混合物用乙酸乙酯稀釋，然后用飽和氯化鈉溶液洗滌。收集有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并減壓濃縮，然后通過(guò)柱色譜法(己烷:乙酸乙酯＝4:1)純化以獲得標(biāo)題化合物(3.4g，兩步驟收率：81％)。(步驟4-3)制備(2R,3S)-2-(-3-疊氮基-2-羥基丙基)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)哌啶-1-羧酸芐酯將獲自步驟4-2的(2R,3S)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(環(huán)氧乙烷-2-基甲基)哌啶-1-羧酸芐酯(3.4g，8.4mmol)溶解于甲醇和水(8:1)的混合溶劑(90mL)中，向其加入疊氮化鈉(2.7g，41mmol)和氯化銨(1.3g，25mmol)，然后在回流下于70℃攪拌6小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)結(jié)束時(shí)，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，然后用飽和氯化鈉溶液洗滌。收集有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾，然后減壓濃縮，然后通過(guò)柱色譜法(己烷:乙酸乙酯＝3:1)純化以獲得標(biāo)題化合物(3.8g，收率：98％)。(步驟4-4)制備(2R,3S)-2-(-3-氨基-2-羥基丙基)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)哌啶-1-羧酸芐酯將獲自步驟4-3的(2R,3S)-2-((S)3-疊氮基-2-羥基丙基)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)哌啶-1-羧酸芐酯(1.5g，3.3mmol)溶解于四氫呋喃和水(8:2)的混合溶劑(50mL)中，向其加入三苯基膦(1.8g，6.7mmol)，然后在室溫?cái)嚢?小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)結(jié)束時(shí)，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋且用飽和氯化鈉溶液洗滌。收集有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并減壓濃縮，然后通過(guò)柱色譜法(二氯甲烷:甲醇＝9:1)純化以獲得標(biāo)題化合物(1.2g，收率：81％)。(步驟4-5)制備(2R,3S)-2-(-3-((4-溴-2-硝基苯基)氨基)-2-羥基丙基)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)哌啶-1-羧酸芐酯將獲自步驟4-4的(2R,3S)-2-(-3-氨基-2-羥基丙基)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)哌啶-1-羧酸芐酯(120mg，0.27mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，向其加入4-溴-1-氟-2-硝基苯(59mg，0.27mmol)和二異丙基乙胺(94mg，0.54mmol)，然后在回流下于80℃攪拌6小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)結(jié)束時(shí)，除去溶劑，并且所得到的混合物用乙酸乙酯稀釋且用飽和氯化鈉溶液洗滌。收集有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并減壓濃縮，然后通過(guò)柱色譜法(己烷:乙酸乙酯＝2:1)純化以獲得標(biāo)題化合物(120mg，收率：71％)。(步驟4-6)制備(2R,3S)-2-(3-((2-氨基-4-溴苯基)氨基)-2-羥基丙基)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)哌啶-1-羧酸芐酯將獲自步驟4-5的(2R,3S)-2-(-3-((4-溴-2-硝基苯基)氨基)-2-羥基丙基)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)哌啶-1-羧酸芐酯(120mg，0.19mmol)溶解于甲醇(6mL)中，向其加入適合量的蘭尼鎳(Raneynickel)。在連接氫氣球后，將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)結(jié)束時(shí)，反應(yīng)溶液通過(guò)硅藻土過(guò)濾且減壓濃縮。進(jìn)行后續(xù)反應(yīng)而無(wú)純化程序。(步驟4-7)制備(2R,3S)-2-(-3-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-羥基丙基)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)哌啶-1-羧酸芐酯將獲自步驟4-6的(2R,3S)-2-(-3-((2-氨基-4-溴苯基)氨基)-2-羥基丙基)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)哌啶-1-羧酸芐酯(120mg，0.20mmol)溶解于甲苯(1mL)中，向其加入對(duì)甲苯磺酸(7mg，0.04mmol)和原甲酸三乙酯(100uL，0.42mmol)，然后在40℃攪拌12小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)結(jié)束時(shí)，所得到的混合物用乙酸乙酯稀釋且用飽和氯化鈉溶液洗滌。收集有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并減壓濃縮，然后通過(guò)柱色譜法(己烷:乙酸乙酯＝1:2)純化以獲得標(biāo)題化合物(64mg，兩步收率：55％)。(步驟4-8)制備(2R,3S)-2-(3-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氧代丙基)-3-((叔丁基二甲基甲硅氧基)哌啶-1-羧酸芐酯將獲自步驟4-7的(2R,3S)-2-(3-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氧代丙基)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)哌啶-1-羧酸芐酯(64mg，0.11mmol)溶解于二氯甲烷(1mL)中，向其加入1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氫-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮(54mg，0.13mmol)，然后在室溫?cái)嚢?小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)結(jié)束時(shí)，所得到的混合物用乙酸乙酯稀釋且用飽和氯化鈉溶液洗滌。收集有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并減壓濃縮，然后通過(guò)柱色譜法(二氯甲烷:甲醇＝15:1)純化以獲得標(biāo)題化合物(49mg，收率：77％)。步驟4-9：制備1-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮將獲自步驟4-8的(2R,3S)-2-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-2-(2-氧代-3-(4-苯基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-1-羧酸芐酯(49mg，0.08mmol)溶解于6N鹽酸溶液(2mL)中，然后在回流下攪拌1小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)結(jié)束時(shí)，將反應(yīng)溶液冷卻至0℃，用碳酸鉀中和(pH7)，然后用氯仿和少量丙酮的混合溶液萃取。收集有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并減壓濃縮，然后用二乙醚重結(jié)晶以獲得標(biāo)題化合物(20mg，收率：70％)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.09(s，1H)，7.84(d，1H)，7.36(dd，1H)，5.33(dd，2H)，4.82(d，1H)，2.98(m，1H)，2.92(dd，1H)，2.82(d，1H)，2.67(m，1H)，2.39(m，1H)，1.90(m，1H)，1.59(d，1H)，1.35(m，1H)，1.22(m，1H)。實(shí)施例5：制備1-(6-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮反應(yīng)以與實(shí)施例4的步驟4-1至步驟4-9相同的方式進(jìn)行，不同的是在實(shí)施例4的步驟4-5中使用4-溴-2-氟-1-硝基苯代替4-溴-1-氟-2-硝基苯，從而獲得標(biāo)題化合物(8mg，收率：61％)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.05(s，1H)，7.79(d，1H)，7.58(s，1H)，7.29(dd，1H)，5.33(m，2H)，4.84(d，1H)，3.02(m，1H)，2.93(dd，1H)，2.84(m，1H)，2.67(m，2H)，2.39(m，1H)，2.11(s，1H)，1.92(m，1H)，1.59(m，1H)，1.39(m，1H)，1.28(m，1H)。實(shí)施例6：制備1-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)-3-(5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-2-酮反應(yīng)以與實(shí)施例4的步驟4-1至步驟4-9相同的方式進(jìn)行，不同的是在實(shí)施例4的步驟4-5中使用1-氟-2-硝基-4-(三氟甲基)苯代替4-溴-1-氟-2-硝基苯，從而獲得標(biāo)題化合物(9mg，收率：47％)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.26(s，1H)，8.03(s，1H)，7.79(d，1H)，7.56(d，1H)，5.42(m，2H)，4.85(d，1H)，3.03(m，1H)，2.94(dd，1H)，2.82(m，1H)，2.67(m，1H)，2.44(m，1H)，2.37(m，1H)，1.91(m，1H)，1.59(m，1H)，1.37(m，1H)，1.23(m，1H)。實(shí)施例7：制備1-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)-3-(6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-2-酮反應(yīng)以與實(shí)施例4的步驟4-1至步驟4-9相同的方式進(jìn)行，不同的是在實(shí)施例4的步驟4-5中使用2-氟-1-硝基-4-(三氟甲基)苯代替4-溴-1-氟-2-硝基苯，從而獲得標(biāo)題化合物(15mg，收率：58％)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.28(s，1H)，8.26(s，1H)，7.85(d，1H)，7.51(d，1H)，5.44(m，2H)，4.82(d，1H)，3.03(m，1H)，2.96(dd，1H)，2.83(d，1H)，2.68(m，1H)，2.45(m，1H)，2.39(m，1H)，1.92(m，1H)，1.60(m，1H)，1.38(m，1H)，1.24(m，1H)。實(shí)施例8：制備1-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)-3-(7-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-2-酮反應(yīng)以與實(shí)施例4的步驟4-1至步驟4-9相同的方式進(jìn)行，不同的是在實(shí)施例4的步驟4-5中使用2-氟-1-硝基-3-(三氟甲基)苯代替4-溴-1-氟-2-硝基苯，從而獲得標(biāo)題化合物(14mg，收率：70％)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.28(s，1H)，8.26(s，1H)，7.85(d，1H)，7.51(d，1H)，5.44(m，2H)，4.82(d，1H)，3.03(m，1H)，2.96(dd，1H)，2.83(d，1H)，2.68(m，1H)，2.45(m，1H)，2.39(m，1H)，1.92(m，1H)，1.60(m，1H)，1.38(m，1H)，1.24(m，1H)。實(shí)施例9：制備1-(5,6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮反應(yīng)以與實(shí)施例1的步驟1-1和步驟1-2相同的方式進(jìn)行，不同的是使用5,6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑代替1H-苯并[d]咪唑，從而獲得標(biāo)題化合物(25mg，收率：63％)。1H-NMR(500MHz，CDCl3-d)：δ7.70(s，1H)，7.53(s，1H)，6.97(s，1H)，3.15-3.20(m，1H)，2.96(dd，1H)，2.91(m，1H)，2.79(m，1H)，2.53(m，1H)，2.39(m，1H)，2.31(d，6H)，2.01(m，2H)，1.69(m，2H)，1.46(m，2H)。實(shí)施例10：制備1-(5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮反應(yīng)以與實(shí)施例1的步驟1-1和步驟1-2相同的方式進(jìn)行，不同的是使用5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑代替1H-苯并[d]咪唑，從而獲得標(biāo)題化合物(11mg，收率：64％)。1H-NMR(500MHz，CDCl3-d)：δ7.70(s，1H)，7.57(s，1H)，7.07(s，1H)，3.15-3.20(m，1H)，2.96(dd，1H)，2.91(m，1H)，2.79(m，1H)，2.53(m，1H)，2.39(m，1H)，2.31(d，6H)，2.01(m，2H)，1.69(m，2H)，1.46(m，2H)。實(shí)施例11：制備1-(4,5-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮反應(yīng)以與實(shí)施例1的步驟1-1和步驟1-2相同的方式進(jìn)行，不同的是使用4,5-二氟-1H-苯并[d]咪唑代替1H-苯并[d]咪唑，從而獲得標(biāo)題化合物(30mg，收率：60％)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.16(s，1H)，7.22-7.5(m，2H)，5.77(m，2H)，4.82(d，1H)，3.00(m，1H)，2.98(m，1H)，2.81(m，1H)，2.66(m，1H)，2.35-2.42(m，2H)，1.91(m，1H)，1.58(m，1H)，1.35(m，1H)，1.26(m，1H)。實(shí)施例12：制備1-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮反應(yīng)以與實(shí)施例1的步驟1-1和步驟1-2相同的方式進(jìn)行，不同的是使用4,5-氯-1H-苯并[d]咪唑代替1H-苯并[d]咪唑，從而獲得標(biāo)題化合物(32mg，收率：70％)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.20(s，1H)，7.51(d，1H)，7.44(d，1H)，5.39(dd，2H)，5.02(s，1H)，3.11(m，1H)，2.98(dd，1H)，2.90(d，1H)，2.81(m，1H)，1.91(m，1H)，1.64(d，1H)，1.43(m，1H)，1.29(m，1H)。實(shí)施例13：制備1-(5-氟-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮反應(yīng)以與實(shí)施例1的步驟1-1和步驟1-2相同的方式進(jìn)行，不同的是使用5-氟-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑代替1H-苯并[d]咪唑，從而獲得標(biāo)題化合物(15mg，收率：55％)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.05(s，1H)，7.25(m，1H)，7.02(t，1H)，5.28(dd，2H)，4.79(d，1H)，2.99(m，1H)，2.89(m，1H)，2.79(d，1H)，2.64(m，1H)，2.50(s，3H)，2.41(m，1H)，2.05(m，1H)，1.88(d，1H)，1.55(d，1H)，1.33(m，1H)，1.25(m，1H)。實(shí)施例14：制備1-(5-氯-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮反應(yīng)以與實(shí)施例1的步驟1-1和步驟1-2相同的方式進(jìn)行，不同的是使用5-氯-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑代替1H-苯并[d]咪唑，從而獲得標(biāo)題化合物(17mg，收率：60％)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.06(s，1H)，7.30(d，1H)，7.22(d，1H)，5.30(s，2H)，4.79(m，1H)，2.99(m，1H)，2.88(m，1H)，2.78(d，1H)，2.64(m，1H)，2.49(s，3H)，2.36(m，2H)，1.88(m，1H)，1.58(m，1H)，1.34(m，1H)，1.23(m，1H)。實(shí)施例15：制備1-(5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮反應(yīng)以與實(shí)施例1的步驟1-1和步驟1-2相同的方式進(jìn)行，不同的是使用5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑代替1H-苯并[d]咪唑，從而獲得標(biāo)題化合物(29mg，收率：91％)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.06(s，1H)，7.38(d，1H)，7.27(d，1H)，5.32(m，2H)，5.81(d，1H)，3.00(m，1H)，2.91(dd，1H)，2.81(d，1H)，2.66(m，1H)，2.59(s，3H)，2.41(m，2H)，1.90(m，1H)，1.58(m，1H)，1.34(m，1H)。1.25(m，1H)。實(shí)施例16：制備1-(4,5-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮反應(yīng)以與實(shí)施例1的步驟1-1和步驟1-2相同的方式進(jìn)行，不同的是使用4,5-二甲基-1H-苯并[d]咪唑代替1H-苯并[d]咪唑，從而獲得標(biāo)題化合物(33mg，收率：72％)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ7.93(s，1H)，7.13(d，1H)，7.00(d，1H)，5.24(dd，2H)，4.79(d，1H)，3.00(m，1H)，2.90(dd，1H)，2.81(d，1H)，2.64(m，1H)，2.46(s，3H)，2.39(m，2H)，2.32(s，3H)，1.90(m，1H)，1.58(d，1H)，1.33(m，1H)，1.21(m，1H)。實(shí)施例17：制備1-(5-氟-4-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮反應(yīng)以與實(shí)施例1的步驟1-1和步驟1-2相同的方式進(jìn)行，不同的是使用5-氟-4-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑代替1H-苯并[d]咪唑，從而獲得標(biāo)題化合物(20mg，收率：67％)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.27(s，1H)，7.81(m，1H)，7.32(m，1H)，5.41(d，2H)，4.83(d，1H)，2.94(m，1H)，2.91(m，1H)，2.80(d，1H)，2.67(m，1H)，2.42(m，1H)，2.36(m，1H)，1.90(d，1H)，1.57(d，1H)，1.35(m，1H)，1.23(m，1H)。實(shí)施例18：制備1-(5-溴-4-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮反應(yīng)以與實(shí)施例1的步驟1-1和步驟1-2相同的方式進(jìn)行，不同的是使用5-溴-4-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑代替1H-苯并[d]咪唑，從而獲得標(biāo)題化合物(20mg，收率：67％)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.26(s，1H)，7.72(d，1H)，7.65(d，1H)，5.42(d，2H)，4.85(s，1H)，3.02(m，1H)，2.93(d，1H)，2.83(d，1H)，2.68(m，1H)，2.42(m，2H)，1.91(m，1H)，1.58(m，1H)，1.36(m，1H)，1.24(m，1H)。實(shí)施例19：制備1-(4-溴-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮反應(yīng)以與實(shí)施例1的步驟1-1和步驟1-2相同的方式進(jìn)行，不同的是使用5-甲基-4-溴-1H-苯并[d]咪唑代替1H-苯并[d]咪唑，從而獲得標(biāo)題化合物(18mg，收率：63％)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.07(s，1H)，7.36(d，1H)，7.18(d，1H)，5.32(d，2H)，4.81(m，1H)，2.99(m，1H)，2.90(d，1H)，2.80(d，1H)，2.66(m，1H)，2.42(s，3H)，2.34(m，2H)，1.89(d，1H)，1.57(d，1H)，1.33(m，1H)，1.25(m，1H)。實(shí)施例20：制備1-(5-溴-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮反應(yīng)以與實(shí)施例1的步驟1-1和步驟1-2相同的方式進(jìn)行，不同的是使用5-溴-4-氟-1H-苯并[d]咪唑代替1H-苯并[d]咪唑，從而獲得標(biāo)題化合物(15mg，收率：61％)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.14(s，1H)，7.45(m，1H)，7.32(d，1H)，5.37(m，2H)，4.82(m，1H)，2.99(m，1H)，2.90(d，1H)，2.80(m，1H)，2.65(m，1H)，2.37(m，2H)，1.89(m，1H)，1.59(m，1H)，1.34(m，1H)，1.22(m，1H)。實(shí)施例21：制備1-(4-氯-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮反應(yīng)以與實(shí)施例1的步驟1-1和步驟1-2相同的方式進(jìn)行，不同的是使用4-氯-5-氟-1H-苯并[d]咪唑代替1H-苯并[d]咪唑，從而獲得標(biāo)題化合物(22mg，收率：75％)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.14(d，1H)，7.81(dd，1H)，7.60(dd，1H)，5.33-5.29(m，2H)，4.81(t，1H)，3.30-2.99(m，1H)，2.93-2.88(m，1H)，2.80(s，1H)，2.66-2.62(m，1H)，2.43-2.34(m，1H)，1.88(d，1H)，1.56(d，1H)，1.26-1.21(m，1H)。實(shí)施例22：制備1-(5-溴-4-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮，反應(yīng)以與實(shí)施例1的步驟1-1和步驟1-2相同的方式進(jìn)行，不同的是使用5-溴-4-氯-1H-苯并[d]咪唑代替1H-苯并[d]咪唑，從而獲得標(biāo)題化合物(22mg，收率：75％)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.17(s，1H)，7.56(d，1H)，7.45(d，1H)，5.37(dd，2H)，4.87(d，1H)，3.03(m，1H)，2.94(dd，1H)，2.84(d，1H)，2.70(m，1H)，2.42(m，2H)，1.91(m，1H)，1.60(d，1H)，1.34(m，1H)，1.25(m，1H)。實(shí)施例23：制備1-(6-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮反應(yīng)以與實(shí)施例1的步驟1-1和步驟1-2相同的方式進(jìn)行，不同的是使用6-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑代替1H-苯并[d]咪唑，從而獲得標(biāo)題化合物(10mg，收率：40％)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.14(s，1H)，7.83(d，1H)，7.62(d，1H)，5.30(m，2H)，4.84(s，1H)，3.02(m，1H)，2.94(m，1H)，2.82(m，1H)，2.68(m，1H)，2.43(m，1H)，2.39(m，1H)，1.91(m，1H)，1.59(m，1H)，1.36(m，1H)，1.26(m，1H)。實(shí)施例24：制備1-(6-氯-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮反應(yīng)以與實(shí)施例1的步驟1-1和步驟1-2相同的方式進(jìn)行，不同的是使用6-氯-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑代替1H-苯并[d]咪唑，從而獲得標(biāo)題化合物(10mg，收率：36％)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.16(s，1H)，7.87(d，1H)，7.70(d，1H)，5.30(m，2H)，4.84(s，1H)，3.02(m，1H)，2.94(m，1H)，2.82(m，1H)，2.68(m，1H)，2.43(m，1H)，2.39(m，1H)，1.91(m，1H)，1.59(m，1H)，1.36(m，1H)，1.26(m，1H)。實(shí)施例25：制備1-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮反應(yīng)以與實(shí)施例1的步驟1-1和步驟1-2相同的方式進(jìn)行，不同的是使用5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑代替1H-苯并[d]咪唑，從而獲得標(biāo)題化合物(20mg，收率：70％)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.16(s，1H)，7.93(d，2H)，5.34(dd，2H)，4.82(d，1H)，3.00(m，1H)，2.94(dd，1H)，2.83(d，1H)，2.66(m，1H)，2.39(m，2H)，1.91(d，1H)，1.58(d，1H)，1.33(m，1H)，1.22(m，1H)。實(shí)施例26：制備1-(6-溴-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮反應(yīng)以與實(shí)施例1的步驟1-1和步驟1-2相同的方式進(jìn)行，不同的是使用6-溴-5-氟-1H-苯并[d]咪唑代替1H-苯并[d]咪唑，從而獲得標(biāo)題化合物(14mg，收率：65％)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.13(s，1H)，7.83(d，1H)，7.64(d，1H)，5.30(m，2H)，4.82(s，1H)，3.00(m，1H)，2.91(dd，1H)，2.81(d，1H)，2.65(m，1H)，2.41(m，1H)，2.35(m，1H)，2.08(s，1H)，1.89(d，1H)，1.59(m，1H)，1.39-1.21(m，2H)。實(shí)施例27：制備1-(5,6-二溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮反應(yīng)以與實(shí)施例1的步驟1-1和步驟1-2相同的方式進(jìn)行，不同的是使用5,6-二溴-1H-苯并[d]咪唑代替1H-苯并[d]咪唑，從而獲得標(biāo)題化合物(22mg，收率：75％)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.13(s，1H)，8.06(d，2H)，5.34(dd，2H)，4.82(d，1H)，3.00(m，1H)，2.94(dd，1H)，2.84(d，1H)，2.66(m，1H)，2.39(m，2H)，1.91(d，1H)，1.60(d，1H)，1.33(m，1H)，1.22(m，1H)。實(shí)施例28：制備1-(6-氯-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮反應(yīng)以與實(shí)施例4的步驟4-1至步驟4-9相同的方式進(jìn)行，不同的是在實(shí)施例4的步驟4-5中使用1-氯-3-氟-2-甲基-4-硝基苯代替4-溴-1-氟-2-硝基苯，從而獲得標(biāo)題化合物(40mg，收率：70％)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.00(s，1H)，7.49(d，1H)，7.23(d，1H)，5.52(dd，2H)，4.78(d，1H)，2.97(m，2H)，2.80(d，1H)，2.65(m，1H)，2.44(m，1H)，2.34(t，1H)，1.89(m，1H)，1.58(d，1H)，1.33(m，1H)，1.22(m，1H)。實(shí)施例29：制備1-(5-溴-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮反應(yīng)以與實(shí)施例1的步驟1-1和步驟1-2相同的方式進(jìn)行，不同的是使用5-溴-1H-苯并[d]咪唑并[4,5-b]吡啶代替1H-苯并[d]咪唑，從而獲得標(biāo)題化合物(20mg，收率：68％)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.31(s，1H)，8.08(d，1H)，7.48(d，1H)，5.32(dd，2H)，4.80(d，1H)，3.00(m，2H)，2.81(d，1H)，2.67(m，1H)，2.37(m，1H)，1.90(d，1H)，1.58(d，1H)，1.34(m，1H)，1.23(m，1H)。實(shí)施例30：制備1-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)-3-(5-(三氟甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)丙-2-酮反應(yīng)以與實(shí)施例1的步驟1-1相同的方式進(jìn)行，不同的是使用5-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶代替1H-苯并[d]咪唑，然后通過(guò)柱色譜法(己烷:乙酸乙酯＝1:4)分離，從而獲得中間體(38mg，收率：30％)。隨后，反應(yīng)以與實(shí)施例1的步驟1-2相同的方式進(jìn)行，從而獲得標(biāo)題化合物(12mg，收率：56％)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.53(s，1H)，8.16(d，1H)，7.76(d，1H)，5.44(d，2H)，4.82(s，1H)，2.94(m，1H)，2.91(m，1H)，2.79(d，1H)，2.66(m，1H)，2.45(m，1H)，2.36(m，1H)，1.89(d，1H)，1.56(d，1H)，1.34(m，1H)，1.23(m，1H)。實(shí)施例31：制備1-(6-溴-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮反應(yīng)以與實(shí)施例1的步驟1-1和步驟1-2相同的方式進(jìn)行，不同的是使用6-溴-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶代替1H-苯并[d]咪唑，從而獲得標(biāo)題化合物(22mg，收率：75％)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.48(d，1H)，8.33(s，1h)，8.29(s，1H)，5.37(dd，2H)，4.86(d，1H)，3.03(m，1H)，2.96(dd，1H)，2.84(d，1H)，2.70(m，1H)，2.43(m，1H)，1.90(m，1H)，1.60(d，1H)，1.36(m，1H)，1.26(m，1H)。實(shí)施例32：制備1-(6-氯-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮反應(yīng)以與實(shí)施例1的步驟1-1和步驟1-2相同的方式進(jìn)行，不同的是使用6-氯-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶代替1H-苯并[d]咪唑，從而獲得標(biāo)題化合物(20mg，收率：72％)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.76(s，1H)，8.24(s，1H)，7.72(s，1H)，5.39(dd，2H)，5.10(brs1H)，3.18(m，1H)，3.01(m，1H)，2.92(m，2H)，2.55(m，2H)，1.90(m，1H)，1.67(d，1H)，1.43(m，1H)，1.32(m，1H)。實(shí)施例33：制備1-(7-溴-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮反應(yīng)以與實(shí)施例1的步驟1-1和步驟1-2相同的方式進(jìn)行，不同的是使用7-溴-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶代替1H-苯并[d]咪唑，從而獲得標(biāo)題化合物(15mg，收率：51％)。1H-NMR(500MHz，CDCl3-d6)：δ8.88(s，1H)，8.64(s，1H)，8.03(s，1H)，5.24(m，1H)，5.11(m，1H)，4.41(d，1H)，3.27(m，1H)，2.99-3.08(m，2H)，2.59(m，1H)，2.09(m，1H)，1.75(m，1H)。實(shí)施例34：制備1-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)-3-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)丙-2-酮反應(yīng)以與實(shí)施例1的步驟1-1和步驟1-2相同的方式進(jìn)行，不同的是使用3H-咪唑并[4,5-b]吡啶代替1H-苯并[d]咪唑，從而獲得標(biāo)題化合物(17mg，收率：65％)。1H-NMR(500MHz，CDCl3-d6)：δ8.35(d，1H)，8.09(dd，1H)，8.06(s，1H)，5.19(s，2H)，3.28(m，1H)，3.09(dd，1H)，2.97(m，1H)，2.88(m，1H)，2.60(m，2H)，2.08(m，1H)，1.73(m，1H)，1.51(m，1H)，1.34(m，1H)。實(shí)施例35：制備1-(5-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮反應(yīng)以與實(shí)施例1的步驟1-1和步驟1-2相同的方式進(jìn)行，不同的是使用5-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶代替1H-苯并[d]咪唑，從而獲得標(biāo)題化合物(19mg，收率：65％)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.33(s，1H)，7.91(d，1H)，7.47(d，1H)，5.39(dd，2H)，4.85(d，1H)，3.01(m，1H)，2.92(dd，1H)，2.66(m，1H)，2.37(m，2H)，1.90(m，1H)，1.58(d，1H)，1.36(m，1H)，1.24(m，1H)。實(shí)施例36：制備1-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)-3-(5-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)丙-2-酮反應(yīng)以與實(shí)施例1的步驟1-1相同的方式進(jìn)行，不同的是使用5-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶代替1H-苯并[d]咪唑，然后通過(guò)柱色譜法(己烷:乙酸乙酯＝1:4)分離，從而獲得中間體(59mg，收率：47％)。隨后，反應(yīng)以與實(shí)施例1的步驟1-2相同的方式進(jìn)行，從而獲得標(biāo)題化合物(21mg，收率：63％)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.55(s，1H)，8.36(d，1H)，7.78(d，1H)，5.39(d，2H)，4.77(d，1H)，3.00(m，2H)，2.79(d，1H)，2.66(m，1H)，2.36(m，1H)，2.02(s，1H)，1.89(d，1H)，1.56(d，1H)，1.35(m，1H)，1.22(m，1H)。實(shí)施例37：制備1-(6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮反應(yīng)以與實(shí)施例1的步驟1-1和步驟1-2相同的方式進(jìn)行，不同的是使用6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶代替1H-苯并[d]咪唑，從而獲得標(biāo)題化合物(21mg，收率：71％)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.43(d，1H)，8.40(d，1H)，8.35(s，1H)，5.32(dd，2H)，4.77(d，1H)，2.97(m，2H)，2.80(d，1H)，2.65(m，1H)，2.45(m，1H)，2.36(t，1H)，1.90(m，1H)，1.58(d，1H)，1.33(m，1H)，1.26(m，1H)。實(shí)施例38：制備3-(3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)-2-氧代丙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲腈反應(yīng)以與實(shí)施例1的步驟1-1和步驟1-2相同的方式進(jìn)行，不同的是使用3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-甲腈代替1H-苯并[d]咪唑，從而獲得標(biāo)題化合物(11mg，收率：48％)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.72(d，2H)，8.52(s，1H)，5.38-5.5.30(m，2H)，4.82(d，1H)，3.33(s，1H)，2.96(d，1H)，2.84(d，2H)，2.81(s，2H)，2.06(s，1H)，1.90(d，1H)，1.58(d，1H)，1.38-1.26(m，1H)。實(shí)施例39：制備1-(6-氯-7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮反應(yīng)以與實(shí)施例1的步驟1-1和步驟1-2相同的方式進(jìn)行，不同的是使用6-氯-7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶代替1H-苯并[d]咪唑，從而獲得標(biāo)題化合物(25mg，收率：77％)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.31(m，2H)，5.29(d，2H)，4.75(d，1H)，2.96(m，2H)，2.78(d，1H)，2.62(s，3H)，2.42(m，1H)，2.32(m，1H)，1.99(m，1H)，1.88(d，1H)，1.57(d，1H)，1.37(m，1H)，1.28(m，1H)。實(shí)施例40：制備1-(6-溴-7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮反應(yīng)以與實(shí)施例1的步驟1-1和步驟1-2相同的方式進(jìn)行，不同的是使用6-溴-7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶代替1H-苯并[d]咪唑，從而獲得標(biāo)題化合物(27mg，收率：75％)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.28(m，2H)，5.27(d，2H)，4.75(d，1H)，2.94(m，2H)，2.77(d，1H)，2.43(m，1H)，2.33(m，1H)，1.98(m，1H)，1.88(m，1H)，1.53(m，1H)，1.31(m，1H)，1.25(m，1H)。實(shí)施例41：制備1-(5,7-二氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮反應(yīng)以與實(shí)施例1的步驟1-1和步驟1-2相同的方式進(jìn)行，不同的是使用5,7-二氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶代替1H-苯并[d]咪唑，從而獲得標(biāo)題化合物(20mg，收率：70％)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.42(s，1H)，7.64(s，1H)，5.34(dd，2H)，4.77(d，1H)，2.99(m，2H)，2.81(d，1H)，2.65(m，1H)，2.46(m，1H)，2.36(m，1H)，1.90(m，1H)，1.58(d，1H)，1.33(m，1H)，1.23(m，1H)。實(shí)施例42：制備1-(6-溴-7-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮反應(yīng)以與實(shí)施例1的步驟1-1和步驟1-2相同的方式進(jìn)行，不同的是使用6-溴-7-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶代替1H-苯并[d]咪唑，從而獲得標(biāo)題化合物(22mg，收率：70％)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.57(s，1H)，8.42(s，1H)，5.34(d，2H)，4.75(d，1H)，2.96(m，2H)，2.77(d，1H)，2.63(m，1H)，2.43(m，1H)，2.35(m，1H)，1.88(d，1H)，1.55(d，1H)，1.33(m，1H)，1.24(m，1H)。實(shí)施例43：制備3-(3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)-2-氧代丙基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-羧酸鹽酸鹽(步驟43-1)制備3-(3-((2R,3S)-1-((芐基氧基)羰基)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)哌啶-2-基)-2-氧代丙基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-羧酸甲酯將3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-羧酸甲酯(44mg，0.25mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，向其加入碳酸鉀(69mg，0.50mmol)，然后在室溫?cái)嚢?0分鐘。然后，向其加入(2R,3S)-2-(3-溴-2-氧代丙基)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)哌啶-1-羧酸芐酯(120mg，0.25mmol)并在室溫?cái)嚢?小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)結(jié)束時(shí)，除去溶劑，并且所得到的混合物用乙酸乙酯稀釋，然后用飽和氯化鈉溶液洗滌。收集有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并減壓濃縮，然后通過(guò)柱色譜法(二氯甲烷:甲醇＝10:1)純化，從而獲得標(biāo)題化合物(110mg，收率：79％)。(步驟43-2)制備3-(3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)-2-氧代-丙基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-羧酸鹽酸鹽將獲自步驟43-1的3-(3-((2R,3S)-1-((芐基氧基)羰基)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)哌啶-2-基)-2-氧代丙基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-羧酸甲酯(88mg，0.15mmol)溶解于6N鹽酸溶液(2mL)中，然后在回流下攪拌1小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)結(jié)束時(shí)，將反應(yīng)溶液冷卻至室溫并去除溶劑。所得到的產(chǎn)物于丙酮中重結(jié)晶并用乙醚洗滌，從而獲得標(biāo)題化合物(48mg，收率：53％)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.76-8.67(d，2H)，7.93(s，1H)，5.71(d，2H)，3.28(s，1H)，3.27-3.14(m，2H)，2.99-2.94(m，1H)，2.81(d，1H)，2.71(s，1H)，2.19(s，1H)，1.93-1.89(s，1H)，1.76-1.68(m，2H)，1.46-1.40(m，1H)。實(shí)施例44：制備1-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮鹽酸鹽反應(yīng)以與實(shí)施例43的步驟43-1和步驟43-2相同的方式進(jìn)行，不同的是使用6-氯-9H-嘌呤代替3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-羧酸甲酯，從而獲得標(biāo)題化合物(19mg，收率：36％)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.60(d，1H)，8.26(s，1H)，5.06(s，2H)，3.53(s，1H)，3.29-3.16(m，3H)，2.99-2.92(m，1H)，2.85-2.73(m，1H)，2.06(s，1H)，1.90(d，1H)，1.88(d，1H)，1.75(d，1H)，1.63(d，1H)。實(shí)施例45：制備1-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)-3-(4,5,6,7-四氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-2-酮反應(yīng)以與實(shí)施例1的步驟1-1和步驟1-2相同的方式進(jìn)行，不同的是使用4,5,6,7-四氫-1H-苯并[d]咪唑代替1H-苯并[d]咪唑，從而獲得標(biāo)題化合物(17mg，收率：67％)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ7.33(s，1H)，5.15(d，2H)，4.75(d，1H)，2.97(m，2H)，2.75(d，1H)，2.70(m，2H)，2.66(m，2H)，2.40(m，1H)，2.37(m，1H)，1.99(m，1H)，1.91(m，2H)，1.87(m，1H)，1.85(m，2H)，1.55(m，1H)，1.33(m，1H)，1.21(m，1H)。實(shí)施例46：制備1-(5,6-二氯-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮反應(yīng)以與實(shí)施例1的步驟1-1和步驟1-2相同的方式進(jìn)行，不同的是使用5,6-二氯-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑代替1H-苯并[d]咪唑，從而獲得標(biāo)題化合物(82mg，收率：87％)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ7.82(s，1H)，7.77(s，1H)，5.30(dd，2H)，4.84(d，1H)，3.00(m，1H)，2.93(dd，1H)，2.82(d，1H)，2.67(m，1H)，2.43(m，1H)，2.38(s，3H)，1.90(m，1H)，1.58(d，1H)，1.34(m，1H)，1.23(m，1H)。實(shí)施例47：制備1-(4,5-二氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮反應(yīng)以與實(shí)施例1的步驟1-1和步驟1-2相同的方式進(jìn)行，不同的是使用4,5-二氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑代替1H-苯并[d]咪唑，從而獲得標(biāo)題化合物(10mg，收率：40％)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ7.15-7.36(m，2H)，5.33(m，2H)，4.84(d，1H)，3.02(m，1H)，2.97(dd，1H)，2.82(m，1H)，2.69(m，1H)，2.43(m，5H)，1.9(m，1H)，1.59(m，1H)，1.35(m，1H)，1.24(m，1H)。實(shí)施例48：制備1-(5,6-二氯-2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮反應(yīng)以與實(shí)施例1的步驟1-1和步驟1-2相同的方式進(jìn)行，不同的是使用5,6-二氯-2-乙基-1H-苯并[d]咪唑代替1H-苯并[d]咪唑，從而獲得標(biāo)題化合物(28mg，收率：83％)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ7.82(d，2H)，5.30(dd，2H)，4.82(d，1H)，3.00(m，1H)，2.94(dd，1H)，2.70(q，2H)，2.66(m，1H)，2.41(dd，1H)，2.37(m，1H)，1.89(d，1H)，1.60(d，1H)，1.34(m，1H)，1.23(m，4H)。實(shí)施例49：制備1-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)-3-(2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)丙-2-酮反應(yīng)以與實(shí)施例1的步驟1-1和步驟1-2相同的方式進(jìn)行，不同的是使用2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶代替1H-苯并[d]咪唑，從而獲得標(biāo)題化合物(12mg，收率：66％)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.20(d，1H)，7.93(d，1H)，7.21(m，1H)，5.30(m，2H)，4.78(m，1H)，2.98(m，1H)，2.80(m，1H)，2.66(m，1H)，2.39(m，2H)，2.01(m，1H)，1.90(m，1H)，1.58(d，1H)，1.34(m，1H)，1.22(m，1H)。實(shí)施例50：制備1-(5,6-二氯-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮反應(yīng)以與實(shí)施例1的步驟1-1和步驟1-2相同的方式進(jìn)行，不同的是使用5,6-二氯-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑代替1H-苯并[d]咪唑，從而獲得標(biāo)題化合物(28mg，收率：80％)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.20(d，2H)，5.55(dd，2H)，4.82(d，1H)，3.00(m，2H)，2.84(d，1H)，2.65(m，1H)，2.37(dd，1H)，1.91(d，1H)，1.60(d，1H)，1.37(m，1H)，1.25(m，1H)。實(shí)施例51：制備1-(5,6-二氯-2-((二甲基氨基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮(步驟51-1)制備N-(2-氨基-4,5-二氯苯基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺將二甲基甘氨酸(58mg，0.57mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，向其加入4,5-二氯苯-1,2-二胺(100mg，0.57mmol)，O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(320mg，0.85mmol)和N,N-二異丙基乙胺(200μL，1.1mmol)，然后在室溫?cái)嚢?小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)結(jié)束時(shí)，除去溶劑，并且所得到的混合物用乙酸乙酯稀釋，然后用飽和氯化鈉溶液洗滌。收集有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并減壓濃縮，然后通過(guò)柱色譜法(二氯甲烷:甲醇＝10:1)純化，從而獲得標(biāo)題化合物(130mg，收率：87％)。(步驟51-2)制備1-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二甲基甲胺將獲自步驟51-1的N-(2-氨基-4,5-二氯苯基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺(130mg，0.50mmol)溶解于醋酸(10mL)中，然后在65℃加熱下攪拌1小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)結(jié)束時(shí)，除去溶劑，并且所得到的混合物用乙酸乙酯稀釋且用飽和氯化鈉溶液洗滌。收集有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并減壓濃縮，然后通過(guò)柱色譜法(己烷:乙酸乙酯＝1:1)純化以獲得標(biāo)題化合物(115mg，收率：95％)。(步驟51-3)制備(2R,3S)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-2-(3-(5,6-二氯-2-((二甲基氨基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氧代丙基)哌啶-1-羧酸芐酯將獲自步驟51-2的1-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二甲基甲胺(115mg，0.47mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，向其加入碳酸鉀(130mg，0.94mmol)并在室溫?cái)嚢?0分鐘。然后，加入(2R,3S)-2-(3-溴-2-氧代丙基)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)哌啶-1-羧酸芐酯(140mg，0.56mmol)，然后在室溫?cái)嚢?小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)結(jié)束時(shí)，除去溶劑，并且所得到的混合物用乙酸乙酯稀釋且用飽和氯化鈉溶液洗滌。收集有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并減壓濃縮，然后通過(guò)柱色譜法(己烷:乙酸乙酯＝3:1)純化以獲得標(biāo)題化合物(130mg，收率：84％)。(步驟51-4)制備1-(5,6-二氯-2-((二甲基氨基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮將獲自步驟51-3的(2R,3S)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-2-(3-(5,6-二氯-2-((二甲基氨基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氧代丙基)哌啶-1-羧酸芐酯(130mg，0.20mmol)溶解于6N鹽酸溶液(5mL)中，然后在回流下攪拌1小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)結(jié)束時(shí)，將反應(yīng)溶液冷卻至0℃，用碳酸鉀中和(pH7)，然后用氯仿和少量丙酮的混合溶液萃取。收集有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并減壓濃縮，然后用乙醚重結(jié)晶以獲得標(biāo)題化合物(61mg，收率：76％)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ7.87(d，2H)，5.34(dd，2H)，4.79(d，1H)，3.59(s，2H)，2.97(m，1H)，2.94(dd，1H)，2.84(d，1H)，2.66(m，1H)，2.38(m，3H)，2.10(s，6H)，1.90(m，1H)，1.59(d，1H)，1.38(m，1H)，1.25(m，1H)。實(shí)施例52：制備1-(2-(氨基甲基)-5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮(步驟52-1)制備(2-((2-氨基-4,5-二氯苯基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯將(叔丁氧基羰基)甘氨酸(300mg，1.7mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，向其加入4,5-二氯苯-1,2-二胺(300mg，1.7mmol)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(970mg，2.6mmol)和N,N-二異丙基乙胺(600μL，3.4mmol)，然后在室溫?cái)嚢?小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)結(jié)束時(shí)，除去溶劑，并且所得到的混合物用乙酸乙酯稀釋且用飽和氯化鈉溶液洗滌。收集有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并減壓濃縮，然后通過(guò)柱色譜法(己烷:乙酸乙酯＝1:1)純化以獲得標(biāo)題化合物(480mg，收率：85％)。(步驟52-2)制備11-(2-(氨基甲基)-5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮反應(yīng)以與實(shí)施例51的步驟51-2至步驟51-4相同的方式進(jìn)行，不同的是使用獲自步驟52-1的(2-((2-氨基-4,5-二氯苯基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯代替N-(2-氨基-4,5-二氯苯基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺，從而獲得標(biāo)題化合物(120mg，收率：80％)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ7.87(d，2H)，4.96(s，1H)，4.85(m，2H)，3.09(m，1H)，3.01(d，1H)，2.82(d，1H)，2.71(s，1H)，2.41(m，1H)，2.26(dd，1H)，1.95(dd，1H)，1.61(d，1H)，1.39(m，1H)，1.26(m，2H)。實(shí)施例53：制備1-(6-氟-2-(2-羥基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮反應(yīng)以與實(shí)施例1的步驟1-1和步驟1-2相同的方式進(jìn)行，不同的是使用2-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑代替1H-苯并[d]咪唑，從而獲得標(biāo)題化合物(15mg，收率：75％)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ7.52(m，1H)，7.31(m，1H)，6.98(m，1H)，5.32(m，2H)，4.81(m，2H)，3.77(s，2H)，3.01(m，1H)，2.95(dd，1H)，2.85(m，3H)，2.67(m，1H)，2.42(m，2H)，1.91(d，1H)，1.59(d，1H)，1.36(m，1H)，1.25(m，1H)。實(shí)施例54：制備1-(2-((R)-1-羥基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮反應(yīng)以與實(shí)施例1的步驟1-1和步驟1-2相同的方式進(jìn)行，不同的是使用(R)-2-(1-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑代替1H-苯并[d]咪唑，從而獲得標(biāo)題化合物(15mg，收率：77％)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ7.59(d，1H)，7.40(d，1H)，7.20(m，2H)，5.40(dd，2H)，4.87(m，1H)，4.81(d，1H)，2.97(m，2H)，2.83(d，1H)，2.70(m，1H)，2.42(m，2H)，1.90(m，1H)，1.60(m，1H)，1.52(d，3H)，1.37(m，1H)，1.23(m，1H)。實(shí)施例55：制備1-(2-((S)-1-羥基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮反應(yīng)以與實(shí)施例1的步驟1-1和步驟1-2相同的方式進(jìn)行，不同的是使用(S)-2-(1-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑代替1H-苯并[d]咪唑，從而獲得標(biāo)題化合物(15mg，收率：77％)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ7.59(d，1H)，7.40(d，1H)，7.20(m，2H)，5.40(dd，2H)，4.87(m，1H)，4.81(d，1H)，2.97(m，2H)，2.83(d，1H)，2.70(m，1H)，2.42(m，2H)，1.90(m，1H)，1.60(m，1H)，1.52(d，3H)，1.37(m，1H)，1.23(m，1H)。實(shí)施例56：制備1-(2-(羥基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮(步驟56-1)制備2-((叔丁基二甲基甲硅氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑?qū)?1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇(150mg，1.0mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，向其加入三乙胺(420μL，3.0mmol)并在室溫?cái)嚢?0分鐘。然后，向其加入叔丁基氯二甲基硅烷(270mg，1.8mmol)并在室溫?cái)嚢?小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)結(jié)束時(shí)，除去溶劑，并且所得到的混合物用乙酸乙酯稀釋且用飽和氯化鈉溶液洗滌。收集有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并減壓濃縮，然后通過(guò)柱色譜法(己烷:乙酸乙酯＝3:1)純化以獲得標(biāo)題化合物(240mg，收率：90％)。(步驟56-2)制備(2R,3S)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-2-(3-(2-((叔丁基二甲基甲硅氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氧代丙基)哌啶-1-羧酸芐酯將獲自步驟56-1的2-((叔丁基二甲基甲硅氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑(38mg，0.14mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，向其加入碳酸鉀(40mg，0.29mmol)并在室溫?cái)嚢?0分鐘。然后，加入(2R,3S)-2-(3-溴-2-氧代丙基)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)哌啶-1-羧酸芐酯(70mg，0.14mmol)并在室溫?cái)嚢?小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)結(jié)束時(shí)，除去溶劑，并且所得到的混合物用乙酸乙酯稀釋且用飽和氯化鈉溶液洗滌。收集有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并減壓濃縮，然后通過(guò)柱色譜法(二氯甲烷:甲醇＝10:1)純化以獲得標(biāo)題化合物(86mg，收率：90％)。(步驟56-3)制備1-(2-(羥基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮將獲自步驟56-2的(2R,3S)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-2-(3-(2-((叔丁基二甲基甲硅氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氧代丙基)哌啶-1-羧酸芐酯(86mg，0.13mmol)溶解于6N鹽酸溶液(3mL)中，然后在回流下攪拌1小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)結(jié)束時(shí)，將反應(yīng)溶液冷卻至0℃，用碳酸鉀(pH7)中和，然后用氯仿和少量丙酮的混合溶液萃取。收集有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并減壓濃縮，然后用乙醚重結(jié)晶以獲得標(biāo)題化合物(32mg，收率：82％)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ7.57(m，1H)，7.42(m，1H)，7.18(m，2H)，5.34(dd，2H)，4.82(d，1H)，4.58(s，2H)，2.99(m，1H)，2.95(dd，1H)，2.68(m，1H)，2.39(m，2H)，1.90(d，1H)，1.58(d，1H)，1.34(m，1H)，1.22(m，1H)。實(shí)施例57：制備1-(5-溴-2-(羥基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮(步驟57-1)制備(2R,3S)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-2-(環(huán)氧乙烷-2-基甲基)哌啶-1-羧酸芐酯將(2R,3S)-2(3-溴-2-氧代丙基)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)哌啶-1-羧酸芐酯(7g，14mmol)溶解于甲醇和四氫呋喃(1:1)的混合溶劑(30mL)，向其加入硼氫化鈉(550mg，14mmol)并在0℃攪拌30分鐘。然后，此外在室溫?cái)嚢杌旌衔?2小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)結(jié)束時(shí)，除去溶劑，并且所得到的混合物用乙酸乙酯稀釋且用飽和氯化鈉溶液洗滌。收集有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并減壓濃縮。將濃縮物溶解于乙醇(150ml)中，向其加入氫氧化鉀(810mg，14mmol)，然后在室溫?cái)嚢?小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)結(jié)束時(shí)，除去溶劑，并且所得到的混合物用乙酸乙酯稀釋且用飽和氯化鈉溶液洗滌。收集有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并減壓濃縮，然后通過(guò)柱色譜法(己烷:乙酸乙酯＝3:1)純化以獲得標(biāo)題化合物(4.7mg，收率：80％)。(步驟57-2)制備(2R,3S)-2-(3-疊氮基-2-羥基丙基)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)哌啶-1-羧酸芐酯將獲自步驟57-1的(2R,3S)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-2-(環(huán)氧乙烷-2-基甲基)哌啶-1-羧酸芐酯(3.0g，7.4mmol)溶解于甲醇和水(8:1)的混合溶劑。向其加入疊氮化鈉(2.4g，37mmol)和氯化銨(1.2g，22mmol)，加熱并在50℃攪拌12小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)結(jié)束時(shí)，除去溶劑，并且所得到的混合物用乙酸乙酯稀釋且用飽和氯化鈉溶液洗滌。收集有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并減壓濃縮，然后通過(guò)柱色譜法(己烷:乙酸乙酯＝3:1)純化以獲得標(biāo)題化合物(3.3mg，收率：99％)。(步驟57-3)制備(2R,3S)-2-(3-氨基-2-羥基丙基)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)哌啶-1-羧酸芐酯將獲自步驟57-2的(2R,3S)-2-(3-疊氮基-2-羥基丙基)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)哌啶-1-羧酸芐酯(2.8g，5.8mmol)溶解于四氫呋喃(130mL)中，向其加入三苯基膦(3.0g，12mmol)和水(0.13mL)，然后在室溫?cái)嚢?小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)結(jié)束時(shí)，除去溶劑，并且所得到的混合物用乙酸乙酯稀釋且用飽和氯化鈉溶液洗滌。收集有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并減壓濃縮，然后通過(guò)柱色譜法(二氯甲烷:甲醇＝10:1+1％三乙胺)純化以獲得標(biāo)題化合物(2.0g，收率：80％)。(步驟57-4)制備(2R,3S)-2-(3-((4-溴-2-硝基苯基)氨基)-2-羥基丙基)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)哌啶-1-羧酸芐酯將獲自步驟57-3的(2R,3S)-2-(3-氨基-2-羥基丙基)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)哌啶-1-羧酸芐酯(980mg，2.2mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，向其加入N,N-二異丙基乙胺(0.77mL，4.4mmol)和4-溴-1-氟-2-硝基苯(490mg，2.2mmol)并在50℃攪拌6小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)結(jié)束時(shí)，除去溶劑，并且所得到的混合物用乙酸乙酯稀釋且用飽和氯化鈉溶液洗滌。收集有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并減壓濃縮，然后通過(guò)柱色譜法(己烷:乙酸乙酯＝3:1)純化以獲得標(biāo)題化合物(580mg，收率：42％)。(步驟57-5)制備(2R,3S)-2-(3-((4-溴-2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙酰胺基)苯基)氨基)-2-羥基丙基)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)哌啶-1-羧酸芐酯將獲自步驟57-4的(2R,3S)-2-(3-((4-溴-2-硝基苯基)氨基)-2-羥基丙基)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)哌啶-1-羧酸芐酯(550mg，0.88mmol)溶解于甲醇(6mL)中，向其加入蘭尼鎳(1mL)，填充氫氣，然后在室溫?cái)嚢琛．?dāng)反應(yīng)結(jié)束時(shí)，干燥有機(jī)層然后溶解于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，向其加入2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙酸(280mg，0.88mmol)和二異丙基乙胺(0.38mL，2.2mmol)，然后在室溫?cái)嚢?小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)結(jié)束時(shí)，去除溶劑且所得到的混合物用乙酸乙酯稀釋且用飽和氯化鈉溶液洗滌。收集有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并減壓濃縮，然后通過(guò)柱色譜法(己烷:乙酸乙酯＝3:1)純化以獲得標(biāo)題化合物(360mg，收率：46％)。(步驟55-6)制備(2R,3S)-2-(3-(5-溴-2-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-羥基丙基)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)哌啶-1-羧酸芐酯將獲自步驟57-5的(2R,3S)-2-(3-((4-溴-2-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙酰胺基)苯基)氨基)-2-羥基丙基)-3-((叔丁基二甲基甲硅氧基)哌啶-1-羧酸芐酯(160mg，0.18mmol)加入并溶解于醋酸(6mL)，然后在65℃攪拌3小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)結(jié)束時(shí)，去除溶劑且所得到的混合物用乙酸乙酯稀釋且用飽和氯化鈉溶液洗滌。收集有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并減壓濃縮，然后通過(guò)柱色譜法(己烷:乙酸乙酯＝3:1)純化以獲得標(biāo)題化合物(140mg，收率：92％)。(步驟55-7)制備(2R,3S)-2-(3-(5-溴-2-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氧代丙基)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-羧酸芐酯將獲自步驟57-6的(2R,3S)-2-(3-(5-溴-2-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-羥基丙基)-3-((叔丁基二甲基甲硅氧基)哌啶-1-羧酸芐酯(140mg，0.17mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，在0℃向其加入1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氫-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮(110mg，0.25mmol)并在相同溫度攪拌1小時(shí)，隨后在室溫?cái)嚢?小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)結(jié)束時(shí)，去除溶劑且所得到的混合物用乙酸乙酯稀釋且用飽和氯化鈉溶液洗滌。收集有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并減壓濃縮，然后通過(guò)柱色譜法(己烷:乙酸乙酯＝3:1)純化以獲得標(biāo)題化合物(120mg，收率：88％)。(步驟55-8)制備1-(5-溴-2-(羥基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮將獲自步驟57-7的(2R,3S)-2-(3-(5-溴-2-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氧代丙基)-3-((叔丁基二甲基甲硅氧基)哌啶-1-羧酸芐酯(40mg，0.05mmol)溶解于6N鹽酸溶液(4mL)中，然后在回流下攪拌1小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)結(jié)束時(shí)，將反應(yīng)溶液冷卻至0℃，用碳酸鉀中和(pH7)，然后用氯仿和少量丙酮的混合溶液萃取。收集有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并減壓濃縮，然后用乙醚重結(jié)晶以獲得標(biāo)題化合物(13mg，收率：74％)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ7.77(d，1H)，7.43(d，1H)，7.34(d，1H)，5.36(dd，2H)，4.81(d，1H)，4.59(s，2H)，3.00(m，1H)，2.95(dd，1H)，2.81(d，1H)，2.66(m，1H)，2.38(m，2H)，1.90(m，1H)，1.59(d，1H)，1.34(m，1H)，1.24(m，1H)。實(shí)施例58：制備1-(6-溴-2-(羥基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮反應(yīng)以與實(shí)施例57的步驟57-1至步驟57-8相同的方式進(jìn)行，不同的是在實(shí)施例57的步驟57-4中使用4-溴-2-氟-1-硝基苯代替4-溴-1-氟-2-硝基苯，從而獲得標(biāo)題化合物(15mg，收率：77％)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ7.77(s，1H)，7.53(d，1H)，7.30(d，1H)，5.36(dd，2H)，4.82(d，1H)，4.58(s，2H)，3.00(m，1H)，2.96(dd，1H)，2.83(d，1H)，2.68(m，1H)，2.40(m，2H)，1.91(d，1H)，1.60(d，1H)，1.35(m，1H)，1.25(m，1H)。實(shí)施例59：制備1-(2-(羥基甲基)-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮反應(yīng)以與實(shí)施例57的步驟57-1至步驟57-8相同的方式進(jìn)行，不同的是在實(shí)施例57的步驟57-4中使用2-氟-1-硝基-4-(三氟甲基)苯代替4-溴-1-氟-2-硝基苯，從而獲得標(biāo)題化合物(16mg，收率：58％)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ7.99(s，1H)，7.79(m，1H)，7.51(m，1H)，5.49(m，2H)，4.83(m，1H)，4.65(s，2H)，4.33(m，1H)，4.15(m，1H)，3.00(m，1H)，2.83(m，1H)，2.68(m，1H)，2.37(m，1H)，1.92(m，1H)，1.60(m，1H)，1.16-1.38(m，2H)。實(shí)施例60：制備1-(2-(羥基甲基)-5-(三氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮反應(yīng)以與實(shí)施例57的步驟57-1至步驟57-8相同的方式進(jìn)行，不同的是在實(shí)施例57的步驟57-7中使用1-氟-2-硝基-4-(三氟甲氧基)苯代替4-溴-1-氟-2-硝基苯，從而獲得標(biāo)題化合物(15mg，收率：61％)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ7.59(m，2H)，7.22(m，1H)，5.39(m，2H)，4.83(d，1H)，4.61(s，2H)，3.01(m，1H)，2.96(dd，1H)，2.81(d，1H)，2.67(d，1H)，2.43(m，1H)，2.35(m，1H)，2.10(s，1H)，1.92(d，1H)，1.59(d，1H)，1.34(m，1H)，1.24(m，1H)。實(shí)施例61：制備1-(2-(羥基甲基)-7-(三氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮反應(yīng)以與實(shí)施例57的步驟57-1至步驟57-8相同的方式進(jìn)行，不同的是在實(shí)施例57的步驟57-4中使用2-氟-1-硝基-3-(三氟甲氧基)苯代替4-溴-1-氟-2-硝基苯，從而獲得標(biāo)題化合物(8mg，收率：46％)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ7.63(d，1H)，7.24(m，2H)，5.40(m，2H)，4.75(m，1H)，4.63(m，2H)，4.25(s，1H)，3.99(d，1H)，2.81(m，1H)，2.65(m，1H)，2.41(m，1H)，2.34(m，1H)，1.90(m，1H)，1.63(m，1H)，1.32(m，1H)，1.22(m，1H)。實(shí)施例62：制備1-(2-(羥基甲基)-4,5-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮反應(yīng)以與實(shí)施例1的步驟1-1和步驟1-2相同的方式進(jìn)行，不同的是使用2-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4,5-二甲基-1H-苯并[d]咪唑代替1H-苯并[d]咪唑，從而獲得標(biāo)題化合物(36mg，收率：72％)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ7.11(d，1H)，6.98(d，1H)，5.27(dd，2H)，4.78(d，1H)，4.58(s，2H)，2.98(m，1H)，2.93(dd，1H)，2.81(d，1H)，2.66(m，1H)，2.44(s，3H)，2.40(m，2H)，2.30(s，3H)，1.90(m，1H)，1.58(d，1H)，1.33(m，1H)，1.22(m，1H)。實(shí)施例63：制備1-(5,6-二氯-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮反應(yīng)以與實(shí)施例1的步驟1-1和步驟1-2相同的方式進(jìn)行，不同的是使用5,6-二氯-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑代替1H-苯并[d]咪唑，從而獲得標(biāo)題化合物(28mg，收率：78％)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ7.91(s，2H)，5.34(dd，2H)，4.82(d，1H)，4.57(s，2H)，3.22(s，3H)，3.00(M，1H)，2.95(dd，1H)，2.84(d，1H)，2.65(m，1H)，2.38(m，2H)，1.91(m，1H)，1.59(d，1H)，1.35(m，1H)，1.23(m，1H)。實(shí)施例64：制備1-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮肟將獲自實(shí)施例25的1-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮(50mg，0.15mmol)溶解于乙醇(1.5mL)中，向其緩慢加入羥基胺(20μL，0.73mmol)和乙酸鈉(72mg，0.88mmol)，然后在回流下攪拌1小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)結(jié)束時(shí)，溶劑在減壓下蒸發(fā)并用乙酸乙酯萃取。萃取物經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并減壓濃縮，隨后結(jié)晶以獲得標(biāo)題化合物(15mg，收率：29％)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ11.37(s，1H)，8.40(s，1H)，7.98(s，1H)，5.10(m，2H)，4.51(d，1H)，2.89-2.96(m，1H)，2.74-2.87(m，1H)，2.65-2.70(m，1H)，2.19-2.28(m，2H)，1.83-1.98(m，1H)，1.81(m，1H)，1.51(m，1H)，1.07-1.25(m，1H)。實(shí)施例65：制備1-(5,6-二氯-2-(羥基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮肟反應(yīng)以與實(shí)施例64相同的方式進(jìn)行，不同的是使用1-(5,6-二氯-2-(羥基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-哌啶-2-酮代替1-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮，從而獲得標(biāo)題化合物(35mg，收率：71％)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ7.80-7.95(m，2H)，5.19(m，2H)，4.73(m，1H)，4.67(s，1H)，2.99(m，1H)，2.87(d，2H)，2.75(m，2H)，2.61(m，1H)，2.30(m，2H)，1.74(d，2H)，1.60(m，1H)。實(shí)施例66：制備1-(6-溴-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮肟反應(yīng)以與實(shí)施例64相同的方式進(jìn)行，不同的是使用1-(6-溴-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮代替1-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮，從而獲得標(biāo)題化合物(20mg，收率：38％)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.36-8.51(m，3H)，5.12(d，2H)，2.94(m，1H)，2.82(d，1H)，2.74(m，2H)，2.27(m，3H)，1.88(m，1H)，1.62(m，1H)，1.489m，1H)，1.18-1.39(m2H)。實(shí)施例67：制備1-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮鄰甲基肟反應(yīng)以與實(shí)施例64相同的方式進(jìn)行，不同的是使用甲基羥基胺代替羥基胺，從而獲得標(biāo)題化合物(15mg，收率：28％)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.38(d，1H)，7.84-7.98(m，2H)，5.14(m，2H)，4.64(d，1H)，4.04(m，1H)，3.86(d，3H)，2.94(m，1H)，2.81(m，1H)，2.65(m。1H)，2.30(m，1H)，2.14(m，1H)，1.76(m，1H)，1.55(m，1H)。實(shí)施例68：制備1-(2-(羥基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮反應(yīng)以與實(shí)施例1的步驟1-1和步驟1-2相同的方式進(jìn)行，不同的是使用2-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-d]吡啶代替1H-苯并[d]咪唑，從而獲得標(biāo)題化合物(20mg，收率：71％)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.27(d，1H)，8.03(d，1H)，7.26(dd，1H)，5.37(dd，2H)，4.81(d，1H)，3.03(d，1H)，2.82(d，1H)，2.70(m，1H)，2.41(m，2H)，1.91(d，1H)，1.59(d，1H)，1.36(m，1H)，1.23(m，1H實(shí)施例69：制備(2R,3S)-2-(3-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-羥基丙基)哌啶-3-醇(步驟69-1)制備(2R,3S)-2-(3-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-羥基丙基)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)哌啶-1-羧酸芐酯將(2R,3S)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-2-(3-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氧代丙基)哌啶-1-羧酸芐酯(200mg，0.34mmol)溶解于甲醇(1mL)中，然后冷卻至0℃。向其緩慢加入硼氫化鈉(39mg，1.0mmol)。在將反應(yīng)溫度升至室溫后，將混合物攪拌1小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)結(jié)束時(shí)，用水終止反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取。萃取物經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并減壓濃縮，然后通過(guò)柱色譜法(乙酸乙酯)純化以獲得標(biāo)題化合物(180mg，收率：90％)。(步驟69-2)制備(2R,3S)-2-(3-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-羥基丙基)哌啶-3-醇反應(yīng)以與實(shí)施例1的步驟1-2相同的方式進(jìn)行，不同的是使用獲自步驟69-1的(2R,3S)-2-(3-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-羥基丙基)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)哌啶-1-羧酸芐酯代替(2R,3S)-2-(3-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氧代丙基)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)哌啶-1-羧酸芐酯，從而獲得標(biāo)題化合物(24mg，收率：78％)。1H-NMR(500MHz，MeOH-d4)：δ8.23(s，1H)，7.68(m，2H)，7.34-7.28(m，2H)，4.39-4.31(m，2H)，3.47-3.45(m，1H)，3.23-3.21(m，1H)，3.12-3.07(m，1H)，2.91(m，1H)，2.34-2.31(m，1H)，2.06-2.05(m，1H)，2.03-1.95(m，1H)，1.68-1.51(m，4H)。實(shí)施例70：制備(2R,3S)-2-(3-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-羥基丙基)哌啶-3-醇反應(yīng)以與實(shí)施例69的步驟69-1和步驟69-2相同的方式進(jìn)行，不同的是使用(2R,3S)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-2-(3-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氧代丙基)哌啶-1-羧酸芐酯代替(2R,3S)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-2-(3-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氧代丙基)哌啶-1-羧酸芐酯，從而獲得標(biāo)題化合物(22mg，收率：75％)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.16(s，1H)，7.78(d，1H)，7.46(dd，1H)，7.30-7.27(m，2H)，4.21(s，2H)，3.06-3.05(m，1H)，2.94-2.92(m，1H)，2.36-2.35(m，1H)，2.27-2.24(m，2H)，2.20-2.17(m，1H)，1.74-1.71(m，1H)，1.40-1.35(m，2H)，1.26-1.23(m，1H)，1.22(s，3H)。實(shí)施例71：制備(2R,3S)-2-(3-(5-溴-4-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-羥基丙基)哌啶-3-醇反應(yīng)以與實(shí)施例69的步驟69-1和步驟69-2相同的方式進(jìn)行，不同的是使用(2R,3S)-2-(3-(5-溴-4-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-羥基丙基)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)哌啶-1-羧酸芐酯代替(2R,3S)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-2-(3-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氧代丙基)哌啶-1-羧酸芐酯，從而獲得標(biāo)題化合物(28mg，收率：75％)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.26(s，1H)，7.61(d，1H)，7.56(d，1H)，4.61(d，1H)，4.30(d，1H)，4.13(m，1H)，4.02(s，1H)，2.90(m，1H)，2.76(d，1H)，2.33(m，1H)，2.03(d，1H)，1.86(d，1H)，1.54(d，1H)，1.33(m，1H)，1.20(m，1H)，1.05(m，1H)。實(shí)施例72：制備(2R,3S)-2-(3-(5-溴-4-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-羥基丙基)哌啶-3-醇反應(yīng)以與實(shí)施例69的步驟69-1和步驟69-2相同的方式進(jìn)行，不同的是使用(2R,3S)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-2-(3-(5-溴-4-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氧代丙基)哌啶-1-羧酸芐酯代替(2R,3S)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-2-(3-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氧代丙基)哌啶-1-羧酸芐酯，從而獲得標(biāo)題化合物(21mg，收率：74％)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.33(s，1H)，7.85(d，1H)，7.62(d，1H)，5.99(s，1H)，4.59(s，1H)，4.32(m，1H)，4.15(m，1H)，4.12(m，1H)，2.88(m，1H)，2.71(d，1H)，2.29(m，1H)，2.07(m，1H)，1.99(d，1H)，1.82(m，1H)，1.50(m，1H)，1.29(m，1H)，1.21(m，1H)，1.15(m，1H)。實(shí)施例73：制備(2R,3S)-2-(3-(4-溴-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-羥基丙基)哌啶-3-醇反應(yīng)以與實(shí)施例69的步驟69-1和步驟69-2相同的方式進(jìn)行，不同的是使用(2R,3S)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-2-(3-(4-溴-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-氧代丙基)哌啶-1-羧酸芐酯代替(2R,3S)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-2-(3-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氧代丙基)哌啶-1-羧酸芐酯，從而獲得標(biāo)題化合物(18mg，收率：65％)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.16(s，1H)，7.51(d，1H)，7.20(d，1H)，4.60(m，1H)，4.23(m，1H)，4.10(m，1H)，4.05(m，1H)，2.91(m，1H)，2.75(m，1H)，2.45(s，3H)，2.35(m，2H)，2.08(d，1H)，1.86(d，1H)，1.55(m，1H)，1.34(m，1H)，1.23(m，1H)，1.05(m，1H)。實(shí)施例74：制備(2R,3S)-2-(3-(5-溴-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-羥基丙基)哌啶-3-醇反應(yīng)以與實(shí)施例69的步驟69-1和步驟69-2相同的方式進(jìn)行，不同的是使用(2R,3S)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-2-(3-(5-溴-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氧代丙基)哌啶-1-羧酸芐酯代替(2R,3S)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-2-(3-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氧代丙基)哌啶-1-羧酸芐酯，從而獲得標(biāo)題化合物(17mg，收率：63％)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.22(s，1H)，7.45(m，2H)，7.43(m，3H)，4.62(m，1H)，4.28(m，1H)，4.15(m，1H)，4.05(m，1H)，2.91(m，1H)，2.73(m，1H)，2.30(m，2H)，2.07(m，1H)，1.97(m，1H)，1.89(m，1H)，1.54(m，1H)，1.33(m，1H)，1.25(m，1H)，1.05(m，1H)。實(shí)施例75：制備(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-羥基丙基)哌啶-3-醇反應(yīng)以與實(shí)施例69的步驟69-1和步驟69-2相同的方式進(jìn)行，不同的是使用(2R,3S)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氧代丙基)哌啶-1-羧酸芐酯代替(2R,3S)-2-(3-(5-溴-4-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氧代丙基)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)哌啶-1-羧酸芐酯，從而獲得標(biāo)題化合物(22mg，收率：74％)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.29(d，1H)，7.66(d，1H)，7.65(d，1H)，4.61(d，1H)，4.31(d，1H)，4.13(m，1H)，4.03(s，1H)，2.90(m，1H)，2.76(d，1H)，2.30(m，2H)，2.03(d，1H)，1.86(d，1H)，1.54(d，1H)，1.33(m，1H)，1.21(m，1H)，1.05(m，1H)。實(shí)施例76：制備(2R,3S)-2-(3-(5-氯-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-羥基丙基)哌啶-3-醇反應(yīng)以與實(shí)施例69的步驟69-1和步驟69-2相同的方式進(jìn)行，不同的是使用(2R,3S)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-2-(3-(5-氯-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氧代丙基)哌啶-1-羧酸芐酯代替(2R,3S)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-2-(3-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氧代丙基)哌啶-1-羧酸芐酯，從而獲得標(biāo)題化合物(22mg，收率：71％)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.17(s，1H)，7.46(d，1H)，7.25(d，1H)，6.01(m，1H)，4.60(m，1H)，4.23(m，1H)，4.10(m，1H)，4.02(m，1H)，2.91(m，1H)，2.75(m，1H)，2.29(m，1H)，2.10(m，1H)，2.02(m，1H)，1.85(m，1H)，1.53(m，1H)，1.33(m，1H)，1.24(m，1H)，1.12(m，1H)。實(shí)施例77：制備(2R,3S)-2-(3-(6-氯-7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2-羥基丙基)哌啶-3-醇反應(yīng)以與實(shí)施例69的步驟69-1和步驟69-2相同的方式進(jìn)行，不同的是使用(2R,3S)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-2-(3-(6-氯-7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2-羥基丙基)哌啶-1-羧酸芐酯代替(2R,3S)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-2-(3-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-氧代丙基)哌啶-1-羧酸芐酯，從而獲得標(biāo)題化合物(20mg，收率：75％)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.37(s，1H)，8.32(d，1H)，4.54(m，1H)，4.22(m，1H)，4.12(m，2H)，2.88(m，1H)，2.70(d，1H)，2.59(s，3H)，2.34(m，2H)，1.98(m，1H)，1.84(m，1H)，1.53(m，1H)，1.32(m，1H)，1.20(m，1H)，1.05(m，2H)。實(shí)施例78：制備(2R,3S)-2-(3-(6-溴-7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2-羥基丙基)哌啶-3-醇反應(yīng)以與實(shí)施例69的步驟69-1和步驟69-2相同的方式進(jìn)行，不同的是使用(2R,3S)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-2-(3-(6-溴-7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2-羥基丙基)哌啶-1-羧酸芐酯代替(2R,3S)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-2-(3-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氧代丙基)哌啶-1-羧酸芐酯，從而獲得標(biāo)題化合物(27mg，收率：77％)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.42(s，1H)，8.36(s，1H)，6.02(s，1H)，4.55(d，1H)，4.23(m，1H)，4.13(m，2H)，2.89(m，1H)，2.77(m，1H)，2.60(s，3H)，2.27(m，1H)，2.17(m，1H)，1.98(d，1H)，1.83(d，1H)，1.52(d，1H)，1.31(m，1H)，1.27(m，1H)，1.18(m，1H)。實(shí)施例79：制備(2R,3S)-2-(3-(6-溴-7-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2-羥基丙基)哌啶-3-醇反應(yīng)以與實(shí)施例69的步驟69-1和步驟69-2相同的方式進(jìn)行，不同的是使用(2R,3S)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-2-(3-(6-溴-7-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2-羥基丙基)哌啶-1-羧酸芐酯代替(2R,3S)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-2-(3-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氧代丙基)哌啶-1-羧酸芐酯，從而獲得標(biāo)題化合物(20mg，收率：70％)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.59(s，1H)，8.50(s，1H)，4.56(m，1H)，4.27(m，1H)，4.13(m，2H)，2.88(m，1H)，2.75(m，1H)，2.33(m，2H)，1.99(d，1H)，1.84(m，1H)，1.53(m，2H)，1.32(m，1H)，1.20(m，1H)，1.07(m，1H)。實(shí)施例80：制備(2R,3S)-2-(3-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-羥基-2-甲基丙基)哌啶-3-醇(步驟80-1)(2R,3S)-2-(3-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-羥基-2-甲基丙基)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)哌啶-1-羧酸芐酯將甲基溴化鎂(420μL，0.42mmol)溶解于四氫呋喃(2mL)中并冷卻至0℃。將(2R,3S)-2-(3-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氧代丙基)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)哌啶-1-羧酸芐酯(89mg，0.17mmol)溶解于四氫呋喃(1mL)中，向其緩慢滴加以上溶液。在將反應(yīng)溫度升至室溫后，將混合物攪拌3小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)結(jié)束時(shí)，用飽和的氯化銨溶液終止反應(yīng)并用乙酸乙酯萃取。萃取物經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并減壓濃縮，然后通過(guò)柱色譜法(乙酸乙酯)純化以獲得標(biāo)題化合物(42mg，收率：46％)。(步驟80-2)制備(2R,3S)-2-(3-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-羥基-2-甲基丙基)哌啶-3-醇反應(yīng)以與實(shí)施例1的步驟1-2相同的方式進(jìn)行，使用獲自步驟80-1的(2R,3S)-2-(3-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-羥基-2-甲基丙基)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)哌啶-1-羧酸芐酯，從而獲得標(biāo)題化合物(15mg，收率：68％)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.14(s，1H)，7.75(s，1H)，7.48(dd，1H)，7.29(m，6H)，5.34(t，1H)，5.18-5.00(m，2H)，4.61(t，1H)，3.95(m，1H)，3.79(dd，1H)，3.12(dd，1H)，2.96-2.85(m，2H)，1.78(m，2H)，1.52(d，1H)，1.37(m，1H)，0.82(d，9H)，0.02(m，6H)。實(shí)施例81：制備(2R,3S)-2-(3-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氟丙基)哌啶-3-醇(步驟81-1)制備(2R,3S)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-2-(3-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氟丙基)哌啶-1-羧酸芐酯將獲自實(shí)施例70的步驟70-1的(2R,3S)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-2-(3-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-羥基丙基)哌啶-1-羧酸芐酯(73mg，0.12mmol)溶解于二氯甲烷(1mL)中并冷卻至-78℃。向其緩慢滴加溶解于二氯甲烷(1mL)中的二乙基氨基三氟甲基硫化物(16μL，0.12mmol)，并將混合物在-78℃攪拌30分鐘。當(dāng)反應(yīng)結(jié)束時(shí)，用飽和的碳酸氫鈉溶液終止反應(yīng)，并用二氯甲烷萃取。萃取物經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并減壓濃縮然后通過(guò)柱色譜法(乙酸乙酯)純化以獲得標(biāo)題化合物(51mg，收率：69％)。(步驟81-2)制備(2R,3S)-2-(3-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氟丙基)哌啶-3-醇反應(yīng)以與實(shí)施例1的步驟1-2相同的方式進(jìn)行，使用獲自步驟80-1的(2R,3S)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-2-(3-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氟丙基)哌啶-1-羧酸芐酯，從而獲得標(biāo)題化合物(24mg，收率：64％)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.29(s，1H)，8.09(s，1H)，7.93(s，1H)，4.57-4.52(m，2H)，4.47-4.43(m，1H)，4.04(dd，1H)，3.29(m，1H)，3.15-3.13(m，1H)，2.94-2.92(m，1H)，1.83-1.82(m，1H)，1.59-1.54(m，2H)，1.37-1.26(m，3H)。實(shí)施例82：制備(2R,3S)-2-(3-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2,2-二氟丙基)哌啶-3-醇(步驟82-1)制備(2R,3S)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-2-(3-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2,2-二氟丙基)哌啶-1-羧酸芐酯將(2R,3S)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-2-(3-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氧代丙基)哌啶-1-羧酸芐酯(100mg，0.17mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中并冷卻至-78℃，向其緩慢滴加二乙基氨基三氟甲基硫化物(67μL，0.51mmol)。在將反應(yīng)溫度升至室溫后，將混合物攪拌12小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)結(jié)束時(shí)，用飽和的碳酸氫鈉溶液終止反應(yīng)并用二氯甲烷萃取。萃取物經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并減壓濃縮，然后通過(guò)柱色譜法(乙酸乙酯:己烷＝2:1)純化以獲得標(biāo)題化合物(42mg，收率：41％)。(步驟82-2)制備(2R,3S)-2-(3-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2,2-二氟丙基)哌啶-3-醇反應(yīng)以與實(shí)施例1的步驟1-2相同的方式進(jìn)行，使用獲自步驟82-1的(2R,3S)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-2-(3-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2,2-二氟丙基)哌啶-1-羧酸芐酯，從而獲得標(biāo)題化合物(17mg，收率：68％)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.32(s，1H)，7.98(s，1H)，7.94(s，1H)，4.95-4.83(m，2H)，4.74-4.73(dd，1H)，2.92-2.89(m，1H)，2.81-2.79(m，1H)，2.62-2.59(m，1H)，2.37-2.33(m，1H)，1.84-1.80(m，1H)，1.77-1.75(m，1H)，1.56-1.54(m，1H)，1.34-1.29(m，1H)，1.24-1.19(m，1H)。實(shí)施例83：制備(2R,3S)-2-(3-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-甲氧基丙基)哌啶-3-醇(步驟83-1)制備(2R,3S)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-2-(3-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-羥基丙基)哌啶-1-羧酸芐酯將(2R,3S)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-2-(3-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氧代丙基)哌啶-1-羧酸芐酯(200mg，0.34mmol)溶解于甲醇(1mL)中，然后冷卻至0℃。向其緩慢加入硼氫化鈉(39mg，1.0mmol)。在將反應(yīng)溫度升至室溫后，將混合物攪拌1小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)結(jié)束時(shí)，用水終止反應(yīng)并用乙酸乙酯萃取。萃取物經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并減壓濃縮，然后通過(guò)柱色譜法(乙酸乙酯)純化以獲得標(biāo)題化合物(180mg，收率：90％)。(步驟83-2)制備(2R,3S)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-2-(3-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-甲氧基丙基)哌啶-1-羧酸芐酯將獲自步驟83-1的(2R,3S)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-2-(3-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-羥基丙基)哌啶-1-羧酸芐酯(100mg，0.17mmol)溶解于四氫呋喃(2mL)中，然后冷卻至0℃。相繼向其緩慢加入硼氫化鈉(39mg，1.0mmol)和甲基碘(16μL，0.25mmol)。在將反應(yīng)溫度升至室溫后，將混合物攪拌3小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)結(jié)束時(shí)，用水終止反應(yīng)并用乙酸乙酯萃取。萃取物經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并減壓濃縮，然后通過(guò)柱色譜法(乙酸乙酯100％)純化以獲得標(biāo)題化合物(80mg，收率：78％)。(步驟83-3)制備(2R,3S)-2-(3-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-甲氧基丙基)哌啶-1-羧酸酯將獲自步驟83-2的(2R,3S)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-2-(3-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-甲氧基丙基)哌啶-1-羧酸芐酯(50mg，0.08mmol)完全溶解于6N鹽酸溶液(4mL)中，然后在100℃攪拌1小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)結(jié)束時(shí)，將混合物冷卻至室溫，然后通過(guò)加入碳酸鉀調(diào)節(jié)至pH9。所得到的產(chǎn)物用過(guò)量水稀釋并用氯仿萃取。萃取物經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并減壓濃縮，然后用乙醚重結(jié)晶以獲得標(biāo)題化合物(22mg，收率：75％)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.05(s，1H)，7.90(s，1H)，7.47(s，1H)，4.60-4.58(m，1H)，4.41-4.31(m，2H)，3.41(s，3H)，3.29(m，1H)，3.05-3.01(m，1H)，2.64-2.61(m，1H)，2.49-2.46(m，1H)，2.24-2.20(m，1H)，1.48-1.44(m，2H)，1.33-1.25(m，2H)。實(shí)施例84：制備(2R,3S)-2-(3-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-羥基-2-甲基丙基)哌啶-3-醇反應(yīng)以與實(shí)施例80的步驟80-1和步驟80-2相同的方式進(jìn)行，不同的是使用(2R,3S)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-2-(3-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氧代丙基)哌啶-1-羧酸芐酯代替(2R,3S)-2-(3-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氧代丙基)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)哌啶-1-羧酸芐酯，從而獲得標(biāo)題化合物(22mg，收率：71％)。1H-NMR(500MHz，CDCl3-d)：δ8.26(s，1H)，8.02(s，1H)，7.89(s，1H)，4.24(s，2H)，2.93(m，1H)，2.79-2.77(m，1H)，2.38-2.34(m，1H)，2.05-1.99(m，2H)，1.89-1.87(m，1H)，1.58-1.55(m，1H)，1.32-1.27(m，3H)，0.90(s，3H)。實(shí)施例85：制備(2R,3S)-2-(2-((5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-3,3,3-三氟-2-羥基丙基)哌啶-3-醇(步驟85-1)制備(2R,3S)-2-(2-((5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-3,3,3-三氟-2-羥基丙基)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)哌啶-1-羧酸芐酯將(2R,3S)-2-(3-(5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氧代丙基)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)哌啶-1-羧酸芐酯(100mg，0.16mmol)溶解于四氫呋喃(5mL)中，在0℃向其加入三甲基(三氟甲基)硅烷(36mL，0.24mmol)，隨后緩慢加入叔丁基氟化銨(190ml，0.19mmol)。將混合物在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)結(jié)束時(shí)，除去溶劑，并且所得到的混合物用乙酸乙酯稀釋且用飽和氯化鈉溶液洗滌。收集有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并減壓濃縮，然后通過(guò)柱色譜法(二氯甲烷:甲醇＝10:1)純化以獲得標(biāo)題化合物(61mg，收率：55％)。(步驟85-2)制備(2R,3S)-2-(2-((5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-3,3,3-三氟-2-羥基丙基)哌啶-3-醇將獲自步驟85-1的(2R,3S)-2-(2-((5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-3,3,3-三氟-2-羥基丙基)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)哌啶-1-羧酸芐酯(60mg，0.09mmol)溶解于6N鹽酸溶液(3mL)中，然后在回流下攪拌1小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)結(jié)束時(shí)，將反應(yīng)溶液冷卻至0℃，用碳酸鉀中和(pH7)，并用氯仿和少量丙酮的混合溶液萃取。收集有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并減壓濃縮，然后用乙醚重結(jié)晶以獲得標(biāo)題化合物(27mg，收率：70％)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.97(s，1H)，8.24(d，1H)，8.20(d，1H)，5.59(s，1H)，5.20(dd，2H)，3.64(m，1H)，3.60(d，1H)，3.48(d，1H)，3.38(s，3H)，3.01(d，2H)，2.26(m，1H)，2.28(d，1H)，2.01(m，2H)，1.92(m，1H)。實(shí)施例86：制備(2R,3S)-2-(3-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(甲基氨基)丙基)哌啶-3-醇將1-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮(20mg，0.06mmol)溶解于乙醇(2mL)中，向其加入鹽酸甲胺(19mg，0.29mmol)、異丙醇鈦(IV)(86μL，0.29mmol)和三乙胺(41μL，0.29mmol)，然后在室溫?cái)嚢?小時(shí)。向其加入硼氫化鈉(8mg，0.22mmol)并將混合物進(jìn)一步在室溫?cái)嚢?小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)結(jié)束時(shí)，反應(yīng)溶液通過(guò)硅藻土過(guò)濾。減壓濃縮濾液以去除溶劑，用乙酸乙酯稀釋并用飽和氯化鈉溶液洗滌。收集有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾，且減壓濃縮。濃縮物用乙醚重結(jié)晶以獲得標(biāo)題化合物(5mg，收率：10％)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.03(s，1H)，7.88(s，1H)，7.50(s，1H)，4.60(m，1H)，4.31(m，2H)，3.27(s，3H)，3.22(m，1H)，3.01(m，1H)，2.77(m，2H)，2.45(m，1H)，2.18(m，1H)，1.45(m，2H)，1.25(m，2H)。實(shí)施例87：制備1-(5,6-二氯-2-(羥基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮反應(yīng)以與實(shí)施例56的步驟56-1、步驟56-2和步驟56-3相同的方式進(jìn)行，不同的是使用(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇代替(1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇，從而獲得標(biāo)題化合物(24mg，收率：78％)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ7.87(d，2H)，5.37(dd，2H)，4.82(d，1H)，4.59(s，2H)，3.00(m，1H)，2.95(dd，1H)，2.82(d，1H)，2.67(m，1H)，2.40(m，2H)，1.90(m，1H)，1.60(d，1H)，1.35(m，1H)，1.24(m，1H)。實(shí)施例88：制備(2R,3S)-2-(3-(5,6-二氯-2-(羥基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-羥基丙基)哌啶-3-醇(步驟88-1)制備2-((叔丁基二甲基甲硅氧基)甲基)-5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑反應(yīng)以與實(shí)施例56的步驟56-1相同的方式進(jìn)行，不同的是使用(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇代替(1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇，從而獲得標(biāo)題化合物(81mg，收率：92％)。(步驟88-2)制備(2R,3S)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-2-(3-(2-((叔丁基二甲基甲硅氧基)甲基)-5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氧代丙基)哌啶-1-羧酸芐酯將獲自步驟88-1的2-((叔丁基二甲基甲硅氧基)甲基)-5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑(75mg，0.23mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，向其加入碳酸鉀(62mg，0.45mmol)并在室溫?cái)嚢?0分鐘。然后，加入(2R,3S)-2-(3-溴-2-氧代丙基)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)哌啶-1-羧酸芐酯(130mg，0.27mmol)并在室溫?cái)嚢?小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)結(jié)束時(shí)，除去溶劑，并且所得到的混合物用乙酸乙酯稀釋且用飽和氯化鈉溶液洗滌。收集有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并減壓濃縮，然后通過(guò)柱色譜法(己烷:乙酸乙酯＝3:1)純化以獲得標(biāo)題化合物(160mg，收率：93％)。(步驟88-3)制備(2R,3S)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-2-(3-(2-((叔丁基二甲基甲硅氧基)甲基)-5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-羥基丙基)哌啶-1-羧酸芐酯將獲自步驟88-2的(2R,3S)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-2-(3-(2-((叔丁基二甲基甲硅氧基)甲基)-5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氧代丙基)哌啶-1-羧酸芐酯(90mg，0.12mmol)溶解于甲醇(5mL)中，向其加入硼氫化鈉(14mg，0.37mmol)并將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)結(jié)束時(shí)，除去溶劑，并且所得到的混合物用乙酸乙酯稀釋且用飽和氯化鈉溶液洗滌。收集有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并減壓濃縮，然后通過(guò)柱色譜法(己烷:乙酸乙酯＝3:1)純化以獲得標(biāo)題化合物(36mg，收率：40％)。(步驟88-4)制備(2R,3S)-2-(3-(5,6-二氯-2-(羥基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-羥基丙基)哌啶-3-醇反應(yīng)以與實(shí)施例1的步驟1-2相同的方式進(jìn)行，不同的是使用獲自步驟88-3的(2R,3S)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-2-(3-(2-((叔丁基二甲基甲硅氧基)甲基)-5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-羥基丙基)哌啶-1-羧酸芐酯代替獲自步驟88-3的(2R,3S)-2-(3-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氧代丙基)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)哌啶-1-羧酸芐酯，從而獲得標(biāo)題化合物(15mg，收率：84％)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ7.93(s，1H)，7.84(s，1H)，4.77(m，3H)，4.32(dd，1H)，4.18(dd，1H)，4.03(m，1H)，2.96(m，1H)，2.80(d，1H)，2.38(dt，1H)，2.30(m，1H)，1.87(m，2H)，1.56(d，1H)，1.41(m，1H)，1.30(m，1H)，1.22(m，1H)。實(shí)施例89：制備(2R,3S)-2-(3-(5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-羥基丙基)哌啶-3-醇反應(yīng)以與實(shí)施例69的步驟69-1和步驟69-2相同的方式進(jìn)行，不同的是使用(2R,3S)-2-(3-(5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氧代丙基)-(叔丁基二甲基甲硅氧基)哌啶-1-羧酸芐酯代替(2R,3S)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-2-(3-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氧代丙基)哌啶-1-羧酸芐酯，從而獲得標(biāo)題化合物(2mg，收率：22％)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.27(s，1H)，8.02(s，1H)，7.92(s，1H)，4.65(s，1H)，4.20(m，2H)，2.93(m，H)，2.78(d，1H)，2.37(m，2H)，2.09(d，1H)，1.86(d，1H)1.79(m，1H)，1.55(m，1H)，1.38(m，1H)，1.20(m，1H)。實(shí)施例90：制備(S)-1-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(吡咯烷-2-基)丙-2-酮反應(yīng)以與實(shí)施例1的步驟1-1和步驟1-2相同的方式進(jìn)行，不同的是使用(S)-2-(3-溴-2-氧代丙基)吡咯烷-1-羧酸芐酯代替(2R,3S)-2-(3-溴-2-氧代丙基)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)哌啶-1-羧酸芐酯，從而獲得中間體(69mg，收率：77％)和從其合成的標(biāo)題化合物(21mg，收率：64％)。1H-NMR(500MHz，MeOH-d4)：δ9.49(s，1H)，8.35(s，1H)，8.10(s，1H)，5.82(m，2H)，4.03-3.99(m，1H)，3.43-3.41(m，2H)，3.30-3.26(m，2H)，2.32-2.29(m，1H)，2.14-2.11(m，1H)，2.00-1.97(m，1H)，1.86-1.82(m，1H)。實(shí)施例91：制備1-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮反應(yīng)以與實(shí)施例1的步驟1-1和步驟1-2相同的方式進(jìn)行，不同的是使用5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶代替1H-苯并[d]咪唑，從而獲得標(biāo)題化合物(5mg，收率：13％)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.20(d，1H)，8.11(dd，1H)，7.51(t，1H)，6.52(d，1H)，5.27(s，2H)，5.14(s，1H)，3.20(m，1H)，3.04(dd，1H)，2.93(m，3H)，2.59(m，3H)，1.90(m，1H)，1.68(d，1H)，1.47(m，1H)，1.32(m，1H)。實(shí)施例92：制備1-(6-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮反應(yīng)以與實(shí)施例1的步驟1-1和步驟1-2相同的方式進(jìn)行，不同的是使用6-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶代替1H-苯并[d]咪唑，從而獲得標(biāo)題化合物(11mg，收率：25％)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ7.92(d，1H)，7.38(d，1H)，7.22(d，1H)，6.50(d，1H)，5.17(d，2H)，4.70(d，1H)，2.91(m，2H)，2.76(m，1H)，2.61(m，1H)，2.38(m，1H)，2.33(m，1H)，1.95(m，1H)，1.53(m，1H)，1.32(m，1H)，1.15(m，1H)。實(shí)施例93：制備1-(7-氯-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮反應(yīng)以與實(shí)施例1的步驟1-1和步驟1-2相同的方式進(jìn)行，不同的是使用7-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶代替1H-苯并[d]咪唑，從而獲得標(biāo)題化合物(15mg，收率：20％)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ7.88(d，1H)，7.58(d，1H)，7.52(d，1H)，6.63(d，1H)，5.52(d，2H)，4.73(d，1H)，3.01(m，2H)，2.77(m，1H)，2.62(m，1H)，2.42(m，1H)，2.35(m，1H)，1.89(m，1H)，1.55(m，1H)，1.35(m，1H)，1.21(m，1H)。實(shí)施例94：制備1-(6-溴-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮反應(yīng)以與實(shí)施例1的步驟1-1和步驟1-2相同的方式進(jìn)行，不同的是使用6-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶代替1H-苯并[d]咪唑，從而獲得標(biāo)題化合物(15mg，收率：22％)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.36(d，1H)，8.13(d，1H)，7.51(d，1H)，6.58(d，1H)，5.25(d，2H)，4.78(m，1H)，2.98(m，1H)，2.87(m，1H)，2.81(m，1H)，2.62(m，1H)，2.38(m，2H)，1.90(m，1H)，1.56(m，1H)，1.33(m，1H)，1.23(m，1H)。實(shí)施例95：制備1-(3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)-2-氧代丙基)-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈反應(yīng)以與實(shí)施例1的步驟1-1和步驟1-2相同的方式進(jìn)行，不同的是使用4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈代替1H-苯并[d]咪唑，從而獲得標(biāo)題化合物(29mg，收率：78％)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.50(s，1H)，7.54(d，1H)，6.76(d，1H)，5.27(d，2H)，4.72(d，1H)，2.93(m，2H)，2.77(m，1H)，2.69(s，3H)，2.61(m，1H)，2.35(m，2H)，1.87(d，1H)，1.54(d，1H)，1.32(d，1H)，1.20(m，1H)。實(shí)施例96：制備1-(5-氯-1H-吲唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮反應(yīng)以與實(shí)施例1的步驟1-1和步驟1-2相同的方式進(jìn)行，不同的是使用5-氯-1H-吲唑代替1H-苯并[d]咪唑，從而獲得標(biāo)題化合物(15mg，收率：29％)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.08(s，1H)，7.86(s，1H)，7.60(d，1H)，7.39(d，1H)，5.55(s，2H)，5.40(s，1H)，3.03(m，5H)，2.66(m，3H)，1.88(m，1H)，1.73(d，1H)，1.53(m，1H)，1.34(m，1H)。實(shí)施例97：制備1-(4-溴-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮反應(yīng)以與實(shí)施例1的步驟1-1和步驟1-2相同的方式進(jìn)行，不同的是使用4-溴-5-甲基-1H-吲唑代替1H-苯并[d]咪唑，從而獲得標(biāo)題化合物(28mg，收率：61％)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ7.94(s，1H)，7.44(d，1H)，7.30(d，1H)，5.44(d，2H)，4.74(d，1H)，2.95-2.93(m，1H)，2.87(dd，1H)，2.84(d，1H)，2.53(d，1H)，2.39-2.28(m，1H)，1.96(s，1H)，1.85(d，1H)，1.53(d，1H)，1.33-1.28(m，1H)，1.19(t，1H)。實(shí)施例98：制備1-(5-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮反應(yīng)以與實(shí)施例1的步驟1-1和步驟1-2相同的方式進(jìn)行，不同的是使用5-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶代替1H-苯并[d]咪唑，從而獲得標(biāo)題化合物(10mg，收率：17％)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.55(s，1H)，8.43(s，1H)，8.19(s，1H)，5.49(s，2H)，3.12(m，1H)，2.95(dd，1H)，2.83(d，1H)，2.68(m，3H)，1.87(m，1H)，1.38(d，1H)，1.36(m，1H)，1.23(m，1H)。實(shí)施例99：制備1-(5-氯-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮反應(yīng)以與實(shí)施例1的步驟1-1相同的方式進(jìn)行，不同的是使用5-氯-1H-苯并[d][1,2,3]三唑代替1H-苯并[d]咪唑，然后通過(guò)柱色譜法(己烷:乙酸乙酯＝1:1)分離，從而獲得中間體。隨后，反應(yīng)以與實(shí)施例1的步驟1-2相同的方式進(jìn)行，從而獲得標(biāo)題化合物(12mg，收率：64％)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.06(d，1H)，7.90(d，1H)，7.38(d，1H)，5.80(d，2H)，4.90(m，1H)，3.02(m，1H)，2.92(m，1H)，2.78(m，1H)，2.65(m，1H)，2.37(m，1H)，2.12(m，1H)，1.88(m，1H)，1.55(m，1H)，1.35(m，1H)，1.22(m，1H)。實(shí)施例100：制備1-(6-氯-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羥基哌啶-2-基)丙-2-酮反應(yīng)以與實(shí)施例1的步驟1-1相同的方式進(jìn)行，不同的是使用5-氯-1H-苯并[d][1,2,3]三唑代替1H-苯并[d]咪唑，然后通過(guò)柱色譜法(己烷:乙酸乙酯＝1:1)分離，從而獲得中間體。隨后，反應(yīng)以與實(shí)施例1的步驟1-2相同的方式進(jìn)行，從而獲得標(biāo)題化合物(10mg，收率：69％)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.15(s，1H)，7.71(d，1H)，7.53(d，1H)，5.84(s，2H)，4.85(m，1H)，3.05(m，1H)，2.97(m，1H)，2.77(m，1H)，2.65(m，1H)，2.37(m，1H)，2.02(m，1H)，1.88(m，1H)，1.50(m，1H)，1.31(m，1H)，1.17(m，1H)。實(shí)驗(yàn)例1：體外PRS酶活性抑制實(shí)驗(yàn)為了確認(rèn)在實(shí)施例中制備的化合物的生物活性，計(jì)算PRS酶(磷酸核糖焦磷酸合成酶)活性的的抑制％或IC50值。具體地，亞克隆對(duì)應(yīng)于EPRS的cDNA中的PRS的部分，并且將所獲得的高純度PRS蛋白純化并用于實(shí)驗(yàn)。將實(shí)施例中制備的化合物(1μM)加入到反應(yīng)緩沖液(20mMKPO4(pH7.4)、6mMMgAc、5mMATP、400mg/mLtRNA、0.5mMDTT、20mCi[3H]脯氨酸(1mCi/mL))中并允許在37℃反應(yīng)5至10分鐘。用先前通過(guò)添加5％TCA來(lái)進(jìn)行干燥的3M紙張終止反應(yīng)。使用液體閃爍計(jì)數(shù)儀測(cè)量放射性。各化合物的IC50值使用MicrosoftExcel或SigmaPlot8.0來(lái)計(jì)算并分析。結(jié)果示于下面表1中。在表1中，結(jié)果根據(jù)IC50的范圍被分成A、B和C。其中得到的IC50為100nM或更低的情況由“A”表示，其中IC50為100至500nM的情況由“B”表示，并且其中IC50為500nM或更高的情況由“C”表示。[表1]實(shí)施例No.PRSIC50實(shí)施例No.PRSIC50實(shí)施例No.PRSIC50實(shí)施例No.PRSIC501C26A51C76C2A27A52C77C3A28A53C78A4A29C54C79B5A30C55C80C6B31C56A81C7A32B57B82C8A33A58A83C9A34B59A84C10B35A60C85C11B36A61C86C12A37A62C87A13A38B63C88B14A39A64C89A15A40A65C90C16A41A66C91B17A42A67C92C18A43C68B93B19A44C69C94C20A45B70B95C21B46A71A96C22A47C72C97B23A48C73C98C24A49C74C99B25A50C75C100C實(shí)驗(yàn)例2：癌細(xì)胞生長(zhǎng)抑制實(shí)驗(yàn)將肺癌細(xì)胞系NCI-H460細(xì)胞使用用于75cm2組織培養(yǎng)液的培養(yǎng)瓶于5％CO2，37℃培養(yǎng)箱中培養(yǎng)。使用96孔板用于評(píng)價(jià)。根據(jù)細(xì)胞系的生長(zhǎng)速率通過(guò)在6,000個(gè)細(xì)胞/孔至12,000個(gè)細(xì)胞/孔的范圍內(nèi)的濃度下不同地實(shí)施來(lái)制備這些。以200μL/孔分配并使用含有5％FBS的培養(yǎng)基。將培養(yǎng)基培養(yǎng)24小時(shí)。在顯微鏡下確認(rèn)96孔板的細(xì)胞狀態(tài)和分配形式后，將它們用于后續(xù)實(shí)驗(yàn)。在100μM、30μM、10μM、3μM、1μM、0.3μM、0.03μM、0.01μM的濃度下評(píng)價(jià)化合物。在去除現(xiàn)有培養(yǎng)基后，以200μL/孔的量處理具有各種濃度的化合物。將經(jīng)化合物處理的板進(jìn)一步培養(yǎng)48小時(shí)，并且通過(guò)MTT法測(cè)量細(xì)胞活力以計(jì)算IC50值。各化合物的抑制％和IC50值使用SigmaPlot8.0來(lái)計(jì)算并分析。結(jié)果由下面表2中的A、B和C表示。其中得到IC50為5μM或更低的情況由“A”表示，其中IC50為5至30μM的情況由“B”表示，并且其中IC50為30μM或更高的情況由“C”表示。[表2]實(shí)驗(yàn)例3：針對(duì)小鼠模型中的心肌纖維化的療效心肌纖維化的模型使用升主動(dòng)脈縮窄(TransverseAortaConstriction)(TAC)法。將C57BL/6小鼠(n＝8～10)的右無(wú)名動(dòng)脈和左頸動(dòng)脈進(jìn)行部分結(jié)扎，從而誘發(fā)由于壓力超負(fù)荷所致的左心室肥厚和纖維化。在TAC誘發(fā)后所有藥物以10mg/kg一天進(jìn)行口服施用，持續(xù)兩周。在實(shí)驗(yàn)的結(jié)束時(shí)間時(shí)用組織病理學(xué)圖像分析技術(shù)進(jìn)行H&E染色后，測(cè)量小鼠左心室每單位數(shù)量的肌纖維的局部溶解和壞死的心肌纖維的數(shù)量，由此評(píng)估心肌的損傷程度(圖1)。在天狼星紅(Siriusred)染色后測(cè)量小鼠每單位面積的膠原纖維的百分比，由此評(píng)估血管周圍局部纖維化的程度(圖2和3)。此外，在實(shí)驗(yàn)的結(jié)束時(shí)間時(shí)提取心臟組織的mRNA，并且測(cè)量小鼠轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(TGF-β1)(一種纖維化因子)的mRNA表達(dá)水平(圖4)。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3