本發(fā)明是依據(jù)美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究院(National Institutes of Health)授予的CA109265、DK095911及NS075311在政府支持下提出。政府在本發(fā)明中享有一定權(quán)利。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明大體上涉及生物學(xué)、化學(xué)及醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。更具體地說(shuō)，其涉及用于治療和預(yù)防如癌癥和其它增生性疾病等疾病的化合物、組合物及方法。

背景技術(shù)：

據(jù)Neckers和同事報(bào)導(dǎo)，DNA旋轉(zhuǎn)酶抑制劑新生霉素(novobiocin)及相關(guān)天然產(chǎn)物以低親和力(IC₅₀為約700μM)結(jié)合至Hsp90的C末端核苷酸結(jié)合袋(Marcu等人,2000)。對(duì)新生霉素，包括對(duì)香豆素骨架及苯甲酰胺側(cè)鏈的后續(xù)修飾產(chǎn)生抑制活性增加的若干化合物(Zhao等人,2014；Shelton等人,2009；Cohen等人,2012；Burlison等人,2008；Burlison和Blagg,2006；Burlison等人,2006；Donnelly等人,2008；Yu等人,2005a)。先前的研究顯示，新生霉素的香豆素核可以被聯(lián)苯核替換(Kusuma等人,2012)。最初聯(lián)苯類似物含有諾維糖(noviose)糖部分，但這一糖基的合成相當(dāng)復(fù)雜，需要多達(dá)10個(gè)步驟才能獲得(Yu等人,2005b；Beaver等人,2008；Zhao等人,2011)。因此，替換此基團(tuán)而不犧牲活性或其它藥理學(xué)特性具有較大商業(yè)價(jià)值。一般而言，因?yàn)樾律顾鼗衔锏纳锘钚孕蛻B(tài)不同，可以用這些化合物治療或預(yù)防的潛在疾病和病癥多種多樣并且出于制造和供應(yīng)鏈相關(guān)考慮，新穎新生霉素化合物的開(kāi)發(fā)不斷引起關(guān)注。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本披露提供具有治療特性的具有經(jīng)修飾醚基的聯(lián)苯Hsp90抑制劑、其藥物組合物、其制造方法及其使用方法。

在一些方面，本披露提供下式化合物：

其中：

原子1與原子2之間的鍵是單鍵或雙鍵；

X₂是-CH₂-或-O-；

R₃、R₄、R₃'、R₄'各自獨(dú)立地為氫、羥基、烷氧基_(C≤12)、芳氧基_(C≤12)、芳烷氧基_(C≤12)、被取代的烷氧基_(C≤12)、被取代的芳氧基_(C≤12)或被取代的芳烷氧基_(C≤12)；

每個(gè)R₅和R₅'各自獨(dú)立地為氫、羥基或烷基_(C≤12)、芳氧基_(C≤12)、芳烷氧基_(C≤12)、雜芳氧基_(C≤12)、雜芳烷氧基_(C≤12)或這些基團(tuán)中的任一個(gè)的被取代形式；

R₆和R₆'各自獨(dú)立地為氫、烷基_(C≤12)、環(huán)烷基_(C≤12)、被取代的烷基_(C≤12)或被取代的環(huán)烷基_(C≤12)；及

n是0、1或2；其條件是如果n是2，那么每一亞甲基上的R₅和R₅'各自獨(dú)立地選擇；

或其藥學(xué)上可接受的鹽。

在另一方面，本披露提供下式化合物：

其中：

R₇是芳基_(C≤12)、芳烷基_(C≤12)或這些基團(tuán)中的任一個(gè)的被取代形式；

R₈是氫、烷基_(C≤12)、環(huán)烷基_(C≤12)、被取代的烷基_(C≤12)或被取代的環(huán)烷基_(C≤12)；

R₉是烷基_(C≤12)、環(huán)烷基_(C≤12)、芳基_(C≤12)、雜芳基_(C≤12)或這些基團(tuán)中的任一個(gè)的被取代形式；及

Y₁和Y₂各自獨(dú)立地為氫或羥基；

或其藥學(xué)上可接受的鹽。

在一些實(shí)施例中，式I中的原子1與原子2之間的鍵是單鍵。在其它實(shí)施例中，式I中的原子1與原子2之間的鍵是雙鍵。在一些實(shí)施例中，X₂是-CH₂-。在其它實(shí)施例中，X₂是-O-。

在一些實(shí)施例中，R₃是氫。在其它實(shí)施例中，R₃是羥基。在一些實(shí)施例中，R₃'是氫。在其它實(shí)施例中，R₃'是羥基。在一些實(shí)施例中，R₄是氫。在其它實(shí)施例中，R₄是羥基。在其它實(shí)施例中，R₄是芳烷氧基_(C≤12)或被取代的芳烷氧基_(C≤12)。在一些實(shí)施例中，R₄是苯甲氧基。在一些實(shí)施例中，R₄'是氫。在其它實(shí)施例中，R₄'是羥基。在其它實(shí)施例中，R₄'是芳烷氧基_(C≤12)或被取代的芳烷氧基_(C≤12)。在一些實(shí)施例中，R₄'是苯甲氧基。

在一些實(shí)施例中，R₅是氫。在其它實(shí)施例中，R₅是羥基。在其它實(shí)施例中，R₅是芳烷氧基_(C≤12)或被取代的芳烷氧基_(C≤12)。在一些實(shí)施例中，R₅是芳烷氧基_(C≤12)。在一些實(shí)施例中，R₅是苯甲氧基、1-(2-萘基)甲氧基、2-甲基苯基甲氧基、4-甲基苯基甲氧基或4-叔丁基苯基甲氧基。在其它實(shí)施例中，R₅是被取代的芳烷氧基_(C≤12)。在一些實(shí)施例中，R₅是2-氟苯基甲氧基、2-溴苯基甲氧基、2-氯苯基甲氧基、2-甲氧基苯基甲氧基、3-溴苯基甲氧基、3-氯苯基甲氧基、3-甲氧基苯基甲氧基、4-氟苯基甲氧基、4-氯苯基甲氧基、4-溴苯基甲氧基、4-甲氧基苯基甲氧基、4-三氟甲基苯基甲氧基、2,6-二氯苯基甲氧基、4-氯-2-甲氧基苯基甲氧基、2-甲氧基-4-甲基苯基甲氧基或2-溴-4-氯苯基甲氧基。在其它實(shí)施例中，R₅是烷基_(C≤12)或被取代的烷基_(C≤12)。在一些實(shí)施例中，R₅是叔丁基。

在一些實(shí)施例中，R₅'是氫。在其它實(shí)施例中，R₅'是羥基。在其它實(shí)施例中，R₅'是芳烷氧基_(C≤12)或被取代的芳烷氧基_(C≤12)。在一些實(shí)施例中，R₅'是芳烷氧基_(C≤12)。在一些實(shí)施例中，R₅'是苯甲氧基、1-(2-萘基)甲氧基、2-甲基苯基甲氧基、4-甲基苯基甲氧基或4-叔丁基苯基甲氧基。在其它實(shí)施例中，R₅'是被取代的芳烷氧基_(C≤12)。在一些實(shí)施例中，R₅'是2-氟苯基甲氧基、2-溴苯基甲氧基、2-氯苯基甲氧基、2-甲氧基苯基甲氧基、3-溴苯基甲氧基、3-氯苯基甲氧基、3-甲氧基苯基甲氧基、4-氟苯基甲氧基、4-氯苯基甲氧基、4-溴苯基甲氧基、4-甲氧基苯基甲氧基、4-三氟甲基苯基甲氧基、2,6-二氯苯基甲氧基、4-氯-2-甲氧基苯基甲氧基、2-甲氧基-4-甲基苯基甲氧基或2-溴-4-氯苯基甲氧基。在其它實(shí)施例中，R₅'是烷基_(C≤12)或被取代的烷基_(C≤12)。在一些實(shí)施例中，R₅'是叔丁基。

在一些實(shí)施例中，R₆是氫。在其它實(shí)施例中，R₆是烷基_(C≤12)或被取代的烷基_(C≤12)。在一些實(shí)施例中，R₆是甲基。在一些實(shí)施例中，R₆'是氫。在其它實(shí)施例中，R₆'是烷基_(C≤12)或被取代的烷基_(C≤12)。在一些實(shí)施例中，R₆'是甲基。在一些實(shí)施例中，n是0。在其它實(shí)施例中，n是1。

在一些實(shí)施例中，式II中的原子1與原子2之間的鍵是單鍵。在其它實(shí)施例中，式II中的原子1與原子2之間的鍵是雙鍵。在一些實(shí)施例中，Y₁是氫。在其它實(shí)施例中，Y₁是羥基。在一些實(shí)施例中，Y₂是氫。在其它實(shí)施例中，Y₂是羥基。

在一些實(shí)施例中，R₈是烷基_(C≤12)。在一些實(shí)施例中，R₈是甲基。在其它實(shí)施例中，R₉是烷基_(C≤12)。在一些實(shí)施例中，R₉是甲基。在一些實(shí)施例中，R₇是芳烷基_(C≤12)或被取代的芳烷基_(C≤12)。在一些實(shí)施例中，R₇是芳烷基_(C≤12)。在一些實(shí)施例中，R₇是苯甲基。在其它實(shí)施例中，R₇是被取代的芳烷基_(C≤12)。在一些實(shí)施例中，R₇是4-氯苯基甲基、2-溴苯基甲基或2-甲氧基苯基甲基。

在一些實(shí)施例中，所述化合物被進(jìn)一步定義為：

或其藥學(xué)上可接受的鹽。

在其它實(shí)施例中，所述化合物被進(jìn)一步定義為：

或其藥學(xué)上可接受的鹽。

在又一方面，本披露提供下式化合物：

其中：

原子1與原子2之間的鍵是單鍵或雙鍵；

X₁是芳基_(C≤12)、雜芳基_(C≤12)或這些基團(tuán)中的任一個(gè)的被取代形式；

X₂是-CH₂-或-O-；

R₁是酰基_(C≤12)或被取代的?；?sub>(C≤12)；

R₂是氫、烷基_(C≤12)或被取代的烷基_(C≤12)；

R₃、R₄、R₃'、R₄'各自獨(dú)立地為氫、羥基、芳氧基_(C≤12)、芳烷氧基_(C≤12)、被取代的芳氧基_(C≤12)或被取代的芳烷氧基_(C≤12)；

每個(gè)R₅及R₅'各自獨(dú)立地為氫、羥基、雜芳氧基_(C≤12)、雜芳烷氧基_(C≤12)、被取代的芳氧基_(C≤12)、被取代的芳烷氧基_(C≤12)、被取代的雜芳氧基_(C≤12)或被取代的雜芳烷氧基_(C≤12)；

R₆和R₆'各自獨(dú)立地為氫、烷基_(C≤12)、環(huán)烷基_(C≤12)、被取代的烷基_(C≤12)或被取代的環(huán)烷基_(C≤12)；及

n是0、1或2；其條件是如果n是2，那么每一亞甲基上的R₅和R₅'是獨(dú)立地選擇；

或其藥學(xué)上可接受的鹽。

在一些實(shí)施例中，所述化合物被進(jìn)一步定義為：

其中：

原子1與原子2之間的鍵是單鍵或雙鍵；

X₂是-CH₂-或-O-；

R₁是?；?sub>(C≤12)或被取代的?；?sub>(C≤12)；

R₃、R₄、R₃'、R₄'各自獨(dú)立地為氫、羥基、芳氧基_(C≤12)、芳烷氧基_(C≤12)、被取代的芳氧基_(C≤12)或被取代的芳烷氧基_(C≤12)；

每個(gè)R₅及R₅'各自獨(dú)立地為氫、羥基、雜芳氧基_(C≤12)、雜芳烷氧基_(C≤12)、被取代的芳氧基_(C≤12)、被取代的芳烷氧基_(C≤12)、被取代的雜芳氧基_(C≤12)或被取代的雜芳烷氧基_(C≤12)；

R₆和R₆'各自獨(dú)立地為氫、烷基_(C≤12)、環(huán)烷基_(C≤12)、被取代的烷基_(C≤12)或被取代的環(huán)烷基_(C≤12)；及

n是0、1或2；其條件是如果n是2，那么每一亞甲基上的R₅和R₅'是獨(dú)立地選擇；

或其藥學(xué)上可接受的鹽。

在一些實(shí)施例中，所述化合物被進(jìn)一步定義為：

其中：

原子1與原子2之間的鍵是單鍵或雙鍵；

X₂是-CH₂-或-O-；

R₃、R₄、R₃'、R₄'各自獨(dú)立地為氫、羥基、芳氧基_(C≤12)、芳烷氧基_(C≤12)、被取代的芳氧基_(C≤12)或被取代的芳烷氧基_(C≤12)；

每個(gè)R₅及R₅'各自獨(dú)立地為氫、羥基、雜芳氧基_(C≤12)、雜芳烷氧基_(C≤12)、被取代的芳氧基_(C≤12)、被取代的芳烷氧基_(C≤12)、被取代的雜芳氧基_(C≤12)或被取代的雜芳烷氧基_(C≤12)；

R₆和R₆'各自獨(dú)立地為氫、烷基_(C≤12)、環(huán)烷基_(C≤12)、被取代的烷基_(C≤12)或被取代的環(huán)烷基_(C≤12)；及

n是0、1或2；其條件是如果n是2，那么每一亞甲基上的R₅和R₅'是獨(dú)立地選擇；

或其藥學(xué)上可接受的鹽。

在一些實(shí)施例中，X₁是被取代的芳基_(C≤12)。在一些實(shí)施例中，X₁是3-氟苯基。在一些實(shí)施例中，R₂是氫。在一些實(shí)施例中，R₁是?；?sub>(C≤12)。在一些實(shí)施例中，R₁是乙?；?。在一些實(shí)施例中，原子1與原子2之間的鍵是單鍵。在其它實(shí)施例中，原子1與原子2之間的鍵是雙鍵。

在一些實(shí)施例中，X₂是-CH₂-。在其它實(shí)施例中，X₂是-O-。在一些實(shí)施例中，R₃是氫。在其它實(shí)施例中，R₃是羥基。在一些實(shí)施例中，R₃'是氫。在其它實(shí)施例中，R₃'是羥基。

在一些實(shí)施例中，R₄是氫。在其它實(shí)施例中，R₄是羥基。在其它實(shí)施例中，R₄是芳烷氧基_(C≤12)或被取代的芳烷氧基_(C≤12)。在一些實(shí)施例中，R₄是苯甲氧基。在一些實(shí)施例中，R₄'是氫。在其它實(shí)施例中，R₄'是羥基。在其它實(shí)施例中，R₄'是芳烷氧基_(C≤12)或被取代的芳烷氧基_(C≤12)。在一些實(shí)施例中，R₄'是苯甲氧基。

在一些實(shí)施例中，R₅是氫。在其它實(shí)施例中，R₅是羥基。在其它實(shí)施例中，R₅是被取代的芳烷氧基_(C≤12)。在一些實(shí)施例中，R₅是2-氟苯基甲氧基、2-溴苯基甲氧基、2-氯苯基甲氧基、2-甲氧基苯基甲氧基、3-溴苯基甲氧基、3-氯苯基甲氧基、3-甲氧基苯基甲氧基、4-氟苯基甲氧基、4-氯苯基甲氧基、4-溴苯基甲氧基、4-甲氧基苯基甲氧基、4-三氟甲基苯基甲氧基、2,6-二氯苯基甲氧基、4-氯-2-甲氧基苯基甲氧基、2-甲氧基-4-甲基苯基甲氧基或2-溴-4-氯苯基甲氧基。

在一些實(shí)施例中，R₅'是氫。在其它實(shí)施例中，R₅'是羥基。在其它實(shí)施例中，R₅'是被取代的芳烷氧基_(C≤12)。在一些實(shí)施例中，R₅'是2-氟苯基甲氧基、2-溴苯基甲氧基、2-氯苯基甲氧基、2-甲氧基苯基甲氧基、3-溴苯基甲氧基、3-氯苯基甲氧基、3-甲氧基苯基甲氧基、4-氟苯基甲氧基、4-氯苯基甲氧基、4-溴苯基甲氧基、4-甲氧基苯基甲氧基、4-三氟甲基苯基甲氧基、2,6-二氯苯基甲氧基、4-氯-2-甲氧基苯基甲氧基、2-甲氧基-4-甲基苯基甲氧基或2-溴-4-氯苯基甲氧基。

在一些實(shí)施例中，R₆是氫。在其它實(shí)施例中，R₆是烷基_(C≤12)或被取代的烷基_(C≤12)。在一些實(shí)施例中，R₆是甲基。在一些實(shí)施例中，R₆'是氫。在其它實(shí)施例中，R₆'是烷基_(C≤12)或被取代的烷基_(C≤12)。在一些實(shí)施例中，R₆'是甲基。在一些實(shí)施例中，n是0。在其它實(shí)施例中，n是1。

在一些實(shí)施例中，所述化合物被進(jìn)一步定義為：

或其藥學(xué)上可接受的鹽。

在又一方面，本披露提供下式化合物：

或其藥學(xué)上可接受的鹽。

在另一方面，本披露提供下式化合物：

其中：

原子1與原子2之間的鍵是單鍵或雙鍵；

X₁是芳基_(C≤12)、雜芳基_(C≤12)或這些基團(tuán)中的任一個(gè)的被取代形式；

X₂是-CH₂-或-O-；

R₁是酰基_(C≤12)或被取代的?；?sub>(C≤12)；

R₂是氫、烷基_(C≤12)或被取代的烷基_(C≤12)；

R₃、R₄、R₃'、R₄'各自獨(dú)立地為氫、羥基、芳氧基_(C≤12)、芳烷氧基_(C≤12)、被取代的芳氧基_(C≤12)或被取代的芳烷氧基_(C≤12)；

每個(gè)R₅及R₅'各自獨(dú)立地為氫、羥基；或具有下式的基團(tuán)：

其中：

R₁₀和R₁₁是氨基、羧基、氰基、鹵基、羥基、羥基磺?；蚧酋０罚换?/p>

烷基_(C≤8)、芳基_(C≤8)、?；?sub>(C≤8)、烷氧基_(C≤8)、酰氧基_(C≤8)、酰胺基_(C≤8)、烷基氨基_(C≤8)、二烷基氨基_(C≤8)或這些基團(tuán)中的任一個(gè)的被取代形式；及

x是0、1、2、3或4；

R₆和R₆'各自獨(dú)立地為氫、烷基_(C≤12)、環(huán)烷基_(C≤12)、被取代的烷基_(C≤12)或被取代的環(huán)烷基_(C≤12)；及

n是0、1或2；其條件是如果n是2，那么每一亞甲基上的R₅和R₅'是獨(dú)立地選擇；

或其藥學(xué)上可接受的鹽。

在一些實(shí)施例中，所述化合物被進(jìn)一步定義為：

其中：

原子1與原子2之間的鍵是單鍵或雙鍵；

X₂是-CH₂-或-O-；

R₃、R₄、R₃'、R₄'各自獨(dú)立地為氫、羥基、芳氧基_(C≤12)、芳烷氧基_(C≤12)、被取代的芳氧基_(C≤12)或被取代的芳烷氧基_(C≤12)；

每個(gè)R₅及R₅'各自獨(dú)立地為氫、羥基；或下式基團(tuán)：

其中：

R₁₀和R₁₁是氨基、羧基、氰基、鹵基、羥基、羥基磺酰基或磺酰胺；或

烷基_(C≤8)、芳基_(C≤8)、?；?sub>(C≤8)、烷氧基_(C≤8)、酰氧基_(C≤8)、酰胺基_(C≤8)、烷基氨基_(C≤8)、二烷基氨基_(C≤8)或這些基團(tuán)中的任一個(gè)的被取代形式；及

x是0、1、2、3或4；

R₆和R₆'各自獨(dú)立地為氫、烷基_(C≤12)、環(huán)烷基_(C≤12)、被取代的烷基_(C≤12)或被取代的環(huán)烷基_(C≤12)；及

n是0、1或2；其條件是如果n是2，那么每一亞甲基上的R₅和R₅'是獨(dú)立地選擇；

或其藥學(xué)上可接受的鹽。

在一些實(shí)施例中，所述化合物被進(jìn)一步定義為：

其中：

原子1與原子2之間的鍵是單鍵或雙鍵；

X₂是-CH₂-或-O-；

R₃、R₄、R₃'、R₄'各自獨(dú)立地為氫、羥基、芳氧基_(C≤12)、芳烷氧基_(C≤12)、被取代的芳氧基_(C≤12)或被取代的芳烷氧基_(C≤12)；

R₆和R₆'各自獨(dú)立地為氫、烷基_(C≤12)、環(huán)烷基_(C≤12)、被取代的烷基_(C≤12)或被取代的環(huán)烷基_(C≤12)；及

R₁₀和R₁₁是氨基、羧基、氰基、鹵基、羥基、羥基磺酰基或磺酰胺；或

烷基_(C≤8)、芳基_(C≤8)、酰基_(C≤8)、烷氧基_(C≤8)、酰氧基_(C≤8)、酰胺基_(C≤8)、烷基氨基_(C≤8)、二烷基氨基_(C≤8)或這些基團(tuán)中的任一個(gè)的被取代形式；及

x是0、1、2、3或4；

或其藥學(xué)上可接受的鹽。

在一些實(shí)施例中，X₁是被取代的芳基_(C≤12)。在一些實(shí)施例中，X₁是3-氟苯基。在一些實(shí)施例中，R₂是氫。在一些實(shí)施例中，R₁是?；?sub>(C≤12)。在一些實(shí)施例中，R₁是乙酰基。在一些實(shí)施例中，原子1與原子2之間的鍵是單鍵。在其它實(shí)施例中，原子1與原子2之間的鍵是雙鍵。

在一些實(shí)施例中，X₂是-CH₂-。在其它實(shí)施例中，X₂是-O-。在一些實(shí)施例中，R₃是氫。在其它實(shí)施例中，R₃是羥基。在一些實(shí)施例中，R₃'是氫。在其它實(shí)施例中，R₃'是羥基。在一些實(shí)施例中，R₄是氫。在其它實(shí)施例中，R₄是羥基。在其它實(shí)施例中，R₄是芳烷氧基_(C≤12)或被取代的芳烷氧基_(C≤12)。在一些實(shí)施例中，R₄是苯甲氧基。在一些實(shí)施例中，R₄'是氫。在其它實(shí)施例中，R₄'是羥基。在其它實(shí)施例中，R₄'是芳烷氧基_(C≤12)或被取代的芳烷氧基_(C≤12)。在一些實(shí)施例中，R₄'是苯甲氧基。

在一些實(shí)施例中，R₅是氫。在其它實(shí)施例中，R₅是羥基。在其它實(shí)施例中，R₅是：

其中：

R₁₀和R₁₁是氨基、羧基、氰基、鹵基、羥基、羥基磺?；蚧酋０?；或

烷基_(C≤8)、芳基_(C≤8)、?；?sub>(C≤8)、烷氧基_(C≤8)、酰氧基_(C≤8)、酰胺基_(C≤8)、烷基氨基_(C≤8)、二烷基氨基_(C≤8)或這些基團(tuán)中的任一個(gè)的被取代形式；及

x是0、1、2、3或4。

在一些實(shí)施例中，R₁₀是鹵基。在一些實(shí)施例中，R₁₀是氟、氯或溴。在其它實(shí)施例中，R₁₀是烷基_(C≤8)或被取代的烷基_(C≤8)。在一些實(shí)施例中，R₁₀是烷基_(C≤8)。在其它實(shí)施例中，R₁₀是甲基。在其它實(shí)施例中，R₁₀是被取代的烷基_(C≤8)。在一些實(shí)施例中，R₁₀是三氟甲基。在其它實(shí)施例中，R₁₀是烷氧基_(C≤8)或被取代的烷氧基_(C≤8)。在一些實(shí)施例中，R₁₀是烷氧基_(C≤8)。在一些實(shí)施例中，R₁₀是甲氧基。在一些實(shí)施例中，R₁₁是鹵基。在一些實(shí)施例中，R₁₁是氟、氯或溴。在其它實(shí)施例中，R₁₁是烷基_(C≤8)或被取代的烷基_(C≤8)。在一些實(shí)施例中，R₁₁是烷基_(C≤8)。在一些實(shí)施例中，R₁₁是甲基。在其它實(shí)施例中，R₁₁是被取代的烷基_(C≤8)。在一些實(shí)施例中，R₁₁是三氟甲基。在其它實(shí)施例中，R₁₁是烷氧基_(C≤8)或被取代的烷氧基_(C≤8)。在一些實(shí)施例中，R₁₁是烷氧基_(C≤8)。在一些實(shí)施例中，R₁₁是甲氧基。在一些實(shí)施例中，x是0、1或2。在一些實(shí)施例中，x是0。在其它實(shí)施例中，x是1。

在一些實(shí)施例中，R₅'是氫。在其它實(shí)施例中，R₅'是羥基。在其它實(shí)施例中，R₅'是：

其中：

R₁₀和R₁₁是氨基、羧基、氰基、鹵基、羥基、羥基磺?；蚧酋０?；或

烷基_(C≤8)、芳基_(C≤8)、酰基_(C≤8)、烷氧基_(C≤8)、酰氧基_(C≤8)、酰胺基_(C≤8)、烷基氨基_(C≤8)、二烷基氨基_(C≤8)或這些基團(tuán)中的任一個(gè)的被取代形式；及

x是0、1、2、3或4。

在一些實(shí)施例中，R₁₀是鹵基。在一些實(shí)施例中，R₁₀是氟、氯或溴。在其它實(shí)施例中，R₁₀是烷基_(C≤8)或被取代的烷基_(C≤8)。在一些實(shí)施例中，R₁₀是烷基_(C≤8)。在其它實(shí)施例中，R₁₀是甲基。在其它實(shí)施例中，R₁₀是被取代的烷基_(C≤8)。在一些實(shí)施例中，R₁₀是三氟甲基。在其它實(shí)施例中，R₁₀是烷氧基_(C≤8)或被取代的烷氧基_(C≤8)。在一些實(shí)施例中，R₁₀是烷氧基_(C≤8)。在一些實(shí)施例中，R₁₀是甲氧基。在一些實(shí)施例中，R₁₁是鹵基。在一些實(shí)施例中，R₁₁是氟、氯或溴。在其它實(shí)施例中，R₁₁是烷基_(C≤8)或被取代的烷基_(C≤8)。在一些實(shí)施例中，R₁₁是烷基_(C≤8)。在一些實(shí)施例中，R₁₁是甲基。在其它實(shí)施例中，R₁₁是被取代的烷基_(C≤8)。在一些實(shí)施例中，R₁₁是三氟甲基。在其它實(shí)施例中，R₁₁是烷氧基_(C≤8)或被取代的烷氧基_(C≤8)。在一些實(shí)施例中，R₁₁是烷氧基_(C≤8)。在一些實(shí)施例中，R₁₁是甲氧基。在一些實(shí)施例中，x是0、1或2。在一些實(shí)施例中，x是0。在其它實(shí)施例中，x是1。

在一些實(shí)施例中，R₆是氫。在其它實(shí)施例中，R₆是烷基_(C≤12)或被取代的烷基_(C≤12)。在一些實(shí)施例中，R₆是甲基。在一些實(shí)施例中，R₆'是氫。在其它實(shí)施例中，R₆'是烷基_(C≤12)或被取代的烷基_(C≤12)。在一些實(shí)施例中，R₆'是甲基。在一些實(shí)施例中，n是0。在其它實(shí)施例中，n是1。

在一些實(shí)施例中，所述化合物被進(jìn)一步定義為：

或其藥學(xué)上可接受的鹽。

在又另一方面，本披露提供藥物組合物，其包含：

(A)本披露的化合物；及

(B)藥學(xué)上可接受的載劑。

在一些實(shí)施例中，所述藥物組合物被配制用于以下方式施用：經(jīng)口、脂肪內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、顱內(nèi)、皮內(nèi)、病灶內(nèi)、肌肉內(nèi)、鼻內(nèi)、眼內(nèi)、心包內(nèi)、腹膜內(nèi)、胸膜內(nèi)、前列腺內(nèi)、直腸內(nèi)、鞘內(nèi)、氣管內(nèi)、瘤內(nèi)、臍內(nèi)、陰道內(nèi)、靜脈內(nèi)、囊泡內(nèi)、玻璃體內(nèi)、經(jīng)脂質(zhì)體、局部、經(jīng)粘膜、腸胃外、經(jīng)直腸、結(jié)膜下、皮下、舌下、經(jīng)表面、經(jīng)頰、透皮、經(jīng)陰道、以乳膏形式(in crèmes)、以脂質(zhì)組合物形式、經(jīng)由導(dǎo)管、經(jīng)由灌洗、經(jīng)由連續(xù)輸注、經(jīng)由輸注、經(jīng)由吸入、經(jīng)由注射、經(jīng)由局部遞送或經(jīng)由局部灌注。在一些實(shí)施例中，所述藥物組合物被配制用于經(jīng)口、動(dòng)脈內(nèi)或靜脈內(nèi)施用。在一些實(shí)施例中，所述藥物組合物被配制為單位劑量形式。

在另一方面，本披露提供治療患者的疾病或病癥的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治療有效量的本披露的化合物或組合物。在一些實(shí)施例中，所述疾病或病癥是神經(jīng)病癥。在其它實(shí)施例中，所述疾病或病癥是糖尿病或其并發(fā)癥。在一些實(shí)施例中，所述疾病或病癥是糖尿病并發(fā)癥。在一些實(shí)施例中，糖尿病并發(fā)癥是神經(jīng)病變、腎病變、視網(wǎng)膜病變或血管病變。在一些實(shí)施例中，糖尿病并發(fā)癥神經(jīng)病變。在一些實(shí)施例中，疾病或病癥是糖尿病性周?chē)窠?jīng)病。在其它實(shí)施例中，所述疾病或病癥是癌癥。

在一些實(shí)施例中，所述疾病或病癥與Hsp70蛋白質(zhì)誤調(diào)控有關(guān)。在一些實(shí)施例中，所述疾病或病癥與Hsp90蛋白質(zhì)誤調(diào)控有關(guān)。在一些實(shí)施例中，患者是哺乳動(dòng)物。在一些實(shí)施例中，患者是人類。在一些實(shí)施例中，向患者施用所述化合物一次。在其它實(shí)施例中，向患者施用所述化合物兩次或更多次。

在又另一方面，本披露提供誘導(dǎo)Hsp70蛋白質(zhì)表達(dá)的方法，所述方法包括使所述蛋白質(zhì)與足以誘導(dǎo)Hsp70蛋白質(zhì)表達(dá)的有效量的本披露的化合物或組合物接觸。在一些實(shí)施例中，所述蛋白質(zhì)是在體外接觸。在其它實(shí)施例中，所述蛋白質(zhì)是在體內(nèi)接觸。在一些實(shí)施例中，有效量的化合物或組合物足以有效誘導(dǎo)Hsp70蛋白質(zhì)的表達(dá)至少50％。在一些實(shí)施例中，誘導(dǎo)Hsp70蛋白質(zhì)的表達(dá)超過(guò)100％。在一些實(shí)施例中，誘導(dǎo)Hsp70蛋白質(zhì)表達(dá)足以治療疾病或病癥。在一些實(shí)施例中，所述疾病或病癥是神經(jīng)退化性疾病。在一些實(shí)施例中，神經(jīng)退化性疾病與蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊、髓鞘脫失、炎癥及神經(jīng)病變有關(guān)。在一些實(shí)施例中，神經(jīng)退化性疾病是糖尿病性周?chē)窠?jīng)病。在一些實(shí)施例中，誘導(dǎo)Hsp70蛋白質(zhì)表達(dá)引起對(duì)一或多種下游產(chǎn)物的表達(dá)的調(diào)節(jié)。在其它實(shí)施例中，誘導(dǎo)Hsp70蛋白質(zhì)表達(dá)引起對(duì)一或多種下游產(chǎn)物的活性的調(diào)節(jié)。

在又另一方面，本披露提供抑制Hsp90蛋白質(zhì)的方法，所述方法包括使所述蛋白質(zhì)與足以抑制Hsp90蛋白質(zhì)的活性的有效量的本披露的化合物或組合物接觸。在一些實(shí)施例中，所述蛋白質(zhì)是在體外接觸。在其它實(shí)施例中，所述蛋白質(zhì)是在體內(nèi)接觸。在一些實(shí)施例中，有效量的化合物或組合物足以有效使Hsp90蛋白質(zhì)的表達(dá)抑制至少50％。在一些實(shí)施例中，抑制Hsp90蛋白質(zhì)的表達(dá)超過(guò)75％。在一些實(shí)施例中，抑制Hsp90蛋白質(zhì)表達(dá)足以治療疾病或病癥。在一些實(shí)施例中，所述疾病或病癥是癌癥或過(guò)度增生性病癥。在其它實(shí)施例中，所述疾病或病癥與高增殖性細(xì)胞有關(guān)。在一些實(shí)施例中，抑制Hsp90蛋白質(zhì)表達(dá)引起對(duì)一或多種下游產(chǎn)物的表達(dá)的調(diào)節(jié)。在其它實(shí)施例中，抑制Hsp90蛋白質(zhì)表達(dá)引起對(duì)一或多種下游產(chǎn)物的活性的調(diào)節(jié)。

本披露的其它目的、特征及優(yōu)勢(shì)將由以下詳細(xì)說(shuō)明而變得顯而易見(jiàn)。然而，應(yīng)理解，詳細(xì)說(shuō)明和具體實(shí)例雖然指示本發(fā)明的具體實(shí)施例，但僅以說(shuō)明方式給出，因?yàn)楸绢I(lǐng)域技術(shù)人員由此詳細(xì)說(shuō)明將對(duì)在本發(fā)明精神和范圍內(nèi)的各種變化和修改顯而易見(jiàn)。應(yīng)注意，僅僅由于特定化合物歸于一個(gè)特定通式不意味其不能同屬于另一通式。

附圖說(shuō)明

以下附圖形成本說(shuō)明書(shū)的一部分并且包括在此以進(jìn)一步展示本披露的某些方面。參照這些附圖之一，結(jié)合本文中呈現(xiàn)的具體實(shí)施例的詳細(xì)說(shuō)明，可以更好地理解本發(fā)明。

圖1顯示相較于KU-596(1，陽(yáng)性對(duì)照物)和DMSO(陰性對(duì)照物)評(píng)估化合物33至48及81至82對(duì)Hsp70誘導(dǎo)作用的熒光素酶分析的結(jié)果，其中指定陰性對(duì)照物的誘導(dǎo)作用是值100。結(jié)果是按以下四種化合物濃度的平均值±平均值的標(biāo)準(zhǔn)誤差(SEM)(n＝3-9)給出：10nM、100nM、500nM及1,000nM?；衔?4在500nM和1,000nM下誘導(dǎo)最高Hsp70表達(dá)水平。

圖2顯示相較于指定為值100的DMSO(陰性對(duì)照物)評(píng)估類似物49至68及75對(duì)Hsp70誘導(dǎo)作用的熒光素酶分析的結(jié)果。結(jié)果是以下四種化合物濃度的平均值±平均值的標(biāo)準(zhǔn)誤差(SEM)(n＝3-9)：10nM、100nM、500nM及1,000nM。對(duì)位取代的類似物(57至63)顯示的Hsp70誘導(dǎo)作用比相應(yīng)鄰位取代的衍生物(49至51)和間位取代的衍生物(55至56)穩(wěn)健。含有環(huán)己基順-二醇的對(duì)位取代的類似物化合物75也進(jìn)行了測(cè)試并且顯示良好的Hsp70誘導(dǎo)作用。

圖3A和3B顯示本文所描述的一些化合物對(duì)Hsp70蛋白質(zhì)表達(dá)的誘導(dǎo)作用。圖3A顯示由免疫印跡分析得到的代表性凝膠。在所述免疫印跡分析中，50B11細(xì)胞用1μM指定類似物或作為陽(yáng)性對(duì)照物的250nM格爾德霉素(geldanamycin，GDA)處理24小時(shí)。圖3B顯示由三個(gè)實(shí)驗(yàn)得到的Hsp70表達(dá)的密度法定量。結(jié)果是平均值±平均值的標(biāo)準(zhǔn)誤差(SEM)(n＝6)。與經(jīng)由Hsp70啟動(dòng)子誘導(dǎo)熒光素酶活性相符，44也誘導(dǎo)Hsp70蛋白質(zhì)表達(dá)?；衔?9不太有效，不過(guò)穩(wěn)定誘導(dǎo)熒光素酶活性，而添加順式二醇至環(huán)己基環(huán)中(75)增加Hsp70蛋白質(zhì)表達(dá)。其余對(duì)位取代的化合物和鄰位取代的化合物類似地有效。

圖4顯示化合物59、74及75的線粒體功能。50B11細(xì)胞用DMSO(1)、10nM(2、6、10)、100nM(3、7、11)、500nM(4、8、12)或1,000nM(5、9、13)的化合物74(2至5)、75(6至9)或59(10至13)處理24小時(shí)。使用XF96細(xì)胞外通量分析儀測(cè)量完整細(xì)胞中的線粒體呼吸，其同時(shí)測(cè)量線粒體耗氧速率(oxygen consumption rate，OCR)和細(xì)胞外酸化速率(extracellular acidification rate，ECAR)作為糖分解活性的指示。結(jié)果是以O(shè)CR對(duì)ECAR作圖。藥物對(duì)氧化磷酸化和糖酵解的凈效應(yīng)指示于每一象限中。結(jié)果是平均值±平均值的標(biāo)準(zhǔn)誤差(SEM)(n＝6)。盡管化合物74和75顯示相等的Hsp70誘導(dǎo)水平，但相較于59和75，75更有效地以劑量依賴性方式增加氧化磷酸化和糖酵解。

具體實(shí)施方式

本披露提供經(jīng)醚修飾的聯(lián)苯酰胺和香豆素Hsp70誘導(dǎo)劑，包括具有抗增殖特性的新生霉素類似物、其藥物組合物、其制造方法及其使用方法。在一些實(shí)施例中，本文提供的化合物還可以用作Hsp90蛋白質(zhì)的c末端抑制劑。Hsp90蛋白質(zhì)與增生性疾病以及其它病癥中誤調(diào)控的多種不同標(biāo)靶細(xì)胞過(guò)程有關(guān)。因此，本文提供的化合物還可以用于治療神經(jīng)病癥及糖尿病并發(fā)癥，如糖尿病性周?chē)窠?jīng)病。

I.化合物和合成方法

在一些方面，本披露提供下式化合物：

其中：

原子1與原子2之間的鍵是單鍵或雙鍵；

X₂是-CH₂-或-O-；

R₃、R₄、R₃'、R₄'各自獨(dú)立地為氫、羥基、烷氧基_(C≤8)、芳氧基_(C≤8)、芳烷氧基_(C≤8)、被取代的烷氧基_(C≤8)、被取代的芳氧基_(C≤8)或被取代的芳烷氧基_(C≤8)；

每個(gè)R₅和R₅'各自獨(dú)立地為氫、羥基、烷基_(C≤8)、芳氧基_(C≤8)、芳烷氧基_(C≤8)、被取代的烷基_(C≤8)、被取代的芳氧基_(C≤8)或被取代的芳烷氧基_(C≤8)；

R₆和R₆'各自獨(dú)立地為氫、烷基_(C≤8)或被取代的烷基_(C≤8)；及

n是0、1或2；其條件是如果n是2，那么每一亞甲基上的R₅和R₅'各自獨(dú)立地選擇；

或其藥學(xué)上可接受的鹽。

在另一方面，本披露提供下式化合物：

其中：

R₇是芳基_(C≤12)、芳烷基_(C≤12)或這些基團(tuán)中的任一個(gè)的被取代形式；

R₈是氫、烷基_(C≤12)、環(huán)烷基_(C≤12)、被取代的烷基_(C≤12)或被取代的環(huán)烷基_(C≤12)；

R₉是烷基_(C≤12)、環(huán)烷基_(C≤12)、芳基_(C≤12)、雜芳基_(C≤12)或這些基團(tuán)中的任一個(gè)的被取代形式；及

Y₁和Y₂各自獨(dú)立地為氫或羥基；

或其藥學(xué)上可接受的鹽。

在又一方面，本披露提供下式化合物：

其中：

原子1與原子2之間的鍵是單鍵或雙鍵；

X₁是芳基_(C≤12)、雜芳基_(C≤12)或這些基團(tuán)中的任一個(gè)的被取代形式；

X₂是-CH₂-或-O-；

R₁是?；?sub>(C≤12)或被取代的?；?sub>(C≤12)；

R₂是氫、烷基_(C≤12)或被取代的烷基_(C≤12)；

R₃、R₄、R₃'、R₄'各自獨(dú)立地為氫、羥基、芳氧基_(C≤12)、芳烷氧基_(C≤12)、被取代的芳氧基_(C≤12)或被取代的芳烷氧基_(C≤12)；

每個(gè)R₅和R₅'各自獨(dú)立地為氫、羥基、被取代的芳氧基_(C≤12)或被取代的芳烷氧基_(C≤12)；

R₆和R₆'各自獨(dú)立地為氫、烷基_(C≤12)或被取代的烷基_(C≤12)；及

n是0、1或2；其條件是如果n是2，那么每一亞甲基上的R₅和R₅'是獨(dú)立地選擇；

或其藥學(xué)上可接受的鹽。

在又一方面，本披露提供下式化合物：

其中：

原子1與原子2之間的鍵是單鍵或雙鍵；

X₁是芳基_(C≤12)、雜芳基_(C≤12)或這些基團(tuán)中的任一個(gè)的被取代形式；

X₂是-CH₂-或-O-；

R₁是?；?sub>(C≤12)或被取代的酰基_(C≤12)；

R₂是氫、烷基_(C≤12)或被取代的烷基_(C≤12)；

R₃、R₄、R₃'、R₄'各自獨(dú)立地為氫、羥基、芳氧基_(C≤12)、芳烷氧基_(C≤12)、被取代的芳氧基_(C≤12)或被取代的芳烷氧基_(C≤12)；

每個(gè)R₅及R₅'各自獨(dú)立地為氫、羥基；或下式基團(tuán)：

其中：

R₁₀和R₁₁是氨基、羧基、氰基、鹵基、羥基、羥基磺?；蚧酋０?；或

烷基_(C≤8)、芳基_(C≤8)、?；?sub>(C≤8)、烷氧基_(C≤8)、酰氧基_(C≤8)、酰胺基_(C≤8)、烷基氨基_(C≤8)、二烷基氨基_(C≤8)或這些基團(tuán)中的任一個(gè)的被取代形式；及

x是0、1、2、3或4；

R₆和R₆'各自獨(dú)立地為氫、烷基_(C≤12)或被取代的烷基_(C≤12)；及

n是0、1或2；其條件是如果n是2，那么每一亞甲基上的R₅和R₅'是獨(dú)立地選擇；

或其藥學(xué)上可接受的鹽。

另外，在又另一方面，本披露提供包含式6或式7或式8的結(jié)構(gòu)的化合物、其衍生物、其前藥、其鹽或其立體異構(gòu)體，或其在任何手性中心具有任何手性，或互變異構(gòu)體、多晶型物、溶劑化物或其組合：

其中R是任何取代基。在其它方面，取代基選自從以下群組中選出的取代基：氫、C₁-C₂₄烷基、C₂-C₂₄烯基、C₂-C₂₄炔基、C₅-C₂₀芳基、C₆-C₂₄烷芳基、C₆-C₂₄芳烷基、鹵基、羥基、硫氫基、C₁-C₂₄烷氧基、C₂-C₂₄烯氧基、C₂-C₂₄炔氧基、C₅-C₂₀芳氧基、?；?包括C₂-C₂₄烷基羰基(-CO-烷基)及C₆-C₂₀芳基羰基(-CO-芳基))、酰氧基(-O-酰基)、C₂-C₂₄烷氧羰基(-(CO)-O-烷基)、C₆-C₂₀芳氧基羰基(-(CO)-O-芳基)、鹵基羰基(-CO)-X，其中X是鹵基)、C₂-C₂₄烷基碳酸酯基(-O-(CO)-O-烷基)、C₆-C₂₀芳基碳酸酯基(-O-(CO)-O-芳基)、羧基(-COOH)、羧酸根(-COO^-)、氨甲酰基(-(CO)-NH₂)、單-(C₁-C₂₄烷基)取代的氨甲?；?-(CO)-NH(C₁-C₂₄烷基))、二-(C₁-C₂₄烷基)取代的氨甲酰基(-(CO)-N(C₁-C₂₄烷基)₂)、單取代的芳基氨甲酰基(-(CO)-NH-芳基)、硫代氨甲?；?-(CS)-NH₂)、脲基(-NH-(CO)-NH₂)、氰基(-C≡N)、異氰基(-N⁺≡C^-)、氰酸酯基(-O-C≡N)、異氰酸根(-O-N⁺≡C^-)、異硫氰基(-S-C≡N)、疊氮基(-N═N⁺═N^-)、甲酰基(-(CO)-H)、硫甲?；?-(CS)-H)、氨基(-NH₂)、單-和二-(C₁-C₂₄烷基)取代的氨基、單-和二-(C₅-C₂₀芳基)取代的氨基、C₂-C₂₄烷基酰胺基(-NH-(CO)-烷基)、C₆-C₂₀芳基酰胺基(-NH-(CO)-芳基)、亞氨基(-CR＝NH，其中R是氫、C₁-C₂₄烷基、C₅-C₂₀芳基、C₆-C₂₄烷芳基、C₆-C₂₄芳烷基等)、烷基亞氨基(-CR＝N(烷基)，其中R＝氫、烷基、芳基、烷芳基、芳烷基等)、芳基亞氨基(-CR＝N(芳基)，其中R＝氫、烷基、芳基、烷芳基等)、硝基(-NO₂)、亞硝基(-NO)、磺酸基(-SO₂-OH)、磺酸根(-S₂-O^-)、C₁-C₂₄烷基硫基(-S-烷基；又稱為“烷硫基”)、芳基硫基(-S-芳基；又稱為“芳硫基”)、C₁-C₂₄烷基亞磺?；?-(SO)-烷基)、C₅-C₂₀芳基亞磺?；?-(SO)-芳基)、C₁-C₂₄烷基磺?；?-SO₂-烷基)、C₅-C₂₀芳基磺?；?-SO₂-芳基)、膦?；?-P(O)(OH)₂)、膦酸根(-P(O)(O^-)₂)、亞膦酸基(-P(O)(O-))、磷酸基(-PO₂)、膦基(-PH₂)、其衍生物及其組合。

本披露所提供的化合物顯示于例如以上發(fā)明內(nèi)容部分、先前段落、所附權(quán)利要求書(shū)及下表1中所提供的各式中。其可以使用實(shí)例部分中概述的方法制備。這些方法可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員所應(yīng)用的有機(jī)化學(xué)原理和技術(shù)進(jìn)一步修改和優(yōu)化。此類原理和技術(shù)傳授于例如《March高等有機(jī)化學(xué)：反應(yīng)、機(jī)制及結(jié)構(gòu)(March’s Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure)》(2007)中，其以引用的方式并入本文中。

表1：本文提供的聯(lián)苯和香豆素化合物的實(shí)例

本發(fā)明的化合物可以含有一或多個(gè)不對(duì)稱取代的碳或氮原子，并且可以按光學(xué)活性或外消旋形式分離。因此，除非明確指定特定立體化學(xué)或異構(gòu)形式，否則涵蓋一個(gè)化學(xué)式的所有手性形式、非對(duì)映異構(gòu)形式、外消旋形式、差向異構(gòu)形式及所有幾何異構(gòu)形式?；衔锟梢猿释庀w和外消旋混合物、單一對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體混合物及個(gè)別非對(duì)映異構(gòu)體形式存在。在一些實(shí)施例中，獲得單一非對(duì)映異構(gòu)體。本發(fā)明化合物的手性中心可以具有S或R構(gòu)形。

用于表示本發(fā)明化合物的化學(xué)式通常僅顯示可能的若干不同互變異構(gòu)體之一。舉例來(lái)說(shuō)，已知許多類型的酮基與相應(yīng)烯醇基平衡存在。類似地，許多類型的亞胺基與烯胺基平衡存在。不管描繪給定化合物的哪種互變異構(gòu)體，也不管哪一種最常見(jiàn)，都涵蓋給定化學(xué)式的所有互變異構(gòu)體。

本發(fā)明化合物具有的益處還可以在于，相較于先前技術(shù)中已知的化合物，其可能更有效，毒性更低，作用時(shí)間更長(zhǎng)，更強(qiáng)效，產(chǎn)生的副作用更少，更容易吸收和/或藥物動(dòng)力學(xué)特征更佳(例如口服生物利用率更高和/或清除率更低)，和/或具有其它有用的藥理學(xué)、物理或化學(xué)特性，不管是用于本文中所陳述的適應(yīng)癥還是其它情形。

此外，構(gòu)成本發(fā)明的化合物的原子意圖包括這些原子的所有同位素形式。如本文所使用，同位素包括原子數(shù)相同但質(zhì)量數(shù)不同的原子。通過(guò)一般實(shí)例來(lái)舉例說(shuō)明并且不限于這些實(shí)例，氫的同位素包括氚和氘，并且碳的同位素包括¹³C及¹⁴C。

本發(fā)明的化合物還可以呈前藥形式。由于已知前藥可增強(qiáng)藥物的眾多所需品質(zhì)(例如溶解度、生物利用率、制造等)，故必要時(shí)，在本發(fā)明的一些方法中采用的化合物是以前藥形式遞送。因此，本發(fā)明涵蓋本發(fā)明化合物的前藥以及遞送前藥的方法。用于本發(fā)明中的化合物的前藥可以通過(guò)修飾化合物中存在的官能基來(lái)制備，其制備方式應(yīng)使得所述修飾在常規(guī)操作中或在體內(nèi)裂解成母體化合物。因此，前藥包括例如羥基、氨基或羧基鍵結(jié)至任何基團(tuán)，使得當(dāng)將所述前藥施用給受試者時(shí)裂解而分別形成羥基、氨基或羧酸的本文所描述的化合物。

應(yīng)認(rèn)識(shí)到，形成本文提供的化合物的任何鹽形式的特定陰離子或陽(yáng)離子并不重要，只要所述鹽作為一個(gè)整體是藥理學(xué)上可接受的。藥學(xué)上可接受的鹽及其制備和使用方法的其它實(shí)例呈現(xiàn)于《藥用鹽手冊(cè)：特性及使用(Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,and Use)》(2002)中，其以引用的方式并入本文中。

應(yīng)理解，許多有機(jī)化合物可以與使其反應(yīng)發(fā)生或使其沉淀或結(jié)晶析出的溶劑形成復(fù)合物。這些復(fù)合物稱為“溶劑化物”。當(dāng)溶劑是水時(shí)，所述復(fù)合物稱為“水合物”。還應(yīng)理解，許多有機(jī)化合物可以呈包括結(jié)晶和非晶形式在內(nèi)的超過(guò)一種固體形式存在。本文提供的化合物的所有固體形式，包括其任何溶劑化物，都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。

II.適應(yīng)癥

A.Hsp70蛋白質(zhì)

在一些實(shí)施例中，本文提供的化合物和組合物可以用于調(diào)節(jié)Hsp70蛋白質(zhì)的表達(dá)和/或活性。Hsp70蛋白質(zhì)充當(dāng)伴隨蛋白，幫助蛋白質(zhì)折疊，并且在正常細(xì)胞內(nèi)具有多種不同的生物功能。確切地說(shuō)，Hsp70與蛋白質(zhì)折疊和細(xì)胞器中蛋白質(zhì)的運(yùn)輸、受損蛋白質(zhì)的識(shí)別以及幫助標(biāo)記這些破壞的蛋白質(zhì)有關(guān)，并且識(shí)別載有特定氨基酸序列的蛋白質(zhì)并將這些蛋白質(zhì)運(yùn)輸至特定細(xì)胞器，如溶酶體中。不希望受任何理論束縛，相信多達(dá)30％的蛋白質(zhì)與Hsp70相互作用以確保其適當(dāng)折疊并且Hsp70與蛋白質(zhì)的疏水性部分相互作用以防止其降解。此外，Hsp70還幫助鑒別不可逆破壞的蛋白質(zhì)并且將這些蛋白質(zhì)運(yùn)送至蛋白酶體進(jìn)行降解。此類降解是結(jié)合Bag-1和CHIP蛋白質(zhì)發(fā)生。

另外，Hsp70蛋白質(zhì)與在空腹條件或其它低營(yíng)養(yǎng)條件下降解的蛋白質(zhì)的鑒別和標(biāo)記有關(guān)。確切地說(shuō)，已知一種蛋白質(zhì)內(nèi)氨基酸序列KFPRQ的存在會(huì)引起蛋白質(zhì)在此類條件下被溶酶體降解。

B.Hsp90蛋白質(zhì)

在一些實(shí)施例中，本披露的化合物和組合物結(jié)合至Hsp90蛋白質(zhì)的C末端并因此防止天然底物結(jié)合至所述蛋白質(zhì)。Hsp90是一種分子伴隨蛋白，除幫助蛋白質(zhì)折疊、蛋白質(zhì)降解及降低熱應(yīng)力外，其還涉及使與癌癥有關(guān)的多種蛋白質(zhì)穩(wěn)定。經(jīng)顯示，抑制Hsp90蛋白質(zhì)會(huì)引起癌細(xì)胞的細(xì)胞凋亡。不受理論束縛，Hsp90蛋白質(zhì)在癌癥發(fā)生及增殖中的作用牽涉到多個(gè)不同的分子路徑。舉例來(lái)說(shuō)，所述蛋白質(zhì)涉及使如v-Src、Bcr/Abl及p53等突變體致癌蛋白質(zhì)穩(wěn)定；使如EGFR、PI3K及AKT蛋白質(zhì)等若干生長(zhǎng)因子及信號(hào)傳導(dǎo)分子穩(wěn)定，由此促進(jìn)生長(zhǎng)因子信號(hào)傳導(dǎo)路徑，并促進(jìn)VEGF、一氧化氮合成酶及基質(zhì)金屬蛋白酶MMP2的誘導(dǎo)，由此促進(jìn)癌細(xì)胞的血管生成和轉(zhuǎn)移。許多不同的癌癥類型和亞型依賴于由Hsp90蛋白質(zhì)介導(dǎo)的路徑進(jìn)行增殖和腫瘤發(fā)生，因此針對(duì)高度保守的Hsp90蛋白質(zhì)的抑制劑可以用于治療多種癌癥。

另外，已知抑制Hsp90可活化熱休克因子-1(HSF-1)，而HSF-1用于誘導(dǎo)其它伴隨蛋白，如Hsp40和Hsp70。這些伴隨蛋白用于促進(jìn)解聚集及蛋白質(zhì)降解，這對(duì)于治療神經(jīng)疾病至關(guān)重要。確切地說(shuō)，Hsp90蛋白質(zhì)結(jié)合至抑制劑將釋放HSF-1，接著HSF-1使其它輔因子和蛋白質(zhì)活化。不希望受任何理論束縛，相信抑制Hsp90引起Hsp70的產(chǎn)生和/或活性增加。此外，相信Hsp90還使眾多神經(jīng)疾病中的異常蛋白穩(wěn)定。Hsp90蛋白質(zhì)結(jié)合到這些異常蛋白并且在一些實(shí)施例中，防止其降解和/或增加蛋白質(zhì)穩(wěn)定化(Luo等人,2010)

C.過(guò)度增生性疾病

本披露的化合物可以用于治療由細(xì)胞的反常增殖引起的疾病或病癥。在一些方面，此疾病或病癥是癌癥。根據(jù)實(shí)施例，所述化合物可以用于治療癌細(xì)胞，包括(但不限于)，來(lái)自膀胱、血液、骨骼、骨髓、腦、乳房、結(jié)腸、食道、胃腸、齒齦(gum)、頭、腎臟、肝、肺、鼻咽、頸、卵巢、前列腺、皮膚、胃、胰臟、睪丸、舌、子宮頸或子宮的細(xì)胞。此外，癌癥可以特定地屬于以下組織學(xué)類型，不過(guò)不限于這些：惡性贅瘤；癌瘤；未分化癌瘤；巨細(xì)胞和梭細(xì)胞癌；小細(xì)胞癌瘤；乳頭狀癌；鱗狀細(xì)胞癌；淋巴上皮癌；基底細(xì)胞癌；毛母質(zhì)癌；移行細(xì)胞癌；乳頭狀移行細(xì)胞癌；腺癌；惡性胃泌素瘤；膽管癌；肝細(xì)胞癌；組合肝細(xì)胞癌及膽管癌；小梁狀腺癌；腺樣囊性癌瘤；腺瘤息肉中的腺癌；家族性腺瘤樣結(jié)腸息肉??；實(shí)體癌瘤；惡性類癌瘤腫瘤；支氣管-肺泡腺癌；乳頭狀腺癌；嫌色細(xì)胞癌瘤；嗜酸細(xì)胞癌瘤；嗜酸性細(xì)胞腺癌；嗜堿性細(xì)胞癌瘤；透明細(xì)胞腺癌；顆粒細(xì)胞癌瘤；濾泡狀腺癌；乳頭狀和濾泡狀腺癌；非囊性硬化性癌瘤；腎上腺皮質(zhì)癌；子宮內(nèi)膜樣癌瘤；皮膚附屬器癌瘤；頂泌腺癌；皮脂腺癌；耵聹腺腺癌；粘液表皮樣癌；囊腺癌；乳頭狀囊腺癌；乳頭狀漿液性囊腺癌；粘液性囊腺癌；粘液性腺癌；印戒細(xì)胞癌瘤；浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌；髓質(zhì)癌；小葉癌瘤；發(fā)炎性癌瘤；乳房的佩吉特氏疾?。幌倥菁?xì)胞癌瘤；腺鱗狀細(xì)胞癌瘤；腺癌伴發(fā)鱗狀化生；惡性胸腺瘤；惡性卵巢間質(zhì)瘤；惡性卵泡膜細(xì)胞瘤；惡性顆粒細(xì)胞腫瘤；惡性睪丸母細(xì)胞瘤；塞特利氏細(xì)胞癌瘤(sertoli cell carcinoma)；惡性雷迪格細(xì)胞腫瘤(leydig cell tumor)；惡性脂質(zhì)細(xì)胞腫瘤；惡性副神經(jīng)節(jié)瘤；惡性乳房外副神經(jīng)節(jié)瘤；嗜鉻細(xì)胞瘤；筋膜纖維肉瘤；惡性黑素瘤；無(wú)色素性黑素瘤；淺表擴(kuò)散性黑素瘤；巨大色素痣中的惡性黑素瘤；上皮樣細(xì)胞黑素瘤；惡性藍(lán)痣；肉瘤；纖維肉瘤；惡性纖維性組織細(xì)胞瘤；粘液肉瘤；脂肪肉瘤；平滑肌肉瘤；橫紋肌肉瘤；胚胎橫紋肌肉瘤；肺泡橫紋肌肉瘤；基質(zhì)肉瘤；惡性混合型腫瘤；苗勒氏管混合腫瘤；腎胚細(xì)胞瘤；肝母細(xì)胞瘤；癌肉瘤；惡性間葉瘤；惡性布倫納氏瘤(brenner tumor)；惡性葉狀腫瘤；滑膜肉瘤；惡性間皮瘤；無(wú)性細(xì)胞瘤；胚胎癌；惡性畸胎瘤；惡性卵巢甲狀腺瘤；絨膜癌；惡性中腎瘤；血管肉瘤；惡性血管內(nèi)皮瘤；卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)；惡性血管外皮瘤；淋巴管肉瘤；骨肉瘤；密質(zhì)旁骨肉瘤；軟骨肉瘤；惡性軟骨母細(xì)胞瘤；間充質(zhì)軟骨肉瘤；骨骼巨細(xì)胞瘤；尤文氏肉瘤(ewing's sarcoma)；惡性牙源性腫瘤；成釉細(xì)胞性牙肉瘤；惡性成釉細(xì)胞瘤；成釉細(xì)胞性纖維肉瘤；惡性松果體瘤；脊索瘤；惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤；室管膜瘤；星形細(xì)胞瘤；原漿性星形細(xì)胞瘤；肌原纖維性星形細(xì)胞瘤；星形母細(xì)胞瘤；神經(jīng)膠母細(xì)胞瘤；少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤；成少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤；原始神經(jīng)外胚層；小腦肉瘤；節(jié)細(xì)胞性神經(jīng)母細(xì)胞瘤；神經(jīng)母細(xì)胞瘤；成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤；嗅神經(jīng)源性腫瘤；惡性腦膜瘤；神經(jīng)纖維肉瘤；惡性神經(jīng)鞘瘤；惡性顆粒細(xì)胞腫瘤；惡性淋巴瘤；霍奇金氏病(Hodgkin's disease)；霍奇金氏；副肉芽腫；小淋巴細(xì)胞性惡性淋巴瘤；彌漫性大細(xì)胞性惡性淋巴瘤；濾泡性惡性淋巴瘤；蕈樣真菌??；其它確定的非霍奇金氏淋巴瘤；惡性組織細(xì)胞增多?。欢喟l(fā)性骨髓瘤；肥大細(xì)胞肉瘤；免疫增殖性小腸疾病；白血?。涣馨托园籽?；漿細(xì)胞白血??；紅白血??；淋巴肉瘤細(xì)胞白血??；骨髓性白血?。皇葔A性粒細(xì)胞白血?。皇人嵝粤＜?xì)胞白血??；單核細(xì)胞性白血??；肥大細(xì)胞白血??；巨核母細(xì)胞白血病；骨髓肉瘤；及毛細(xì)胞白血病。在某些方面，腫瘤可以包含骨肉瘤、血管肉瘤、橫紋肌肉瘤、平滑肌肉瘤、尤文氏肉瘤、神經(jīng)膠母細(xì)胞瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤或白血病。

D.神經(jīng)病癥

術(shù)語(yǔ)“神經(jīng)退化性疾病或病癥”及“神經(jīng)病癥”涵蓋主要涉及周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)或中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病或病癥。本文中提供的化合物、組合物及方法可以用于治療神經(jīng)或神經(jīng)退化性疾病和病癥。如本文所使用，術(shù)語(yǔ)“神經(jīng)退化性疾病”、“神經(jīng)退化性病癥”、“神經(jīng)疾病”及“神經(jīng)病癥”可互換使用。不受任何理論束縛，相信本披露的化合物和組合物通過(guò)調(diào)節(jié)Hsp90的活性并因此抑制導(dǎo)致細(xì)胞死亡的神經(jīng)元的進(jìn)展性退化來(lái)提供神經(jīng)保護(hù)作用。

神經(jīng)病癥或疾病的實(shí)例包括(但不限于)慢性神經(jīng)疾病，如糖尿病性周?chē)窠?jīng)病(包括第三顱神經(jīng)麻痹、單神經(jīng)病變、多發(fā)性單神經(jīng)病變、糖尿病性肌萎縮、自主神經(jīng)病變及胸腹神經(jīng)病變)、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、年齡相關(guān)性記憶喪失、衰老、年齡相關(guān)性癡呆、皮克氏病(Pick's disease)、彌漫性路易體疾病、進(jìn)行性核上麻痹(斯-理二氏綜合癥(Steel-Richardson syndrome)、多系統(tǒng)退化(謝-德二氏綜合癥(Shy-Drager syndrome)、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病，包括肌肉萎縮性側(cè)索硬化(amyotrophic lateral sclerosis，“ALS”)、退行性共濟(jì)失調(diào)、皮質(zhì)基底退化、關(guān)島型ALS-帕金森氏病-癡呆復(fù)合征、亞急性硬化性全腦炎、亨廷頓氏病(Huntington's disease)、帕金森病(Parkinson's disease)、多發(fā)性硬化(“MS”)、突觸核蛋白病、原發(fā)性進(jìn)展性失語(yǔ)、黑質(zhì)退化癥、馬-喬二氏病(Machado-Joseph)/第3型脊髓小腦失調(diào)及橄欖體腦橋小腦退化、圖雷特氏病(Gilles De La Tourette's disease)、延髓和假延髓麻痹、脊髓和脊髓延髓肌肉萎縮(肯尼迪氏病(Kennedy's disease))、原發(fā)性側(cè)索硬化、家族性痙攣性截癱、韋-克二氏相關(guān)性癡呆(Wernicke-Korsakoff's related dementia)(酒精誘發(fā)的癡呆)、韋-霍二氏病(Werdnig-Hoffmann disease)、庫(kù)-韋二氏病(Kugelberg-Welander disease)、泰-薩二氏病(Tay-Sach's disease)、山多夫氏病(Sandhoff disease)、家族性痙攣性疾病、沃-庫(kù)-韋三氏病(Wohifart-Kugelberg-Welander disease)、痙攣性下肢無(wú)力、進(jìn)展性多病灶腦白質(zhì)病及朊病毒病(包括克-雅二氏病(Creutzfeldt-Jakob)、格-施-謝三氏病(Gerstmann-Straussler-Scheinker disease)、庫(kù)魯病(Kuru)及致命性家族性失眠癥)。也包括在本發(fā)明的方法內(nèi)的其它病況包括年齡相關(guān)性癡呆和其它癡呆，以及伴隨記憶喪失的病況，包括血管性癡呆、彌漫性白質(zhì)病(賓斯萬(wàn)格氏病(Binswanger's disease)、內(nèi)分泌或代謝起源的癡呆、頭部外傷和彌漫性腦損傷引起的癡呆、拳擊員癡呆及額顳葉癡呆。以及由大腦缺血或梗塞，包括栓塞性阻塞及血栓性阻塞以及任何類型(包含(但不限于)硬膜外、硬膜下、蛛網(wǎng)膜下及腦內(nèi))的顱內(nèi)出血以及顱內(nèi)和椎管內(nèi)病變(包含(但不限于)撞傷、穿透、剪切、壓縮及裂傷)引起的其它神經(jīng)退化性病癥。因此，所述術(shù)語(yǔ)還涵蓋急性神經(jīng)退化性病癥，如涉及中風(fēng)、創(chuàng)傷性腦損傷、精神分裂癥、周?chē)窠?jīng)損傷、低血糖、脊髓損傷、癲癇以及缺氧和低氧的病癥。

在一些實(shí)施例中，神經(jīng)退化性病癥是淀粉樣變性病。淀粉樣變性病在阿茲海默氏癥、遺傳性腦血管病、非神經(jīng)性遺傳性淀粉樣病、唐氏綜合癥(Down's syndrome)、巨球蛋白血癥、繼發(fā)性家族性地中海熱、穆-維二氏綜合癥(Muckle-Wells syndrome)、多發(fā)性骨髓瘤、胰臟相關(guān)性和心臟相關(guān)性淀粉樣變性病、慢性血液透析關(guān)節(jié)病，及芬蘭型(Finnish)和愛(ài)荷華型(Iowa)淀粉樣變性病。在優(yōu)選實(shí)施例中，使用本披露的方法和組合物治療和/或預(yù)防的神經(jīng)退化性病癥是糖尿病性周?chē)窠?jīng)病。

E.糖尿病及糖尿病并發(fā)癥

本文所描述的化合物可以用于治療糖尿病或由糖尿病引起的并發(fā)癥。在一些實(shí)施例中，由糖尿病引起的并發(fā)癥與葡萄糖毒性有關(guān)。當(dāng)患有糖尿病的某人變得高血糖時(shí)，過(guò)量的葡萄糖會(huì)對(duì)包括神經(jīng)元、腎臟、眼睛及血管在內(nèi)的不同器官組織產(chǎn)生毒性。在一些實(shí)施例中，葡萄糖毒性引起感覺(jué)神經(jīng)元損傷并且引起稱為糖尿病性周?chē)窠?jīng)病的病況。糖尿病性周?chē)窠?jīng)病可能引起發(fā)麻、麻木、燒灼感和/或疼痛。這些癥狀在腳和腿中可觀察到，而且還可能影響手臂、腹部及背部。另外，在晚期情況下，一些人報(bào)告肌肉無(wú)力、對(duì)觸摸敏感、反射喪失、平衡感喪失及嚴(yán)重的腳部病況，如潰瘍、感染，及關(guān)節(jié)疼痛。盡管有毒事件由血糖過(guò)高引起，但這些癥狀和病況即使在血糖得到調(diào)控之后也可能存留。在這些情況下，傳統(tǒng)的護(hù)理通常是姑息性的并且用于減輕癥狀，而非治療潛在病況。有時(shí)，當(dāng)早期發(fā)現(xiàn)時(shí)，這些癥狀在葡萄糖水平得到調(diào)控之后可能消失。

F.與線粒體功能障礙有關(guān)的疾病

就其它功能而言，Hsp70在調(diào)控線粒體基質(zhì)中核編碼的線粒體蛋白質(zhì)的輸入以及在輸入后促進(jìn)其適當(dāng)處理和折疊方面起到重要作用(Harbauer等人,2014)。經(jīng)顯示，在機(jī)理上與本發(fā)明的化合物有關(guān)的化合物KU-32可改善線粒體的生物能量學(xué)(Ma等人,2014)。因此，本披露的化合物可以用于預(yù)防或治療涉及線粒體功能障礙的疾病或病癥。這些疾病或病癥的非限制性實(shí)例包括多種神經(jīng)病癥，包括神經(jīng)退化性疾病、癲癇、精神疾病(包括抑郁癥、精神分裂癥及躁郁癥)、神經(jīng)發(fā)育性病癥(包括自閉癥和注意力不足癥)、神經(jīng)肌肉病癥(包括弗里德希氏共濟(jì)失調(diào)(Friedreich's ataxia)、線粒體性肌病、肌肉萎縮癥及各種形式的肌張力障礙)、肌肉萎縮疾病(包括年齡相關(guān)肌肉萎縮、糖尿病相關(guān)肌肉萎縮、癌癥相關(guān)惡病質(zhì)、與透析有關(guān)的惡病質(zhì)、厭食相關(guān)惡病質(zhì)及重癥肌無(wú)力)、與心力衰竭和其它形式的心血管疾病有關(guān)的心肌功能減弱、視網(wǎng)膜病癥、肥胖癥、糖尿病及糖尿病并發(fā)癥。

III.藥物配制物和投藥途徑

本披露的化合物可以通過(guò)多種方法，例如經(jīng)口或通過(guò)注射(例如皮下、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)等)施用。取決于施用途徑，活性化合物可以包覆于一種材料中以保護(hù)化合物免受酸及可能使所述化合物失活的其它自然條件的作用。其還可以通過(guò)在疾病或創(chuàng)傷部位處連續(xù)灌注/輸注來(lái)施用。

為了通過(guò)除腸胃外施用外的方式施用治療性化合物，需要用一種材料包覆所述化合物或?qū)⑺龌衔锱c一種材料共施用以防止其失活。舉例來(lái)說(shuō)，治療性化合物可以在一種適當(dāng)載劑(例如脂質(zhì)體)或一種稀釋劑中施用給患者。藥學(xué)上可接受的稀釋劑包括生理鹽水和緩沖水溶液。脂質(zhì)體包括水包油包水CGF乳液以及常規(guī)脂質(zhì)體(Strejan等人,1984)。

治療性化合物還可以經(jīng)腸胃外、腹膜內(nèi)、脊椎內(nèi)或顱內(nèi)施用。還可以在甘油、液體聚乙二醇及其混合物中以及在油中制備分散液。在一般儲(chǔ)存和使用條件下，這些制劑可以含有防腐劑以防止微生物生長(zhǎng)。

適于注射使用的藥物組合物包括無(wú)菌水溶液(當(dāng)可溶于水時(shí))或分散液以及用于臨時(shí)制備無(wú)菌可注射溶液或分散液的無(wú)菌粉末。在所有情況下，所述組合物必須是無(wú)菌的并且流動(dòng)性必須達(dá)到能夠輕易注射的程度。其在制造和儲(chǔ)存條件下必須穩(wěn)定并且必須針對(duì)微生物(如細(xì)菌和真菌)的污染作用提供防護(hù)。載劑可以是含有例如水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇及液體聚乙二醇等)、其適合混合物及植物油的溶劑或分散介質(zhì)?？梢岳缤ㄟ^(guò)使用包衣劑(如卵磷脂)、在分散液情況下通過(guò)維持所需粒度以及通過(guò)使用表面活性劑來(lái)維持適當(dāng)流動(dòng)性。微生物作用的預(yù)防可以通過(guò)各種抗細(xì)菌劑和抗真菌劑來(lái)實(shí)現(xiàn)，例如對(duì)羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗壞血酸、硫柳汞等。在許多情況下，優(yōu)選在組合物中包括等滲劑，例如糖、氯化鈉或多元醇(如甘露糖醇和山梨糖醇)?？梢酝ㄟ^(guò)在組合物中包括延遲吸收的化合物(例如單硬脂酸鋁和明膠)延長(zhǎng)可注射組合物的吸收。

無(wú)菌可注射溶液可以通過(guò)將所需量的治療性化合物視需要與以上所列舉的成分中的一種或其組合一起并入恰當(dāng)溶劑中，接著過(guò)濾滅菌來(lái)制備。一般而言，通過(guò)將治療性化合物并入含有基礎(chǔ)分散介質(zhì)和來(lái)自上文所列舉的那些成分的所需其它成分的無(wú)菌載劑中來(lái)制備分散液。在用于制備無(wú)菌可注射溶液的無(wú)菌粉末的情況下，優(yōu)選制備方法是真空干燥和冷凍干燥，這些方法由先前無(wú)菌過(guò)濾的溶液得到活性成分(即，本發(fā)明化合物)加任何額外所需成分的粉末。

治療性化合物可以例如在惰性稀釋劑或可吸收的食用載劑存在下經(jīng)口施用。治療性化合物及其它成分還可以封裝在硬質(zhì)或軟質(zhì)外殼明膠中，壓縮成片，或直接摻入受試者的飲食中。對(duì)于經(jīng)口治療性投藥，可以將治療性化合物與賦形劑合并并以可攝取的片劑、經(jīng)頰片劑、糖衣片、膠囊、酏劑、懸浮液、糖漿、粉片等形式使用。組合物和制劑中治療性化合物的百分含量當(dāng)然可以變化。此類在治療上有用的組合物中治療性化合物的量應(yīng)使得將獲得適合劑量。

尤其有利的是以單位劑型配制腸胃外組合物，以便于施用和劑量均一性。如本文所使用，單位劑型是指適合作為單一劑量用于待治療受試者的物理分散單元；每個(gè)單元含有經(jīng)計(jì)算以與所需藥物載劑結(jié)合產(chǎn)生所需治療作用的預(yù)定量的治療性化合物。本發(fā)明的單位劑型的規(guī)格由以下各項(xiàng)指定并且直接取決于以下各項(xiàng)：(a)治療性化合物的獨(dú)特特征及欲實(shí)現(xiàn)的特定治療作用；及(b)混配此類治療性化合物用于治療患者的所選病況的技術(shù)中固有的限制。

治療性化合物還可以經(jīng)表面施用給皮膚、眼睛或粘膜。或者，如果需要局部遞送至肺，則可以通過(guò)以干燥粉末或氣霧劑配制物形式吸入來(lái)施用治療性化合物。

活性化合物是以足以治療與患者的病況有關(guān)的病況的治療有效劑量施用。舉例來(lái)說(shuō)，可以在動(dòng)物模型系統(tǒng)中評(píng)價(jià)化合物的功效，所述動(dòng)物模型系統(tǒng)可以預(yù)測(cè)在治療人類疾病方面的功效，如實(shí)例及附圖中所示的模型系統(tǒng)。

施用給受試者的本披露的化合物或包含本披露的化合物的組合物的實(shí)際劑量可以通過(guò)身體和生理因素，如年齡、性別、體重、病況的嚴(yán)重程度、所治療的疾病的類型、先前或同時(shí)治療性干預(yù)、受試者的原發(fā)癥及施用途徑來(lái)確定。這些因素可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員確定。負(fù)責(zé)投藥的從業(yè)人員通常將確定組合物中活性成分的濃度及用于個(gè)別受試者的適當(dāng)劑量。如果發(fā)生任何并發(fā)癥，則個(gè)別醫(yī)生可以調(diào)整劑量。

有效量通常將在約0.001mg/kg到約1000mg/kg，約0.01mg/kg到約750mg/kg，約100mg/kg到約500mg/kg，約1.0mg/kg到約250mg/kg，約10.0mg/kg到約150mg/kg間變化，按每天一或多次劑量施用，持續(xù)一天或數(shù)天(當(dāng)然取決于投藥模式和上文所論述的因素)。其它適合劑量范圍包括每天1mg至10000mg、每天100mg至10000mg、每天500mg至10000mg及每天500mg至1000mg。在一些具體實(shí)施例中，所述量低于每天10,000mg并且在每天750mg至9000mg范圍內(nèi)。

有效量可以低于每天1mg/kg，低于每天500mg/kg，低于每天250mg/kg，低于每天100mg/kg，低于每天50mg/kg，低于每天25mg/kg或低于每天10mg/kg?；蛘?，其可以在每天1mg/kg至每天200mg/kg范圍內(nèi)。舉例來(lái)說(shuō)，可以使用的有效給藥量是足以使癌細(xì)胞數(shù)量減少超過(guò)10％的量。在其它實(shí)施例中，有效給藥量足以使腫瘤體積在給定時(shí)間段內(nèi)相較于施用所述化合物之前的體積減小超過(guò)10％。在其它實(shí)施例中，有效量是基于用所述化合物及一或多種不同藥劑或模式治療來(lái)測(cè)量。

在其它非限制性實(shí)例中，劑量還可以包含每次施用每公斤體重約1微克、每公斤體重約5微克、每公斤體重約10微克、每公斤體重約50微克、每公斤體重約100微克、每公斤體重約200微克、每公斤體重約350微克、每公斤體重約500微克、每公斤體重約1毫克、每公斤體重約5毫克、每公斤體重約10毫克、每公斤體重約50毫克、每公斤體重約100毫克、每公斤體重約200毫克、每公斤體重約350毫克、每公斤體重約500毫克至每公斤體重約1000毫克或超過(guò)1000毫克，及其中可得出的任何范圍。在由本文中所列的數(shù)值可得出的范圍的非限制性實(shí)例中，基于以上描述的數(shù)值，投藥范圍可以是每公斤體重約5毫克至每公斤體重約100毫克、約每公斤體重5微克至每公斤體重約500毫克等。

在某些實(shí)施例中，本披露的藥物組合物可以包含例如至少約0.01％的本披露的化合物。在其它實(shí)施例中，本披露的化合物可以占所述單元重量例如在約2％至約75％之間，或在約25％至約60％之間，及其中可得出的任何范圍。

涵蓋單次或多次劑量的所述藥劑。遞送多次劑量所需的時(shí)間間隔可以由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員僅僅采用常規(guī)實(shí)驗(yàn)決定。舉例來(lái)說(shuō)，可以每天按大約12小時(shí)間隔向受試者施用兩次劑量。在一些實(shí)施例中，一天一次施用所述藥劑。

所述藥劑可以基于常規(guī)時(shí)程施用。如本文所使用，常規(guī)時(shí)程是指預(yù)定的指定時(shí)間段。常規(guī)時(shí)程可以涵蓋長(zhǎng)度相同或不同的時(shí)間段，只要所述時(shí)程是預(yù)定的。舉例來(lái)說(shuō)，常規(guī)時(shí)程可以涉及一天兩次、每天一次、每?jī)商煲淮巍⒚咳煲淮?、每四天一次、每五天一次、每六天一次、每周一次或每月一次或在此之間的天數(shù)或周數(shù)的任一組數(shù)字投藥?；蛘撸A(yù)定的常規(guī)時(shí)程可以涉及按照第一周每天兩次施用，隨后數(shù)月每天一次施用等。在其它實(shí)施例中，本發(fā)明提供所述藥劑可以經(jīng)口服用并且其時(shí)間安排取決于或不取決于食物攝入。因此，舉例來(lái)說(shuō)，所述藥劑可以每天早晨和/或每天晚上服用，不管受試者何時(shí)進(jìn)食或打算何時(shí)進(jìn)食。

IV.組合療法

除用作單藥療法外，本披露的化合物還可以呈組合療法使用。在一些實(shí)施例中，通過(guò)包括兩種藥劑的單一組合物或藥理學(xué)配制物，或通過(guò)同時(shí)施用一種組合物包括本發(fā)明化合物并且另一種包括第二藥劑的兩種不同組合物或配制物來(lái)實(shí)現(xiàn)有效組合療法?；蛘?，在其它實(shí)施例中，所述療法是在另一藥劑治療之前或之后進(jìn)行，間隔數(shù)分鐘至數(shù)月。

眾多第二療法可以與本披露的化合物結(jié)合使用。此類第二療法包括(但不限于)手術(shù)、免疫療法、放射療法或第二化學(xué)治療劑。在一些實(shí)施例中，第二化學(xué)治療劑是N末端Hsp90抑制劑，如格爾德霉素、根赤殼菌素(radicicol)、格爾德霉素衍生物17AAG、NVP-AUY922或格米曲尼(gamitrinib)?？梢耘c本文提供的化合物組合使用的多種不同Hsp90抑制劑描述于Jhaveri等人,2012中，其以引用的方式并入本文中。

V.定義

以下定義替代以引用的方式并入本文中的任何參考文獻(xiàn)中的任何有矛盾的定義。然而，定義某些術(shù)語(yǔ)的事實(shí)不應(yīng)被視為指示任何未被定義的術(shù)語(yǔ)是不確定的。相反，相信所使用的所有術(shù)語(yǔ)都明確地描述本發(fā)明以使普通技術(shù)人員能夠理解本發(fā)明的范圍和實(shí)踐。

A.化學(xué)基團(tuán)

當(dāng)在化學(xué)基團(tuán)的情形中使用時(shí)：“氫”意思指-H；“羥基”意思指-OH；“酮基”意思指＝O；“羰基”意思指-C(＝O)-；“羧基”意思指-C(＝O)OH(又寫(xiě)成-COOH或-CO₂H)；“鹵基”和“鹵素”獨(dú)立地指-F、-Cl、-Br或-I；“氨基”意思指-NH₂；“羥胺基”意思指-NHOH；“硝基”意思指-NO₂；亞氨基意思指＝NH；“氰基”意思指-CN；“異氰酸酯”意思指-N＝C＝O；“疊氮基”意思指-N₃；在單價(jià)情況下，“磷酸酯基(磷酸根)”意思指-OP(O)(OH)₂或其去質(zhì)子化形式；在二價(jià)情況下，“磷酸酯基(磷酸根)”意思指-OP(O)(OH)O-或其去質(zhì)子化形式；“巰基”意思指-SH；及“硫基”意思指＝S；“磺?；币馑贾?S(O)₂-；“羥基磺?；币馑贾?S(O)₂OH；“磺酰胺”意思指-S(O)₂NH₂；及“亞磺?；币馑贾?S(O)-。

在化學(xué)式的情況下，符號(hào)“-”意思指單鍵，“＝”意思指雙鍵，及“≡”意思指三鍵。符號(hào)表示可選鍵，如果存在的話，則是單鍵或雙鍵。符號(hào)表示單鍵或雙鍵。因此，例如式包括及并且應(yīng)理解，此類環(huán)原子均不形成超過(guò)一個(gè)雙鍵的一部分。此外，應(yīng)注意，共價(jià)鍵符號(hào)“-”當(dāng)連接一個(gè)或兩個(gè)立體對(duì)稱原子時(shí)，不指示任何優(yōu)選的立體化學(xué)。實(shí)際上，其涵蓋所有立體異構(gòu)體以及其混合物。符號(hào)當(dāng)垂直穿過(guò)一個(gè)鍵繪制(例如表示甲基)時(shí)，指示所述基團(tuán)的連接點(diǎn)。應(yīng)注意，通常僅以此方式標(biāo)識(shí)較大基團(tuán)的連接點(diǎn)以便幫助讀者明確地鑒別連接點(diǎn)。符號(hào)意思指連接至楔形較寬一端的基團(tuán)是“伸出頁(yè)面外”的單鍵。符號(hào)意思指連接至楔形較寬一端的基團(tuán)是“伸入頁(yè)面中”的單鍵。符號(hào)意思指雙鍵周?chē)膸缀谓Y(jié)構(gòu)(例如E或Z)未被定義的單鍵。因此涵蓋兩種選擇以及其組合。本申請(qǐng)中所示結(jié)構(gòu)的原子上任何未被定義的價(jià)態(tài)暗含地表示鍵結(jié)至所述原子的氫原子。碳原子上的粗點(diǎn)指示連接至所述碳的氫是朝向紙張的平面外。

當(dāng)將基團(tuán)“R”描繪為一個(gè)環(huán)系統(tǒng)上的“浮動(dòng)基團(tuán)”時(shí)，例如在下式中：

則R可以替換連接至任何環(huán)原子的任何氫原子，包括描繪、暗示或明確地定義的氫，只要形成穩(wěn)定結(jié)構(gòu)即可。當(dāng)將基團(tuán)“R”描繪為一個(gè)稠環(huán)系統(tǒng)上的“浮動(dòng)基團(tuán)”時(shí)，例如在下式中：

則除非另外具體說(shuō)明，否則R可以替換連接至所述稠合環(huán)中的任一個(gè)的任何環(huán)原子的任何氫。可替換的氫包括描繪的氫(例如上式中連接至氮的氫)、暗示的氫(例如上式中未示出但理解為存在的氫)、明確定義的氫，及取決于環(huán)原子的特性而存在的可選氫(例如當(dāng)X等于-CH-時(shí)，連接至基團(tuán)X的氫)，只要形成穩(wěn)定結(jié)構(gòu)即可。在所描繪的實(shí)例中，R可以存在于稠環(huán)系統(tǒng)的5元或6元環(huán)上。在上式中，緊跟著封在括號(hào)里的基團(tuán)“R”的下標(biāo)字母“y”表示數(shù)字變量。除非另外具體說(shuō)明，否則此變量可以是0、1、2或超過(guò)2的任何整數(shù)，僅受環(huán)或環(huán)系統(tǒng)中可替換氫原子的最大數(shù)量限制。

對(duì)于化學(xué)基團(tuán)及化合物種類，所述基團(tuán)或種類中碳原子的數(shù)量如下指示：“Cn”定義所述基團(tuán)/種類中碳原子的確切數(shù)量(n)?！癈≤n”定義可以在所述基團(tuán)/種類中的碳原子的最大數(shù)量(n)并且最小數(shù)量對(duì)于所討論的基團(tuán)/種類盡可能小，例如，應(yīng)理解基團(tuán)“烯基_(C≤8)”或種類“烯烴_(C≤8)”中碳原子的最小數(shù)量是兩個(gè)。與“烷氧基_(C≤10)”形成比較，其表示烷氧基具有1至10個(gè)碳原子。“Cn-n'”定義基團(tuán)中碳原子的最小數(shù)量(n)和最大數(shù)量(n')。因此，“烷基_(C2-10)”表示具有2至10個(gè)碳原子的烷基。這些碳數(shù)指示符可以在其修飾的化學(xué)基團(tuán)或種類之前或之后，并且其可以封在括號(hào)或可以不封在括號(hào)中，而不表示意義的任何變化。因此，術(shù)語(yǔ)“C5烯烴”、“C5-烯烴”、“烯烴_(C5)”及“烯烴_C5”全部同義。

術(shù)語(yǔ)“飽和”當(dāng)用于修飾化合物或化學(xué)基團(tuán)時(shí)意思指，所述化合物或化學(xué)基團(tuán)不具有碳-碳雙鍵并且不具有碳-碳三鍵，除非下文說(shuō)明。當(dāng)使用所述術(shù)語(yǔ)修飾原子時(shí)，其是指所述原子不是任何雙鍵或三鍵的一部分。在飽和基團(tuán)的取代形式的情況下，可以存在一或多個(gè)碳氧雙鍵或碳氮雙鍵。并且當(dāng)存在此類鍵時(shí)，則不排除可以作為酮-烯醇互變異構(gòu)或亞胺/烯胺互變異構(gòu)的一部分出現(xiàn)的碳-碳雙鍵。當(dāng)使用術(shù)語(yǔ)“飽和”修飾一種物質(zhì)的溶液時(shí)，其意思指僅僅所述物質(zhì)可以溶解于所述溶液中。

術(shù)語(yǔ)“脂肪族”當(dāng)在無(wú)“被取代”修飾語(yǔ)存在下使用時(shí)，表示如此修飾的化合物或化學(xué)基團(tuán)是非環(huán)狀或環(huán)狀的，但不是非芳香族烴類化合物或基團(tuán)。在脂肪族化合物/基團(tuán)中，碳原子可以通過(guò)直鏈、分支鏈或非芳香族環(huán)(脂環(huán))接合在一起。脂肪族化合物/基團(tuán)可以是飽和的，也就是說(shuō)，通過(guò)單一碳-碳鍵接合(烷烴/烷基)；或是不飽和的，具有一或多個(gè)碳-碳雙鍵(烯烴/烯基)或具有一或多個(gè)碳-碳三鍵(炔烴/炔基)。

術(shù)語(yǔ)“芳香族”當(dāng)用于修飾化合物或化學(xué)基團(tuán)原子時(shí)意思指，所述化合物或化學(xué)基團(tuán)含有通過(guò)形成環(huán)的鍵的相互作用而穩(wěn)定的由原子構(gòu)成的平面不飽和環(huán)。

術(shù)語(yǔ)“烷基”當(dāng)在無(wú)“被取代”修飾語(yǔ)存在下使用時(shí)是指單價(jià)飽和脂肪族基團(tuán)，以碳原子作為連接點(diǎn)，具有直鏈或分支鏈非環(huán)狀結(jié)構(gòu)并且無(wú)除碳和氫外的原子?；鶊F(tuán)-CH₃(Me)、-CH₂CH₃(Et)、-CH₂CH₂CH₃(n-Pr或丙基)、-CH(CH₃)₂(i-Pr、ⁱPr或異丙基)、-CH₂CH₂CH₂CH₃(n-Bu)、-CH(CH₃)CH₂CH₃(仲丁基)、-CH₂CH(CH₃)₂(異丁基)、-C(CH₃)₃(叔丁基、t-Bu或^tBu)及-CH₂C(CH₃)₃(新戊基)是烷基的非限制性實(shí)例。術(shù)語(yǔ)“烷二基”當(dāng)在無(wú)“被取代”修飾語(yǔ)存在下使用時(shí)是指二價(jià)飽和脂肪族基團(tuán)，以一個(gè)或兩個(gè)飽和碳原子作為連接點(diǎn)，具有直鏈或分支鏈非環(huán)狀結(jié)構(gòu)、無(wú)碳-碳雙鍵或三鍵并且無(wú)除碳和氫外的原子?；鶊F(tuán)-CH₂-(亞甲基)、-CH₂CH₂-、-CH₂C(CH₃)₂CH₂-及-CH₂CH₂CH₂-是烷二基的非限制性實(shí)例?！巴闊N”是指具有式H-R的一類化合物，其中R是烷基，并且此術(shù)語(yǔ)如上文所定義。當(dāng)這些術(shù)語(yǔ)中的任一個(gè)在“被取代”修飾語(yǔ)存在下使用時(shí)，一或多個(gè)氫原子獨(dú)立地經(jīng)以下基團(tuán)置換：-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NO₂、-CO₂H、-CO₂CH₃、-CN、-SH、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-C(O)CH₃、-NHCH₃、-NHCH₂CH₃、-N(CH₃)₂、-C(O)NH₂、-C(O)NHCH₃、-C(O)N(CH₃)₂、-OC(O)CH₃、-NHC(O)CH₃、-S(O)₂OH或-S(O)₂NH₂。以下基團(tuán)是被取代的烷基的非限制性實(shí)例：-CH₂OH、-CH₂Cl、-CF₃、-CH₂CN、-CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)OCH₃、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂C(O)CH₃、-CH₂OCH₃、-CH₂OC(O)CH₃、-CH₂NH₂、-CH₂N(CH₃)₂及-CH₂CH₂Cl。

術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”當(dāng)在無(wú)“被取代”修飾語(yǔ)存在下使用時(shí)是指以碳原子作為連接點(diǎn)的單價(jià)飽和脂肪族基團(tuán)，所述碳原子形成一或多個(gè)非芳香族環(huán)結(jié)構(gòu)的一部分，無(wú)碳-碳雙鍵或三鍵并且無(wú)除碳和氫外的原子。非限制性實(shí)例包括：-CH(CH₂)₂(環(huán)丙基)、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基(Cy)。術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷二基”當(dāng)在無(wú)“被取代”修飾語(yǔ)存在下使用時(shí)是指以兩個(gè)碳原子作為連接點(diǎn)、無(wú)碳-碳雙鍵或三鍵并且無(wú)除碳和氫外的原子的二價(jià)飽和脂肪族基團(tuán)。基團(tuán)是環(huán)烷二基的非限制性實(shí)例?！碍h(huán)烷烴”是指具有式H-R的一類化合物，其中R是環(huán)烷基，并且此術(shù)語(yǔ)如以上所定義。當(dāng)這些術(shù)語(yǔ)中的任一個(gè)在“被取代”修飾語(yǔ)存在下使用時(shí)，一或多個(gè)氫原子獨(dú)立地經(jīng)以下基團(tuán)置換：-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NO₂、-CO₂H、-CO₂CH₃、-CN、-SH、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-C(O)CH₃、-NHCH₃、-NHCH₂CH₃、-N(CH₃)₂、-C(O)NH₂、-C(O)NHCH₃、-C(O)N(CH₃)₂、-OC(O)CH₃、-NHC(O)CH₃、-S(O)₂OH或-S(O)₂NH₂。

術(shù)語(yǔ)“烯基”當(dāng)在無(wú)“被取代”修飾語(yǔ)存在下使用時(shí)是指單價(jià)不飽和脂肪族基團(tuán)，以碳原子作為連接點(diǎn)，具有直鏈或分支鏈、非環(huán)狀結(jié)構(gòu)、至少一個(gè)非芳香族碳-碳雙鍵，無(wú)碳-碳三鍵并且無(wú)除碳和氫外的原子。非限制性實(shí)例包括：-CH＝CH₂(乙烯基)、-CH＝CHCH₃、-CH＝CHCH₂CH₃、-CH₂CH＝CH₂(烯丙基)、-CH₂CH＝CHCH₃及-CH＝CHCH＝CH₂。術(shù)語(yǔ)“烯二基”當(dāng)在無(wú)“被取代”修飾語(yǔ)存在下使用時(shí)是指二價(jià)不飽和脂肪族基團(tuán)，以兩個(gè)碳原子作為連接點(diǎn)，具有直鏈或分支鏈、直鏈或分支鏈非環(huán)狀結(jié)構(gòu)、至少一個(gè)非芳香族碳-碳雙鍵，無(wú)碳-碳三鍵并且無(wú)除碳和氫外的原子?；鶊F(tuán)-CH＝CH-、-CH＝C(CH₃)CH₂-、-CH＝CHCH₂-及-CH₂CH＝CHCH₂-是烯二基的非限制性實(shí)例。應(yīng)注意，盡管烯二基是脂肪族基團(tuán)，在兩端各連接一次，但并不排除此基團(tuán)形成芳香族結(jié)構(gòu)的一部分。當(dāng)這些術(shù)語(yǔ)中的任一個(gè)在“被取代”修飾語(yǔ)存在下使用時(shí)，一或多個(gè)氫原子獨(dú)立地經(jīng)以下基團(tuán)置換：-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NO₂、-CO₂H、-CO₂CH₃、-CN、-SH、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-C(O)CH₃、-NHCH₃、-NHCH₂CH₃、-N(CH₃)₂、-C(O)NH₂、-C(O)NHCH₃、-C(O)N(CH₃)₂、-OC(O)CH₃、-NHC(O)CH₃、-S(O)₂OH或-S(O)₂NH₂。基團(tuán)-CH＝CHF、-CH＝CHCl及-CH＝CHBr是被取代的烯基的非限制性實(shí)例。

術(shù)語(yǔ)“芳基”當(dāng)在無(wú)“被取代”修飾語(yǔ)存在下使用時(shí)是指以芳香族碳原子作為連接點(diǎn)的單價(jià)不飽和芳香族基團(tuán)，所述碳原子形成一或多個(gè)六元芳香環(huán)結(jié)構(gòu)的一部分，其中環(huán)原子都是碳，并且其中所述基團(tuán)的組成中無(wú)除碳和氫外的原子。如果存在超過(guò)一個(gè)環(huán)，那么這些環(huán)可以是稠合或非稠合的。如本文所使用，所述術(shù)語(yǔ)不排除連接至第一芳香環(huán)或存在的任何額外芳香環(huán)的一或多個(gè)烷基或芳烷基(碳數(shù)限制允許)的存在。芳基的非限制性實(shí)例包括苯基(Ph)、甲基苯基、(二甲基)苯基、-C₆H₄CH₂CH₃(乙基苯基)、萘基及衍生自聯(lián)苯的單價(jià)基團(tuán)?！胺紵N”是指具有式H-R的一類化合物，其中R是芳基，并且此術(shù)語(yǔ)如上文所定義。苯和甲苯是芳烴的非限制性實(shí)例。當(dāng)這些術(shù)語(yǔ)中的任一個(gè)在“被取代”修飾語(yǔ)存在下使用時(shí)，一或多個(gè)氫原子獨(dú)立地經(jīng)以下基團(tuán)置換：-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NO₂、-CO₂H、-CO₂CH₃、-CN、-SH、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-C(O)CH₃、-NHCH₃、-NHCH₂CH₃、-N(CH₃)₂、-C(O)NH₂、-C(O)NHCH₃、-C(O)N(CH₃)₂、-OC(O)CH₃、-NHC(O)CH₃、-S(O)₂OH或-S(O)₂NH₂。

術(shù)語(yǔ)“芳烷基”當(dāng)在無(wú)“被取代”修飾語(yǔ)存在下使用時(shí)是指單價(jià)基團(tuán)-烷二基-芳基，其中術(shù)語(yǔ)烷二基和芳基各自以與以上提供的定義相符的方式使用。非限制性實(shí)例是：苯基甲基(苯甲基、Bn)及2-苯基-乙基。當(dāng)術(shù)語(yǔ)芳烷基在“被取代”修飾語(yǔ)存在下使用時(shí)，所述烷二基和/或所述芳基中的一或多個(gè)氫原子獨(dú)立地經(jīng)以下基團(tuán)置換：-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NO₂、-CO₂H、-CO₂CH₃、-CN、-SH、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-C(O)CH₃、-NHCH₃、-NHCH₂CH₃、-N(CH₃)₂、-C(O)NH₂、-C(O)NHCH₃、-C(O)N(CH₃)₂、-OC(O)CH₃、-NHC(O)CH₃、-S(O)₂OH或-S(O)₂NH₂。被取代的芳烷基的非限制性實(shí)例是：(3-氯苯基)-甲基及2-氯-2-苯基-乙-1-基。

術(shù)語(yǔ)“雜芳基”當(dāng)在無(wú)“被取代”修飾語(yǔ)存在下使用時(shí)是指以芳香族碳原子或氮原子作為連接點(diǎn)的單價(jià)芳香族基團(tuán)，所述碳原子或氮原子形成一或多個(gè)芳香環(huán)結(jié)構(gòu)的一部分，其中至少一個(gè)環(huán)原子是氮、氧或硫，并且其中雜芳基的組成中無(wú)除碳、氫、芳香族氮、芳香族氧及芳香族硫外的原子。如果存在超過(guò)一個(gè)環(huán)，那么這些環(huán)可以是稠合或非稠合的。如本文所使用，所述術(shù)語(yǔ)不排除連接至芳香環(huán)或芳香環(huán)系統(tǒng)的一或多個(gè)烷基、芳基和/或芳烷基(碳數(shù)限制允許)的存在。雜芳基的非限制性實(shí)例包括呋喃基、咪唑基、吲哚基、吲唑基(Im)、異噁唑基、甲基吡啶基、噁唑基、苯基吡啶基、吡啶基(pyridinyl/pyridyl)、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、喹唑啉基、喹喏啉基、三嗪基、四唑基、噻唑基、噻吩基及三唑基。術(shù)語(yǔ)“N-雜芳基”是指以氮原子作為連接點(diǎn)的雜芳基。“雜芳烴”是指具有式H-R的一類化合物，其中R是雜芳基。吡啶和喹啉是雜芳烴的非限制性實(shí)例。當(dāng)這些術(shù)語(yǔ)在“被取代”修飾語(yǔ)存在下使用時(shí)，一或多個(gè)氫原子獨(dú)立地經(jīng)以下基團(tuán)置換：-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NO₂、-CO₂H、-CO₂CH₃、-CN、-SH、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-C(O)CH₃、-NHCH₃、-NHCH₂CH₃、-N(CH₃)₂、-C(O)NH₂、-C(O)NHCH₃、-C(O)N(CH₃)₂、-OC(O)CH₃、-NHC(O)CH₃、-S(O)₂OH或-S(O)₂NH₂。

術(shù)語(yǔ)“雜芳烷基”當(dāng)在無(wú)“被取代”修飾語(yǔ)存在下使用時(shí)是指單價(jià)基團(tuán)-烷二基-雜芳基，其中術(shù)語(yǔ)烷二基和雜芳基各自以與以上提供的定義相符的方式使用。非限制性實(shí)例是：吡啶基甲基及2-呋喃基甲基。當(dāng)術(shù)語(yǔ)芳烷基在“被取代”修飾語(yǔ)存在下使用時(shí)，所述烷二基和/或所述雜芳基中的一或多個(gè)氫原子獨(dú)立地經(jīng)以下基團(tuán)置換：-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NO₂、-CO₂H、-CO₂CH₃、-CN、-SH、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-C(O)CH₃、-NHCH₃、-NHCH₂CH₃、-N(CH₃)₂、-C(O)NH₂、-C(O)NHCH₃、-C(O)N(CH₃)₂、-OC(O)CH₃、-NHC(O)CH₃、-S(O)₂OH或-S(O)₂NH₂。被取代的雜芳烷基的非限制性實(shí)例是：3-(2-氯吡啶基)甲基及2-(3-羥基醌基)-甲基。

術(shù)語(yǔ)“酰基”當(dāng)在無(wú)“被取代”修飾語(yǔ)存在下使用時(shí)是指基團(tuán)-C(O)R，其中R是氫、烷基、環(huán)烷基、烯基、芳基、芳烷基或雜芳基，并且這些術(shù)語(yǔ)如以上所定義?；鶊F(tuán)-CHO、-C(O)CH₃(乙酰基、Ac)、-C(O)CH₂CH₃、-C(O)CH₂CH₂CH₃、-C(O)CH(CH₃)₂、-C(O)CH(CH₂)₂、-C(O)C₆H₅、-C(O)C₆H₄CH₃、-C(O)CH₂C₆H₅、-C(O)(咪唑基)是?；姆窍拗菩詫?shí)例?！傲虼；笔且灶愃品绞蕉x，不過(guò)基團(tuán)-C(O)R中的氧原子被硫原子替換，即-C(S)R。術(shù)語(yǔ)“醛”對(duì)應(yīng)于如上文所定義的烷烴，其中至少一個(gè)氫原子被-CHO基團(tuán)替換。當(dāng)這些術(shù)語(yǔ)中的任一個(gè)在“被取代”修飾語(yǔ)存在下使用時(shí)，一或多個(gè)氫原子(包括直接連接至羰基或硫羰基(如果存在的話)的碳原子的氫原子)獨(dú)立地經(jīng)以下基團(tuán)置換：-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NO₂、-CO₂H、-CO₂CH₃、-CN、-SH、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-C(O)CH₃、-NHCH₃、-NHCH₂CH₃、-N(CH₃)₂、-C(O)NH₂、-C(O)NHCH₃、-C(O)N(CH₃)₂、-OC(O)CH₃、-NHC(O)CH₃、-S(O)₂OH或-S(O)₂NH₂?；鶊F(tuán)-C(O)CH₂CF₃、-CO₂H(羧基)、-CO₂CH₃(甲基羧基)、-CO₂CH₂CH₃、-C(O)NH₂(氨甲?；?及-CON(CH₃)₂是被取代的酰基的非限制性實(shí)例。

術(shù)語(yǔ)“烷氧基”當(dāng)在無(wú)“被取代”修飾語(yǔ)存在下使用時(shí)是指基團(tuán)-OR，其中R是烷基，并且所述術(shù)語(yǔ)如以上所定義。非限制性實(shí)例包括：-OCH₃(甲氧基)、-OCH₂CH₃(乙氧基)、-OCH₂CH₂CH₃、-OCH(CH₃)₂(異丙氧基)、-OC(CH₃)₃(叔丁氧基)、-OCH(CH₂)₂、-O-環(huán)戊基及-O-環(huán)己基。術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷氧基”、“烯氧基”、“芳氧基”、“芳烷氧基”、“雜芳氧基”、“雜芳烷氧基”及“酰氧基”當(dāng)在無(wú)“被取代”修飾語(yǔ)存在下使用時(shí)是指定義為-OR的基團(tuán)，其中R分別是環(huán)烷基、烯基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基及?；?。術(shù)語(yǔ)“烷硫基”及“酰硫基”當(dāng)在無(wú)“被取代”修飾語(yǔ)存在下使用時(shí)是指基團(tuán)-SR，其中R分別是烷基及?；?。術(shù)語(yǔ)“醇”對(duì)應(yīng)于如上文所定義的烷烴，其中至少一個(gè)氫原子被羥基替換。術(shù)語(yǔ)“醚”對(duì)應(yīng)于如上文所定義的烷烴，其中至少一個(gè)氫原子被烷氧基替換。當(dāng)這些術(shù)語(yǔ)中的任一個(gè)在“被取代”修飾語(yǔ)存在下使用時(shí)，一或多個(gè)氫原子獨(dú)立地經(jīng)以下基團(tuán)置換：-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NO₂、-CO₂H、-CO₂CH₃、-CN、-SH、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-C(O)CH₃、-NHCH₃、-NHCH₂CH₃、-N(CH₃)₂、-C(O)NH₂、-C(O)NHCH₃、-C(O)N(CH₃)₂、-OC(O)CH₃、-NHC(O)CH₃、-S(O)₂OH或-S(O)₂NH₂。

術(shù)語(yǔ)“烷基氨基”當(dāng)在無(wú)“被取代”修飾語(yǔ)存在下使用時(shí)是指基團(tuán)-NHR，其中R是烷基，并且所述術(shù)語(yǔ)如以上所定義。非限制性實(shí)例包括：-NHCH₃及-NHCH₂CH₃。術(shù)語(yǔ)“二烷基氨基”當(dāng)在無(wú)“被取代”修飾語(yǔ)存在下使用時(shí)是指基團(tuán)-NRR'，其中R和R'可以是相同或不同烷基，或R和R'可以連在一起表示烷二基。二烷基氨基的非限制性實(shí)例包括：-N(CH₃)₂及-N(CH₃)(CH₂CH₃)。術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基氨基”、“烯基氨基”、“芳基氨基”、“芳烷基氨基”、“雜芳基氨基”、“雜芳烷基氨基”及“烷氧基氨基”當(dāng)在無(wú)“被取代”修飾語(yǔ)存在下使用時(shí)是指定義為-NHR的基團(tuán)，其中R分別是環(huán)烷基、烯基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基及烷氧基。芳基氨基的非限制性實(shí)例是-NHC₆H₅。術(shù)語(yǔ)“酰胺基”(?；被?當(dāng)在無(wú)“被取代”修飾語(yǔ)存在下使用時(shí)是指基團(tuán)-NHR，其中R是?；?，并且所述術(shù)語(yǔ)如以上所定義。酰胺基的非限制性實(shí)例是-NHC(O)CH₃。術(shù)語(yǔ)“烷基亞氨基”當(dāng)在無(wú)“被取代”修飾語(yǔ)存在下使用時(shí)是指二價(jià)基團(tuán)＝NR，其中R是烷基，并且所述術(shù)語(yǔ)如以上所定義。當(dāng)這些術(shù)語(yǔ)中的任一個(gè)在“被取代”修飾語(yǔ)存在下使用時(shí)，連接至碳原子的一或多個(gè)氫原子獨(dú)立地經(jīng)以下基團(tuán)置換：-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NO₂、-CO₂H、-CO₂CH₃、-CN、-SH、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-C(O)CH₃、-NHCH₃、-NHCH₂CH₃、-N(CH₃)₂、-C(O)NH₂、-C(O)NHCH₃、-C(O)N(CH₃)₂、-OC(O)CH₃、-NHC(O)CH₃、-S(O)₂OH或-S(O)₂NH₂?；鶊F(tuán)-NHC(O)OCH₃及-NHC(O)NHCH₃是被取代的酰胺基的非限制性實(shí)例。

B.其它定義

“一個(gè)(種)(a/an)”當(dāng)在權(quán)利要求書(shū)和/或說(shuō)明書(shū)中與術(shù)語(yǔ)“包含”結(jié)合使用時(shí)，可以指“一個(gè)(種)”，而且其還符合“一或多個(gè)(種)”、“至少一個(gè)(種)”及“一個(gè)(種)或超過(guò)一個(gè)(種)”的含義。

在本申請(qǐng)通篇，術(shù)語(yǔ)“約”用于指示一個(gè)值包括用于測(cè)定所述值的裝置、方法的誤差的固有變化，或在研究受試者間存在的變化。

術(shù)語(yǔ)“包含”、“具有”及“包括”是開(kāi)放式連接動(dòng)詞。這些動(dòng)詞中的一或多個(gè)的任何形式或時(shí)態(tài)，如“包含(comprises/comprising)”、“具有(has/having)”、“包括(includes/including)”也是開(kāi)放式的。舉例來(lái)說(shuō)，“包含”、“具有”或“包括”一或多個(gè)步驟的任何方法不限于僅具有這一或多個(gè)步驟，而且涵蓋其它未列出的步驟。

術(shù)語(yǔ)“有效”當(dāng)用于說(shuō)明書(shū)和/或權(quán)利要求書(shū)中時(shí)意思指足以實(shí)現(xiàn)所需的、預(yù)期的或預(yù)定的結(jié)果。“有效量”、“治療有效量”或“在藥學(xué)上有效的量”當(dāng)在用化合物治療患者或受試者的情況下使用時(shí)意思指，當(dāng)施用給受試者或患者以治療疾病時(shí)足以針對(duì)所述疾病實(shí)現(xiàn)此類治療的所述化合物的量。

如本文所使用，術(shù)語(yǔ)“IC₅₀”是指獲得最大反應(yīng)的50％的抑制劑量。數(shù)量測(cè)量值指示使給定生物過(guò)程、生物化學(xué)過(guò)程或化學(xué)過(guò)程(或一種工藝的組分，即酶、細(xì)胞、細(xì)胞受體或微生物)抑制一半所需的特定藥物或其它物質(zhì)(抑制劑)的量。

第一化合物的“異構(gòu)體”是一種獨(dú)立化合物，其中每個(gè)分子含有與第一化合物相同的組成原子，但其中這些原子的三維構(gòu)形不同。

如本文所使用，術(shù)語(yǔ)“患者”或“受試者”是指活的哺乳動(dòng)物生物體，如人類、猴、牛、綿羊、山羊、犬、貓、小鼠、大鼠、豚鼠或其轉(zhuǎn)基因種類。在某些實(shí)施例中，患者或受試者是靈長(zhǎng)類動(dòng)物。人類受試者的非限制性實(shí)例是成人、青少年、嬰兒及胎兒。

如大體上本文中所使用，“藥學(xué)上可接受的”是指在合理醫(yī)學(xué)判斷的范圍內(nèi)，適于與人類和動(dòng)物的組織、器官和/或體液接觸使用，而無(wú)過(guò)度毒性、刺激、過(guò)敏反應(yīng)，或者其它問(wèn)題或并發(fā)癥，與合理的效益/風(fēng)險(xiǎn)比相稱的化合物、材料、組合物和/或劑型。

“藥學(xué)上可接受的鹽”意思指如上文所定義的藥學(xué)上可接受的并且具有所需藥理學(xué)活性的本發(fā)明化合物的鹽。此類鹽包括與無(wú)機(jī)酸形成的酸加成鹽，無(wú)機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或與有機(jī)酸形成的酸加成鹽，有機(jī)酸如1,2-乙烷二磺酸、2-羥基乙烷磺酸、2-萘磺酸、3-苯基丙酸、4,4'-亞甲基雙(3-羥基-2-烯-1-甲酸)、4-甲基雙環(huán)[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、乙酸、脂肪族單羧酸和二羧酸、脂肪族硫酸、芳香族硫酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、碳酸、肉桂酸、檸檬酸、環(huán)戊烷丙酸、乙烷磺酸、反丁烯二酸、葡糖庚酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、庚酸、己酸、羥基萘甲酸、乳酸、月桂基硫酸、順丁烯二酸、蘋(píng)果酸、丙二酸、杏仁酸、甲烷磺酸、粘康酸、鄰-(4-羥基苯甲?；?苯甲酸、草酸、對(duì)氯苯磺酸、苯基取代的烷酸、丙酸、對(duì)甲苯磺酸、丙酮酸、水楊酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、叔丁基乙酸、三甲基乙酸等。藥學(xué)上可接受的鹽還包括堿加成鹽，其可以在存在的酸性質(zhì)子能夠與無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿反應(yīng)時(shí)形成。可接受的無(wú)機(jī)堿包括氫氧化鈉、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋁及氫氧化鈣。可接受的有機(jī)堿包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、緩血酸胺、N-甲基葡糖胺等。應(yīng)認(rèn)識(shí)到，形成本發(fā)明的任何鹽的一部分的特定陰離子或陽(yáng)離子并不重要，只要所述鹽作為一個(gè)整體是藥理學(xué)上可接受的。藥學(xué)上可接受的鹽及其制備和使用方法的其它實(shí)例呈現(xiàn)于《藥用鹽手冊(cè)：特性及使用》(P.H.Stahl&C.G.Wermuth編,《瑞士化學(xué)學(xué)報(bào)(Verlag Helvetica Chimica Acta)》,2002)中。

如本文所使用，術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的載劑”意思指載運(yùn)或運(yùn)輸化學(xué)試劑所涉及的藥學(xué)上可接受的材料、組合物或媒劑，如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或囊封材料。

“預(yù)防(Prevention/preventing)”包括：(1)抑制可能有患某種疾病的風(fēng)險(xiǎn)和/或易患某種疾病，但尚未經(jīng)歷或展示所述疾病的病變或癥狀中的任一種或全部的受試者或患者的疾病的發(fā)作，和/或(2)減慢可能有患某種疾病的風(fēng)險(xiǎn)和/或易患某種疾病，但尚未經(jīng)歷或展示所述疾病的病變或癥狀中的任一種或全部的受試者或患者的疾病的病變或癥狀的發(fā)作。

“立體異構(gòu)體”或“光學(xué)異構(gòu)體”是給定化合物的異構(gòu)體，其中相同原子鍵結(jié)至相同的其它原子，但其中這些原子的三維構(gòu)形不同?！皩?duì)映異構(gòu)體”是如左手與右手般互為鏡像的給定化合物的立體異構(gòu)體?！胺菍?duì)映異構(gòu)體”是不為對(duì)映異構(gòu)體的給定化合物的立體異構(gòu)體。手性分子含有手性中心，又稱立構(gòu)中心或立體對(duì)稱中心，其是帶有多個(gè)基團(tuán)的分子中使得任何兩個(gè)基團(tuán)互換產(chǎn)生立體異構(gòu)體的任一點(diǎn)，但未必是一個(gè)原子。在有機(jī)化合物中，手性中心通常是碳、磷或硫原子，但也可能是其它原子作為有機(jī)及無(wú)機(jī)化合物中的立體中心。一個(gè)分子可以具有多個(gè)立構(gòu)中心，使其具有許多立體異構(gòu)體。在立體異構(gòu)是由四面體立體對(duì)稱中心(例如四面體碳原子)引起的化合物中，假定可能的立體異構(gòu)體的總數(shù)將不超過(guò)2ⁿ，其中n是四面體立構(gòu)中心的數(shù)量。具有對(duì)稱性的分子常常具有少于最大可能數(shù)量的立體異構(gòu)體。對(duì)映異構(gòu)體的50:50混合物稱為外消旋混合物。或者，對(duì)映異構(gòu)體混合物可以是對(duì)映異構(gòu)性增濃的，使得一種對(duì)映異構(gòu)體的存在量超過(guò)50％。通常，對(duì)映異構(gòu)體和/或非對(duì)映異構(gòu)體可以使用本領(lǐng)域中已知的技術(shù)拆分或分離。預(yù)期對(duì)于立體化學(xué)尚未定義的任何立構(gòu)中心或手性軸，所述立構(gòu)中心或手性軸可以按其R形式、S形式或R形式與S形式的混合物存在，包括外消旋混合物和非外消旋混合物。如本文所使用，短語(yǔ)“基本上不含其它立體異構(gòu)體”意思指組合物含有≤15％，更優(yōu)選≤10％，甚至更優(yōu)選≤5％或最優(yōu)選≤1％的另一立體異構(gòu)體。

“治療(Treatment/treating)”包括(1)抑制經(jīng)歷或展示疾病的病變或癥狀的受試者或患者的疾病(例如，阻止所述病變和/或癥狀的進(jìn)一步發(fā)展)；(2)改善經(jīng)歷或展示疾病癥狀病變或癥狀的受試者或患者的疾病(例如逆轉(zhuǎn)所述病變和/或癥狀)；和/或(3)實(shí)現(xiàn)經(jīng)歷或展示疾病的病變或癥狀的受試者或患者的疾病的任何可測(cè)量的減輕。

本文所使用的其它縮寫(xiě)如下：DMSO，二甲亞砜；OCR，耗氧速率；ECAR，細(xì)胞外酸化速率；MRC，最大呼吸量；FCCP，羰基氰化對(duì)三氟甲氧基苯腙；SDS-PAGE，十二烷基硫酸鈉聚丙烯酰胺凝膠電泳；PBST，含0.1％Tween 20的磷酸鹽緩沖生理鹽水；HRP，辣根過(guò)氧化酶；EDTA乙二胺四乙酸；DMEM，杜爾貝科氏改良型伊格爾培養(yǎng)基(Dulbecco's Modified Eagle Medium)；EtOAc，乙酸乙酯；NMO，N-甲基嗎啉N-氧化物；THF，四氫呋喃；Me，甲基；NMR，核磁共振；DMF，N,N-二甲基甲酰胺；TBAI，四丁基碘化銨；GDA，格爾德霉素；或BN或Bn，苯甲基。

以上定義替代以引用的方式并入本文中的任何參考文獻(xiàn)中的任何有矛盾的定義。然而，定義某些術(shù)語(yǔ)的事實(shí)不應(yīng)被視為指示任何未被定義的術(shù)語(yǔ)是不確定的。相反，相信所使用的所有術(shù)語(yǔ)都明確地描述本發(fā)明以使普通技術(shù)人員能夠理解本發(fā)明的范圍和實(shí)踐。

VI.實(shí)例

包括以下實(shí)例以展示本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)理解，以下實(shí)例中所披露的技術(shù)代表本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)的在本發(fā)明的實(shí)踐中操作良好的技術(shù)，并且因此可以視為構(gòu)成其實(shí)踐的優(yōu)選模式。然而，根據(jù)本披露，本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)理解，在不背離本發(fā)明的精神和范圍的情況下可以對(duì)所披露的特定實(shí)施例作出許多改變并且仍獲得相同或類似結(jié)果。

方法和材料

A.線粒體生物能量學(xué)(mtBE)評(píng)估

使用XF96細(xì)胞外通量分析儀(Seahorse Biosciences，North Billerica,MA)評(píng)估50B11轉(zhuǎn)化的感覺(jué)神經(jīng)元細(xì)胞系中的耗氧速率(OCR)。將50B11細(xì)胞以40,000個(gè)細(xì)胞/孔接種于96孔盤(pán)中并在37℃下，維持在補(bǔ)充有10％胎牛血清(Atlas Biologics,Fort Collins CO)、5μg/ml殺稻瘟菌素及抗生素的高葡萄糖DMEM中。將維持培養(yǎng)基更換成補(bǔ)充有1mM丙酮酸和5.5mM D-葡萄糖的未緩沖的D無(wú)血清MEM中并在37℃下于室內(nèi)空氣中培育細(xì)胞一小時(shí)，隨后開(kāi)始所述分析。在將所述盤(pán)引入XF96分析儀中之后，測(cè)量基礎(chǔ)耗氧速率(OCR)，隨后添加1μg/ml寡霉素(oligomycin)抑制ATP合成酶以測(cè)量基礎(chǔ)OCR中與ATP合成偶聯(lián)的部分；在寡霉素處理之后殘留的OCR是來(lái)自非偶聯(lián)呼吸(質(zhì)子漏)。接下來(lái)，注入1μM質(zhì)子載體FCCP以使質(zhì)子梯度跨線粒體內(nèi)膜耗散，由此測(cè)量最大呼吸量(MRC)。最后注入1μM魚(yú)藤酮+1μM抗霉素A以用于評(píng)估非線粒體呼吸。XF96分析儀還測(cè)量細(xì)胞外酸化速率作為與線粒體OCR評(píng)估一致的糖分解活性的標(biāo)記物。

在測(cè)量呼吸之后，收集細(xì)胞并使用Bradford蛋白質(zhì)分析測(cè)定每個(gè)孔的蛋白質(zhì)含量。針對(duì)每個(gè)孔的總蛋白質(zhì)含量對(duì)OCR值進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化并如所描述(Brand及Nicholls,2011；Chowdhury等人,2012)測(cè)定ATP相關(guān)呼吸、質(zhì)子漏、最大呼吸量、其余呼吸量及呼吸控制率。

B.熒光素酶報(bào)告子分析、免疫印跡分析及受質(zhì)蛋白降解

如先前所描述，使用驅(qū)動(dòng)熒光素酶表達(dá)的人類HSPA1A基因的起始密碼子上游的1.5kb區(qū)域進(jìn)行熒光素酶報(bào)告子分析。在10cm培養(yǎng)皿中，使50B11細(xì)胞(Chen等人,2007)在維持培養(yǎng)基中生長(zhǎng)并使用脂染胺轉(zhuǎn)染細(xì)胞。轉(zhuǎn)染之后二十四小時(shí)，將細(xì)胞以2×10⁵個(gè)細(xì)胞/孔的密度再接種于24孔盤(pán)中。在允許附著的6小時(shí)時(shí)間之后，用指定化合物處理細(xì)胞16小時(shí)。評(píng)估熒光素酶活性并針對(duì)每個(gè)孔的總蛋白質(zhì)濃度進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化。

用指定化合物處理50B11細(xì)胞24小時(shí)并將其刮入含有50mM Tris-HCl(pH 7.4)、150mM NaCl、1mM EDTA、1％NP-40、0.5mM正釩酸鈉、40mM NaF、10mMβ-甘油磷酸鹽及完全蛋白酶抑制劑(Complete Protease Inhibitors；Roche)的溶解緩沖液中。在冰上保持15分鐘之后，對(duì)溶解產(chǎn)物進(jìn)行超聲處理，接著在4℃下以10,000×g離心10分鐘。使用Bio-Rad蛋白質(zhì)分析并以牛血清白蛋白作為標(biāo)準(zhǔn)物估計(jì)上清液的蛋白質(zhì)濃度。在SDS-PAGE之后，將蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)印至硝化纖維素上并在室溫下將所述膜與5％脫脂乳粉一起在含有0.1％Tween 20的磷酸鹽緩沖生理鹽水(PBST)中培育1至2小時(shí)。在4℃下，用識(shí)別Hsp70或β-肌動(dòng)蛋白的初級(jí)抗體探測(cè)印跡過(guò)夜。用PBST洗滌膜，隨后將其與HRP偶聯(lián)的二級(jí)抗體一起培育，并使用化學(xué)發(fā)光檢測(cè)(GE Healthcare Life Sciences,Little Chalfont,Buckinghamshire,UK)觀測(cè)免疫反應(yīng)性蛋白質(zhì)。對(duì)所述薄膜進(jìn)行數(shù)字掃描并使用ImageJ(美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院)軟件進(jìn)行密度學(xué)分析。MCF7細(xì)胞中的受質(zhì)蛋白降解是如先前所描述(Urban等人,2010)進(jìn)行。

實(shí)例1：化合物誘導(dǎo)Hsp70和細(xì)胞保護(hù)活性

由于經(jīng)顯示KU-32和KU-596所體現(xiàn)的細(xì)胞保護(hù)活性需要Hsp70(Kusuma等人,2012)，故經(jīng)由熒光素酶報(bào)告子分析測(cè)試本文所描述的化合物誘導(dǎo)Hsp70的能力(Baylon等人,1999)

圖1顯示化合物誘導(dǎo)Hsp70啟動(dòng)子的表達(dá)，其中44誘導(dǎo)Hsp70啟動(dòng)子的最高表達(dá)。不希望受任何理論束縛，相信基于對(duì)接研究，所述類似物結(jié)合于C末端結(jié)合位點(diǎn)中并且芳基環(huán)進(jìn)一步伸入結(jié)合袋中以允許另外的相互作用?；谶@些對(duì)接研究，在對(duì)位和鄰位中引入取代基看來(lái)以一種有益的方式定向取代(如所顯示的對(duì)-Cl 59)。另一方面，基于這些對(duì)接研究，在間位取代可能是不利的并且在結(jié)合袋內(nèi)展現(xiàn)不利相互作用?；谶@些對(duì)接研究，選出并合成眾多不同的被取代的苯甲基以憑經(jīng)驗(yàn)證實(shí)對(duì)接研究。選出調(diào)節(jié)化合物的電子及空間參數(shù)的取代基探測(cè)結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系并使化合物與結(jié)合袋的相互作用最大。

評(píng)價(jià)這些經(jīng)修飾的苯甲基化合物誘導(dǎo)Hsp70的能力(圖2)。一般而言，對(duì)位取代的類似物(57至63)對(duì)于Hsp70顯示的誘導(dǎo)作用比相應(yīng)鄰位取代的類似物(49至53)及間位取代的類似物(54至56)穩(wěn)健。這些結(jié)果與上文所論述的對(duì)接研究相符，其中間位取代的類似物將與結(jié)合袋具有不利的空間相互作用。75，一種含有環(huán)己基順式二醇的對(duì)位取代的類似物，也對(duì)Hsp70啟動(dòng)子產(chǎn)生良好的誘導(dǎo)作用。

對(duì)不含諾維糖或糖模擬物的骨架20及76進(jìn)行測(cè)試并且發(fā)現(xiàn)其無(wú)活性，突顯出此基團(tuán)的重要性。制備活性最強(qiáng)的苯甲基衍生物KU-32香豆素類似物并且其展現(xiàn)的活性不如其聯(lián)芳基對(duì)應(yīng)物(表2)。

表2：未被取代的骨架20和76以及基于香豆素的化合物77至80.

為了進(jìn)一步檢查所選類似物對(duì)Hsp70蛋白質(zhì)表達(dá)的影響，進(jìn)行免疫印跡分析。與經(jīng)由Hsp70啟動(dòng)子誘導(dǎo)熒光素酶活性相符，44還誘導(dǎo)Hsp70蛋白質(zhì)表達(dá)(圖3B)。59在免疫印跡分析中不太有效，但在熒光素酶活性中穩(wěn)健誘導(dǎo)Hsp70啟動(dòng)子(圖3A)。一般而言，相較于誘導(dǎo)Hsp70啟動(dòng)子，將順式二醇添加至環(huán)己基環(huán)中使Hsp70蛋白質(zhì)的表達(dá)增加。其余對(duì)位取代及鄰位取代的化合物在熒光素酶活性分析和免疫印跡分析中同樣有效。

經(jīng)顯示，KU-32在改善糖尿病性周?chē)窠?jīng)病癥狀方面的神經(jīng)保護(hù)功效與線粒體呼吸增加有關(guān)(Ma等人,2014)。為了確定Hsp70表達(dá)增加是否與對(duì)線粒體呼吸的影響有關(guān)，用類似物59、74或75處理50B11細(xì)胞24小時(shí)。使用XF96細(xì)胞外通量分析儀測(cè)量完整細(xì)胞中的線粒體呼吸，同時(shí)測(cè)量線粒體耗氧速率(OCR)和細(xì)胞外酸化速率(ECAR)作為糖分解活性的指示。盡管化合物74和75顯示相等的Hsp70誘導(dǎo)水平，但相較于59和74，75更有效地以劑量依賴性方式增加氧化磷酸化和糖酵解。盡管59和75僅因環(huán)己基環(huán)上順式二醇的存在而不同，但59降低細(xì)胞呼吸，而75增加細(xì)胞呼吸。參看圖4。

實(shí)例2：化合物及合成

A.合成

選出緊密地模擬諾維糖椅式構(gòu)象的一系列簡(jiǎn)化的吡喃糖以鑒別維持活性的簡(jiǎn)化的醚基。

環(huán)收縮的呋喃醣類似物可能類似信封構(gòu)象，其可以使取代基伸入Hsp90 C末端結(jié)合袋的未探索區(qū)域中。糖的合成會(huì)需要多個(gè)步驟，因此，需要更簡(jiǎn)化的類似物，如環(huán)己基及環(huán)戊基衍生物，以確定碳環(huán)類似物是否也展現(xiàn)有益的活性。需要含有烷基及芳烷基取代基的類似物測(cè)定結(jié)合袋的限制。經(jīng)由報(bào)導(dǎo)的程序(Yu等人,2005)，分別由21、22及23合成呋喃醣衍生物2、3及4，而環(huán)戊烷5及6是由可商購(gòu)的1,3-環(huán)戊二醇24獲得。所得順式和反式異構(gòu)體通過(guò)柱色譜法分離(方案1)。

方案1：合成5元環(huán)類似物.

化合物7是由3,4-二氫-2-甲氧基吡喃25，經(jīng)由4步驟程序(Beaver等人,2008)獲得，并且去除苯甲基得到8。環(huán)己烷衍生物9、10及11是可商購(gòu)的，而12及13分別由11及10的單苯甲基化獲得。環(huán)己烯衍生物14、17及18是經(jīng)由公開(kāi)的程序，分別由27、26及28合成(方案2)(Zhao等人,2011)。

方案2：合成6元環(huán)類似物.

酚20的合成是由苯甲基保護(hù)2,4-二羥基苯甲醛29開(kāi)始。在三氟甲烷磺酸酐和三乙胺存在下將所得苯甲基醚轉(zhuǎn)化成三氟甲烷磺酸酯30。隨后采用與可商購(gòu)的3-氟苯基硼酸的鈴木偶合反應(yīng)(Suzuki coupling reaction)產(chǎn)生31中所見(jiàn)的聯(lián)芳基環(huán)系統(tǒng)，接著使其經(jīng)歷亨利反應(yīng)(Henry reaction)，隨后用氫化鋰鋁同時(shí)還原硝基和烯烴官能團(tuán)，得到胺32。

方案3：合成酚20.

反應(yīng)條件：a.BnBr、NaHCO₃、CH₃CN，75％；b.(CF₃CO)₂O、Et₃N、DCM，60％；c.3-氟-苯基硼酸、Pd(PPh₃)₄、K₂CO₃、DMF，90％；d.CH₃NO₂、NH₄OAc，98％；e.LiAIH₄、THF，30分鐘；f.Ac₂O、Et₃N，72％，經(jīng)2個(gè)步驟；g.H₂、Pd/C、MeOH，90％。

使32酰化，隨后在氫解條件下裂解苯甲基醚，得到酚20。

所需化合物33至39通過(guò)酚20與相應(yīng)糖/糖替代物之間的光延反應(yīng)(Mitsunobu reaction)獲得，而化合物40至44經(jīng)由酚20與甲苯磺酸酯之間的S_N2取代反應(yīng)獲得(方案4)。

方案4：經(jīng)由(A)光延醚化或(B)S_N2取代合成化合物33至44.

為了獲得化合物45、46及82，使37、38及39經(jīng)歷OsO₄催化的二羥基化，獲得相應(yīng)二醇。經(jīng)由氫解裂解36、43及44中存在的苯甲基醚，分別得到47、81及48(方案5)。

方案5：合成化合物45至48、81及82

被取代的苯甲基類似物的合成是通過(guò)將可商購(gòu)的1,4-環(huán)己烷二醇69選擇性轉(zhuǎn)化成相應(yīng)甲苯磺酸酯衍生物70開(kāi)始，隨后形成含有被恰當(dāng)取代的苯甲基溴的苯甲基醚。酚20與這些甲苯磺酸酯之間發(fā)生S_N2反應(yīng)，得到化合物49至68(方案6)。

方案6：合成苯甲基取代的化合物.

49:R＝o-F；50:R＝o-Br；51:R＝o-CI；52:R＝o-OCH₃；53:R＝o-CH3；54:R＝m-Br；55:R＝m-CI；56:R＝m-OCH₃,57:R＝p-F；58:R＝p-Br；59:R＝p-CI；60:R＝p-OCH₃；61:R＝p-CH₃；62:R＝p-CF₃；63:R＝p-tBu；64:R＝2,6-二氯；；65:R＝2-OCH₃,4-CI；66:R＝2-Br,4-CI；67:R＝2-萘；68:R＝2-OCH₃,4-CH₃

類似地，如方案7中所示，由1,4-環(huán)己烯二醇72合成化合物75。此方案被設(shè)計(jì)成緊密地模擬諾維糖中存在的2',3'-二醇以潛在地增加59與Hsp90蛋白質(zhì)C末端結(jié)合袋的氫鍵相互作用。

方案7：合成75.

B.化合物表征

N-(2-(3'-氟-5-((3-羥基四氫呋喃-2-基)氧基)-[1,1'-聯(lián)苯]-2-基)乙基)乙酰胺(38)

在0℃下，將偶氮二甲酸二異丙酯(85μL，0.4mmol)緩慢添加至酚20(55mg，0.2mmol)、環(huán)烯烴17(20mg，0.2mmol)及三苯膦(104mg，0.4mmol)于THF(1mL)中的溶液中。在室溫下，將所得反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)，用水中止反應(yīng)并用EtOAc(2×10mL)萃取。用飽和氯化鈉溶液洗滌合并的有機(jī)萃取物，經(jīng)無(wú)水Na₂SO₄干燥，過(guò)濾并濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)由柱色譜法(SiO₂，100:1，CHCl₃:MeOH)純化，得到呈非對(duì)映異構(gòu)體混合物形式的38。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.3(m,1H),7.12(d,J＝5Hz,1H),6.97(m,2H),6.83(dd,J＝5Hz,1H),6.71(d,1H),5.87(m,2H),5.23(br,s,1H),4.72(br,s,1H),3.20(q,J＝3Hz,2H),2.55(t,J＝3Hz,2H),2.10-1.6(m,6H),1.55-1.50(m,2H),1.79(s,3H)。¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ169.8,163.4,161.5,156.2,143.6,142.0,132.3,130.8,129.8,128.0,126.1,124.8,117.2,116.2,115.4,114.1,77.2,70.9,40.5,31.8,28.3,25.1,23.3,18.9。

N-(2-(5-(((1R,2R,3R)-2,3-二羥基環(huán)己基)氧基)-3'-氟-[1,1'-聯(lián)苯]-2-基)乙基)乙酰胺(46)

向38(7mg，0.032mmol)于THF/H₂O混合物(1:1，1mL)中的溶液中添加催化量的OsO₄(0.0032mmol)及NMO(0.048mmol)。在室溫下攪拌所得溶液過(guò)夜。蒸發(fā)THF并用EtOAc萃取殘余物。依序用飽和NaHCO₃及飽和NH₄Cl洗滌有機(jī)層，用Na₂SO₄干燥，濃縮并純化(50％-100％EtOAc于己烷中)，得到46。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.34-7.30(m,1H),7.12(d,J＝5Hz,1H),7.02-6.98(m,2H),6.93(dd,J＝5Hz,1H),6.85(dd,1H),6.72(d,1H),5.21(br,s,1H),4.41-4.36(m,1H),4.12(s,1H),3.70-3.67(m,1H),3.21(q,J＝3Hz,2H),2.65(t,J＝3Hz,2H),2.33(s,1H),2.06(m,1H),1.86(m,1H),1.80(s,3H),1.66(m,1H),1.46(m,2H),1.31(m,2H)。¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ169.9,163.5,161.5,156.1,143.4,142.2,130.9,129.9,128.8,124.8,117.5,116.2,115.6,114.1,74,6 66.4,40.5,31.9,29.7,29.6 28.3,23.3,18.2。

N-(2-(5-((4-(苯甲氧基)環(huán)己基)氧基)-3'-氟-[1,1'-聯(lián)苯]-2基)乙基)乙酰胺(44)

向酚20(45mg，0.16mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加碳酸鉀(30mg，0.19mmol)并在室溫下攪拌30分鐘，隨后將4-甲基苯磺酸4-(苯甲氧基)環(huán)己酯(75mg，0.19mmol)及TBAI(7mg，0.016mmol)添加至所述溶液中，并加熱至90℃過(guò)夜。完成后，將蒸餾水(5mL)添加至混合物中并將有機(jī)層萃取至乙酸乙酯中。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上去除溶劑后，通過(guò)柱色譜法(硅膠，40％EtOAc于己烷中)純化粗混合物，得到呈白色固體狀的44(8mg)。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.67-7.58(m,4H),7.50-7.46(m,2H),7.41-7.38(m,4H),7.30-7.27(m,5H),7.12(d,J＝5Hz,1H),7.01-6.92(m,3H),6.82-6.79(dt,J₁＝10Hz,J₂＝5Hz,1H),6.70-6.67(dd,J₁＝10Hz,J₂＝5Hz,1H),5.24(s,1H),4.48(s,2H),4.25(m,1H),3.44(m,1H),3.33-3.15(q,J＝6.7Hz,2H),2.78-2.66(t,J＝7.2Hz,2H),2.07-1.80(m,4H),1.79(s,3H),1.69-1.61(m,2H),1.50-1.46(m,2H)。¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ169.8,163.4,161.5,156.1,155.9,143.6,142.0,139.0,132.1,132.0,131.9 130.8,129,8,128.5,128.4,128.3,128.1,128.0,127.4,124.8,117.5,116.2,116.0,115.6,115.5,114.2,114.1,114.0,75.4,74.5,74.3,72.8,70.1,69.7,40.5,31.8,30.9,28.4,28.3,27.4,27.3,23.3。HRMS(ESI+),C₂₉H₃₂FNO₃Na的m/z[M+Na⁺]計(jì)算值484.2264；實(shí)驗(yàn)值484.2249。

N-(2-(5-(((1S,3R)-3-(苯甲氧基)環(huán)戊基)氧基)-3'-氟-[1,1'-聯(lián)苯]-2-基)乙基)乙酰胺(40)

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.39-7.18(m,6H),7.11(d,J＝5Hz,1H),6.98-6.91(m,2H),6.79(d,J＝5Hz,1H),6.66(s,1H),5.30(br,s,1H),4.62(m,1H),4.42(s,2H),3.95(m,1H),3.19(q,J＝3Hz,2H),2.65(t,J＝3Hz,2H),2.27(dt,J＝2.3Hz,1H),1.98-1.95(m,1H),1.92-1.81(m,5H),1.79(s,3H)。¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ169.9,163.5,161.5,156.4,143.7,141.9,138.6,130.7,129.8,128.3,127.4,124.8,117.0,116.2,115.1,113.9,78.8,70.9,40.5,38.8,31.8,30.7,23.3。

N-(2-(3'-氟-5-((4-羥基環(huán)己基)氧基)-[1,1'-聯(lián)苯]-2-基)乙基)乙酰胺(48)

將10mg 44添加至含有甲醇的10mL圓底燒瓶中，隨后添加10mol％Pd(OH)₂。使用氫氣球使其脫氣10分鐘，并且接著在氫氣氛下，在室溫下攪拌8小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)物并濃縮，得到48。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.33-7.29(m,1H),7.12(d,J＝5Hz,1H),7.02-6.98(m,3H),6.80(dd,J₁＝10Hz,J₂＝5Hz,1H),6.68(d,J＝5Hz,1H),5.19(br,s,1H),4.19(m,1H),3.73(br,s,1H),3.33-3.15(q,J＝6.7Hz,2H),2.76-2.64(t,J＝7.2Hz,2H),2.07-1.94(m,4H),1.80(s,3H),1.43-1.33(m,4H)。¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ169.8,163.5,161.5,156.0,143.6,142.0,130.8,129,8,128.2,124.8,117.5,116.2,116.0,115.6,114.2,74.6,69.0,40.5,31.9,28.5,23.3。

N-(2-(3'-氟-5-((4-((2-氟苯甲基)氧基)環(huán)己基)氧基)-[1,1'-聯(lián)苯]-2-基)乙基)乙酰胺(49)

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.50-7.36(m,2H),7.28-7.24(m,1H),7.21-7.13(m,2H),7.09-7.00(m,4H),6.91-6.76(m,2H),5.32(br,s,1H),4.62(s,2H),4.38-4.36(m,1H),4.32-4.31(m,1H,微量非對(duì)映異構(gòu)體),3.56-3.52(m,1H),3.27(q,J＝5Hz,2H),2.75-2.71(t,J＝7.2Hz,2H),2.14-1.89(m,4H),1.87(s,3H),1.76-1.53(m,4H)。¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ170.1,163.7,161.8,159.8,156.2,143.9,142.3,131.0,130.6,130.0,129.4,129.2,126.4,126.2,125.1,124.3,117.8,116.4,115.9,115.7,115.2,114.4,114.2,76.0,75.1,74.6,73.1,63.9,63.5,40.7,32.1,28.5,27.6,23.5。

N-(2-(5-((4-((2-溴苯甲基)氧基)環(huán)己基)氧基)-3'-氟-[1,1'-聯(lián)苯]-2-基)乙基)乙酰胺(50)

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.57-7.47(m,2H),7.42-7.30(m,2H),7.21-7.12(m,2H),7.10-7.00(m,3H),6.91-6.88(m,1H),6.78-6.76(m,1H),5.33(br,s,1H),4.60(s,2H),4.39-4.33(m,1H),3.60-3.56(m,1H),3.29(q,J＝5Hz,2H),2.74(t,J＝5Hz,2H),2.15-1.92(m,4H),1.88(s,3H),1.78-1.56(m,4H)。

N-(2-(5-((4-((2-氯苯甲基)氧基)環(huán)己基)氧基)-3'-氟-[1,1'-聯(lián)苯]-2-基)乙基)乙酰胺(51)

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.57-7.51(m,1H),7.14-7.34(m,2H),7.30-7.26(m,1H),7.24-7.19(m,2H),7.09-7.00(m,3H),6.91-6.88(m,1H),6.78-6.6.76(m,1H),5.31(br,s,1H),4.64(s,2H),4.39-4.32(m,1H),3.59-3.56(m,1H),3.27(q,J＝5Hz,2H),2.74(t,J＝5Hz,2H),2.16-1.92(m,4H),1.88(s,3H),1.78-1.55(m,4H)。¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ170.13,163.77,161.80,156.38,142.35,137.02,132.99,131.10,130.16,130.09,129.48,129.39,129.07,128.67,128.33,127.06,125.15,117.83,116.48,115.92,114.48,114.28,76.30,75.39,74.66,73.23,67.25,40.79,32.15,27.77,23.58。

N-(2-(3'-氟-5-((4-((2-甲氧基苯甲基)氧基)環(huán)己基)氧基)-[1,1'-聯(lián)苯]-2-基)乙基)乙酰胺(52)

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.33(tt,J＝14.7,7.3Hz,3H),7.23-7.06(m,3H),7.04-6.85(m,6H),6.79(dd,J＝8.0,5.7Hz,2H),6.69(dd,J＝5.3,2.2Hz,1H),5.23(t,J＝5.5Hz,1H),4.51(s,2H),4.31-4.17(m,1H),3.75(s,3H),3.45(td,J＝7.9,7.2,3.5Hz,1H),3.19(d,J＝6.7Hz,2H),2.65(t,J＝7.1Hz,3H),2.04(t,J＝4.1Hz,2H),1.90(ddd,J＝28.1,12.7,6.2Hz,1H),1.79(s,3H),1.67-1.58(m,2H),1.55-1.41(m,3H)。¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ168.92,162.45,160.49,155.11,142.58,141.00,129.76,128.84,128.78,127.41,127.19,127.02,126.89,126.36,123.81,119.42,116.53,115.16,114.46,112.99,109.04,74.57,73.58,63.86,54.26,39.52,30.81,27.44,26.43,22.19。

N-(2-(3'-氟-5-((4-((2-甲基苯甲基)氧基)環(huán)己基)氧基)-[1,1'-聯(lián)苯]-2-基)乙基)乙酰胺(53)

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.46-7.28(m,2H),7.20(tq,J＝6.8,4.1,3.1Hz,4H),7.13-7.01(m,3H),6.90(dt,J＝8.5,3.0Hz,1H),6.78(dd,J＝4.7,2.7Hz,1H),5.29(s,1H),4.55(s,2H),4.42-4.28(m,1H),3.54(dq,J＝7.8,3.8Hz,1H),3.29(q,J＝6.7Hz,2H),2.75(t,J＝7.2Hz,2H),2.37(d,J＝1.9Hz,3H),2.13(q,J＝2.9,2.5Hz,1H),2.04-1.93(m,0H),1.89(s,3H),1.74(dt,J＝8.7,4.6Hz,2H)。

N-(2-(5-((4-((3-溴苯甲基)氧基)環(huán)己基)氧基)-3'-氟-[1,1'-聯(lián)苯]-2-基)乙基)乙酰胺(54)

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.53-7.51(m,1H),7.43-7.36(m,2H),7.30-7.26(m,1H),7.23-7.19(m,2H),7.10-7.05(m,2H),7.03-6.99(m,1H),6.91-6.86(m,1H),6.79-6.76(m,1H),5.30(br,s,1H),4.52(s,2H),4.39-4.29(m,1H),3.53-3.49(m,1H),3.29(q,J＝5Hz,2H),2.74(t,J＝5Hz,2H),2.15-1.87(m,4H),1.87(s,3H),1.67-1.44(m,4H)。¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ170.12,163.77,156.35,156.16,143.92,141.70,131.10,130.77,130.72,130.62,130.22,130.10,128.45,127.81,126.14,125.15,117.84,116.48,115.91,69.63,69.24,40.79,32.15,28.46,27.74,27.59,23.58。

N-(2-(5-((4-((3-氯苯甲基)氧基)環(huán)己基)氧基)-3'-氟-[1,1'-聯(lián)苯]-2-基)乙基)乙酰胺(55)

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.41-7.36(m,2H),7.29-7.19(m 4H),7.07-7.00(m,3H),6.91-6.87(m,1H),6.78-6.76(m,1H),5.31(br,s,1H),4.53(s,2H),4.39-4.36(m,1H),3.53-3.49(m,1H),3.28(q,J＝5Hz,2H),2.73(t,J＝5Hz,2H),2.14-2.1.87(m,4H),1.87(s,3H),1.75-1.52(m,4H)。¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ170.10,163.76,161.80,156.34,143.92,142.34,141.42,134.56,131.09,130.16,129.91,128.46,128.36,127.78,127.69,125.64,125.14,117.83,116.47,115.90,114.47,114.31,75.98,74.62,69.68,40.78,32.15,28.55,27.73,23.57。

N-(2-(3'-氟-5-((4-((3-甲氧基苯甲基)氧基)環(huán)己基)氧基)-[1,1'-聯(lián)苯]-2-基)乙基)乙酰胺(56)

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.41-7.36(m,1H),7.28-7.25(m,1H),7.10(d,J＝5Hz,1H),7.09-7.00(m,3H),6.95-6.87(m,3H),6.84-6.81(m,1H),6.78-6.75(m,1H),5.35(br,s,1H),4.54(s,2H),4.37-4.30(m,1H),3.82(s,3H),3.53-3.49(m,1H),3.28(q,J＝5Hz,2H),2.73(t,J＝5Hz,2H),2.14-1.88(m,4H),1.88(s,3H),1.78-1.51(m,4H)。¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ170.18,163.76,161.80,159.98,156.38,143.93,143.88,142.33,140.96,131.08,130.16,129.67,128.40,125.14,119.97,117.83,116.47,115.78,114.47,114.30,113.17,75.66,74.77,70.29,55.49,40.80,32.13,28.58,27.71,27.62,23.54。

N-(2-(3'-氟-5-((4-((4-氟苯甲基)氧基)環(huán)己基)氧基)-[1,1'-聯(lián)苯]-2-基)乙基)乙酰胺(57)

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.41-7.30(m,3H),7.20(d,J＝5Hz,1H),7.10-6.99(m,5H),6.90-6.87(m,1H),6.78-6.75(m,1H),5.33(br,s,1H),4.51(s,2H),4.39-4.29(m,1H),3.53-3.49(m,1H),3.28(q,J＝5Hz,2H),2.73(t,J＝5Hz,2H),2.14-1.87(m,4H),1.88(s,3H),1.74-1.48(m,4H)。¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ170.14,163.76,161.79,156.16,143.92,142.30,131.09,130.14,129.47,128.34,125.14,125.12,117.79,116.47,116.30,115.91,115.53,115.36,114.47,114.45,114.28,74.80,73.06,69.37,40.79,32.14,27.74,27.71,27.60,23.56。

N-(2-(5-((4-((4-溴苯甲基)氧基)環(huán)己基)氧基)-3'-氟-[1,1'-聯(lián)苯]-2-基)乙基)乙酰胺(58)

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.49-7.46(m,2H),7.41-7.36(m,1H),7.26-7.19(m,3H)7.09-6.99(m,3H),6.09-6.87(m,1H),6.77(dd,J₁＝10Hz,J₂＝5Hz,1H),5.30(br,s,1H),4.50(s,2H),4.38-4.36(m,1H),4.35-4.30(m,1H),3.52-3.48(m,1H),3.28(q,J＝3Hz,2H),2.73(t,J＝3Hz,2H),2.13-1.88(m,4H),1.87(s,3H).1.73-1.67(m,2H),1.59-1.51(m,2H)。¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ170.09,163.76,161.80,156.34,143.87,142.32,138.30,131.73,131.09,130.14,129.35,128.46,125.14,121.53,117.82,116.47,116.30,115.90,115.77,114.48,75.86,74.90,74.64,73.05,69.71,69.31,40.78,32.15,28.58,27.73,23.57。

N-(2-(5-((4-((4-氯苯甲基)氧基)環(huán)己基)氧基)-3'-氟-[1,1'-聯(lián)苯]-2-基)乙基)乙酰胺(59)

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.37-7.32(m,1H),7.29-7.22(m,4H),7.16(d,J＝5Hz,1H),7.05-6.95(m,3H),6.86-6.83(m,1H),6.73-6.71(m,1H),5.33(br,s,1H),4.49(s,2H),4.35-4.26(m,1H),3.49-3.44(m,1H),3.24(q,J＝5Hz,2H),2.71(t,J＝5Hz,2H),2.09-1.81(m,4H),1.84(s,3H),1.71-1.63(m,2H),1.57-1.46(m,2H)。¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ170.15,163.75,161.79,156.33,143.91,142.32,137.79,133.42,131.07,130.15,129.01,128.85,128.78,128.45,125.14,117.82,116.46,115.89,114.47,75.84,74.89,74.65,73.05,69.68,69.28,40.80,32.14,27.73,23.53。

N-(2-(3'-氟-5-((4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)環(huán)己基)氧基)-[1,1'-聯(lián)苯]-2-基)乙基)乙酰胺(60)

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.61-7.51(m,2H),7.49-7.46(m,2H),7.41-7.35(m,1H),7.20(d,J＝5Hz,1H),7.09-6.99(m,3H),6.91-6.87(m,1H),6.77-6.75(m,1H),5.38(br,s,1H),4.61(s,2H),4.37-4.31(m,1H),3.83(s,3H),3.55-3.51(m,1H),3.28(q,J＝5Hz,2H),2.73(t,J＝5Hz,2H),2.15-1.86(m,4H),1.87(s,3H),1.75-1.53(m,4H)。¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ170.21,163.77,161.80,159.34,156.40,143.88,142.33,131.08,130.16,129.34,128.37,125.14,117.84,116.48,116.31,115.78,114.31,114.07,75.39,74.85,70.11,55.57,40.83,32.13,28.75,23.52。

N-(2-(3'-氟-5-((4-((4-(三氟甲基)苯甲基)氧基)環(huán)己基)氧基)-[1,1'-聯(lián)苯]-2-基)乙基)乙酰胺(62)

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.61(d,J＝5Hz,2H),7.48(t,J＝5Hz,2H),7.42-7.37(m,1H),7.20(d,J＝5Hz,1H),7.09(d,J＝5Hz,1H),7.09-7.00(m,2H),6.92-6.86(m,1H),6.80-6.75(m,1H),5.38(br,s,1H),4.61(s,2H),4.40-4.30(m,1H),3.55-3.50(m,1H),3.29(q,J＝3Hz,2H),2.74(t,J＝3Hz,2H),2.15-1.87(m,4H),1.88(s,3H),1.77-1.52(m,4H)。¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ170.21,163.77,161.81,156.34,156.16,143.91,143.44,142.35,131.11,130.17,128.45,128.36,127.62,125.63,125.14,117.82,116.47,115.90,114.50,76.11,74.56,69.68,69.30,40.84,32.15,28.52,28.41,27.73,27.61,23.53。

N-(2-(5-((4-((2,6-二氯苯甲基)氧基)環(huán)己基)氧基)-3'-氟-[1,1'-聯(lián)苯]-2-基)乙基)乙酰胺(64)

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.41-7.36(m,1H),7.33-7.31(m,1H),7.20-7.16(m,2H)7.09-6.99(m,3H),6.90-6.87(m,1H),6.78-6.76(m,1H),5.29(br,s,1H),4.77(s,2H),4.38-4.35(m,1H),4.33-4.28(m,1H),3.61-3.56(m,1H),3.27(q,J＝3Hz,2H),2.73(t,J＝3Hz,2H),2.16-1.89(m,4H),1.87(s,3H).1.78-1.67(m,2H),1.63-1.51(m,2H)，¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ170.08,163.76,161.80,156.39,143.89,137.09,134.08,131.08,130.13,128.70,125.15,117.82,117.79,116.47,115.76,114.46,114.30,77.55,77.50,77.30,77.05,76.51,74.71,65.36,40.77,32.15,28.59,27.79,23.58。

N-(2-(5-((4-((4-氯-2-甲氧基苯甲基)氧基)環(huán)己基)氧基)-3'-氟-[1,1'-聯(lián)苯]-2-基)乙基)乙酰胺(65)

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.41-7.31(m,2H),7.21-7.19(m,1H),7.10-7.05(m,2H),7.03-7.00(m,1H),6.97-6.94(m,1H),6.90-6.87(m,1H),6.85-6.84(m,1H),6.78-6.76(m,1H),5.27(br,s,1H),4.53(s,2H),4.38-4.29(m,1H),3.82(s,3H),3.53-3.49(m,1H),3.29(q,J＝5Hz,2H),2.73(t,J＝5Hz,2H),2.15-1.87(m,4H),1.88(s,3H),1.75-1.49(m,4H)。¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ131.10,131.07,129.49,120.72,117.83,116.49,116.32,115.92,115.78,111.13,64.74,55.83,40.79,32.16,27.77,23.59。

N-(2-(5-((4-((2-溴-4-氯苯甲基)氧基)環(huán)己基)氧基)-3'-氟-[1,1'-聯(lián)苯]-2-基)乙基)乙酰胺(66)

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.56-7.54(m,1H),7.50-7.44(m,1H),7.41-7.36(m,1H),7.32-7.30(m,1H),7.21-7.19(m,1H),7.09-7.00(m,3H),6.91-6.87(m,1H),6.78-6.76(m,1H),5.30(br,s,1H),4.55(s,2H),4.38-4.32(m,1H),3.59-3.55(m,1H),3.29(q,J＝5Hz,2H),2.74(t,J＝5Hz,2H),2.15-1.88(m,4H),1.88(s,3H),1.77-1.55(m,4H)。¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ170.09,163.76,161.80,156.33,143.91,142.35,137.27,133.86,132.26,132.16,131.10,130.16,129.93,128.47,127.90,125.14,122.87,117.81,116.47,116.30,115.89,115.76,114.48,76.44,69.34,40.78,32.16,28.49,28.38,27.75,27.69,23.58。

N-(2-(3'-氟-5-((4-(萘-2-基甲氧基)環(huán)己基)氧基)-[1,1'-聯(lián)苯]-2-基)乙基)乙酰胺(67)

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.86-7.80(m,4H),7.51-7.46(m,3H),7.41-7.37(m,1H),7.21(d,J＝5Hz,1H),7.09-7.00(m,3H),6.91-6.87(m,1H),6.79-6.76(m,1H),5.31(br,s,1H),4.73(s,2H),4.39-4.31(m,1H),3.58-3.55(m,1H),3.29(q,J＝5Hz,2H),2.74(t,J＝5Hz,2H),2.17-1.89(m,4H),1.88(s,3H),1.77-1.55(m,4H)。¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ170.12,163.76,161.80,156.37,142.33,136.77,133.57,133.17,131.08,130.15,128.41,128.10,127.96,126.34,126.00,125.14,117.83,116.47,115.78,114.47,114.30,114.27,77.50,75.70,74.78,70.58,70.17,40.78,32.14,28.73,27.78,27.66,23.57。

N-(2-(5-((4-((4-(叔丁基)苯甲基)氧基)環(huán)己基)氧基)-3'-氟-[1,1'-聯(lián)苯]-2-基)乙基)乙酰胺(63)

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.40-7.36(m,3H),7.31-7.27(m,2H),7.20(d,J＝5Hz,1H),7.09-6.99(m,3H),6.91-6.87(m,1H),6.78-6.76(m,1H),5.30(br,s,1H),4.53(s,2H),4.38-4.30(m,1H),3.54-3.51(m,1H),3.29(q,J＝5Hz,2H),2.74(t,J＝5Hz,2H),2.14-1.88(m 4H),1.88(s,3H),1.75-1.51(m,4H),1.32(s,9H)。

N-(2-(3'-氟-5-((4-((2-甲氧基-4-甲基苯甲基)氧基)環(huán)己基)氧基)-[1,1'-聯(lián)苯]-2-基)乙基)乙酰胺(68)

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.41-7.36(m,1H),7.31-7.26(m,1H),7.20-7.18(m,1H),7.10-7.05(m,2H),7.03-7.00(m,1H),6.90-6.87(m,1H),6.79-6.76(m,2H),6.69-6.68(m,1H),5.28(br,s,1H),4.55(s,2H),4.37-4.28(m,1H),3.83(s,3H),3.54-3.48(m,1H),3.28(q,J＝5Hz,2H),2.73(t,J＝5Hz,2H),2.35(s,3H),2.14-1.89(m,4H),1.88(s,3H),1.75-1.48(m,4H)。¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ170.10,163.77,161.80,157.19,156.43,143.91,142.33,138.79,131.07,130.15,128.94,128.36,125.15,124.57,121.28,117.84,116.48,116.31,115.94,115.77,114.46,114.43,111.47,74.96,65.07,55.57,40.77,32.14,28.80,27.78,23.59,21.88。

N-(2-(5-(((2R,3S)-4-((4-氯苯甲基)氧基)-2,3-二羥基環(huán)己基)氧基)-3'-氟-[1,1'-聯(lián)苯]-2-基)乙基)乙酰胺(75)

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.41-7.27(m,6H),7.20(d,J＝5Hz,1H),7.10-7.06(m,2H),7.01-6.99(m,1H),6.92-6.90(m,1H),6.79(d,J＝3,1H),5.29(br,s,1H),4.62(dd,J₁＝3Hz,J₂＝7.5Hz,2H),4.53-4.50(m,1H),4.17-4.15(m,1H),4.06-4.04(m,1H),3.72-3.69(m,1H),3.28(q,J＝3Hz,2H),2.74(t,J＝3Hz,2H),2.64(d,J＝3Hz,2H),1.94-1.72(m,4H),1.88(s,3H)。¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ170.13,163.78,161.81,156.01,143.65,142.49,137.12,133.77,130.22,129.17,128.92,125.11,117.72,116.45,116.28,115.75,114.59,114.42,75.83,72.12,71.46,70.52,40.76,23.59,23.45。

N-(7-((4-((2-溴苯甲基)氧基)環(huán)己基)氧基)-8-甲基-2-氧代-2H-色烯-3-基)乙酰胺(79)

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.62(s,1H),7.99(s,1H),7.58-7.52(m,2H),7.36-7.28(m,2H),7.18-7.13(m,1H),6.90-6.87(m,1H),4.62(s,2H),4.52-4.46(m,1H),3.61-3.56(m,1H),2.35(s,3H),2.24(s,3H),2.18-2.05(m,2H),1.97-1.91(m,2H),1.85-1.62(m,4H)。¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ169.45,159.58,157.40,149.74,138.48,132.76,129.27,129.05,127.70,125.68,124.81,122.82,121.43,115.50,113.31,110.65,75.63,69.67,28.01,27.74,25.02,8.63。

N-(7-((4-((2-甲氧基苯甲基)氧基)環(huán)己基)氧基)-8-甲基-2-氧代-2H-色烯-3-基)乙酰胺(80)

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.62(s,1H),8.00(s,1H),7.38-7.35(m,2H),7.30-7.27(m,2H),7.23-7.17(m,1H),6.89-6.86(m,1H),4.56(s,2H),4.51-4.48(m,1H),3.54-3.51(m,1H),2.37(s,3H),2.33(s,3H),2.24(s,3H),2.12-2.03(m,2H),1.95-1.87(m,2H),1.82-1.63(m,4H)。¹³C NMR(125MHz,CDCl₃)δ169.46,159.57,157.39,149.73,136.91,130.50,128.71,128.00,126.10,125.66,124.81,121.41,115.50,113.27,110.62,75.37,73.68,28.02,27.67,25.00,19.16,8.59。

本文中所披露或主張的所有化合物、配制物及方法都可以根據(jù)本披露在無(wú)過(guò)度實(shí)驗(yàn)的情況下制造和執(zhí)行。盡管已經(jīng)就優(yōu)選實(shí)施例描述本發(fā)明的化合物、配制物及方法，但本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將顯而易見(jiàn)，在不脫離本發(fā)明的概念、精神及范圍的情況下，可以對(duì)本文所描述的化合物、配制物及方法以及方法的步驟或步驟順序進(jìn)行變更。更確切地說(shuō)，很明顯，在化學(xué)上級(jí)生理上相關(guān)的某些藥劑可以取代本文所描述的藥劑，同時(shí)實(shí)現(xiàn)相同或類似結(jié)果。本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的所有這些類似取代和修改被認(rèn)為在所附權(quán)利要求書(shū)所界定的本發(fā)明的精神、范圍及概念內(nèi)。

參考文獻(xiàn)

以下參考文獻(xiàn)就其提供本文中所闡述的內(nèi)容的示例性程序或其它細(xì)節(jié)補(bǔ)充來(lái)說(shuō)明確地以引用的方式并入本文中。

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