本發(fā)明屬于化合物制備領域，具體涉及一種用溫和的硼化物還原劑還原制備鉀離子竟爭性酸阻滯劑藥物富馬酸沃諾拉贊的方法。
背景技術：
富馬酸沃諾拉贊(vonoprazanfumarate)屬于鉀離子競爭性酸阻滯劑(potassium-competitiveacidblocker，p-cab)的新一類抑制劑，具有強勁、持久的胃酸分泌抑制作用，同時，在胃壁細胞胃酸分泌的最后一步中，通過抑制k對h，k-atp酶(質子泵)的結合作用，對胃酸分泌也具有提前終止作用。目前，質子泵抑制劑(ppis)已被廣泛處方用于酸相關疾病的一線治療。但ppi并不總是能夠提供足夠的療效，同時，胃酸分泌抑制效果可能也會因人而異，這是由于參與ppi代謝的一種蛋白cyp-2c19，其編碼基因在不同個體中具有基因多態(tài)性。
但富馬酸沃諾拉贊并不主要由cyp2c19代謝，同時富馬酸沃諾拉贊對質子泵的抑制作用，無需酸的激活，該藥以高濃度進入胃中，在首次給藥時，便能產生最大的抑制效應，而且該效應可持續(xù)24小時。
富馬酸沃諾拉贊在酸中穩(wěn)定，而速效配方現成，無需優(yōu)化配方設計(如腸溶包衣，藥效起效劑量在不同患者中的差異并于不顯著?；谶@些優(yōu)點，富馬酸沃諾拉贊成為一種新的治療藥物，解決當前酸相關疾病治療中存在的問題。富馬酸沃諾拉贊的化學結構式如下所示：
該藥物的化合物制備專利cn102421753中描述了通過5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺?；?-1-h-吡咯-3-甲醛在甲胺甲醇溶液中成席夫堿，用硼氫化鈉還原該席夫堿制備沃諾拉贊(如下所示)。通過實驗發(fā)現，收率一般50％-70％，含量在96％以下，隨制備實驗規(guī)模放大，收率逐步降低，不利于工業(yè)化放大生產。究其原因可能是制備席夫堿本身是一個平衡反應，反應體系中生成的水份阻止反應朝向席夫堿方向進行，未轉化為席夫堿的5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺?；?-1-h-吡咯-3-甲醛被硼氫化鈉還原生成副產物，使得反應收率、含量降低。
技術實現要素：
本發(fā)明的目的在于克服現有技術存在的不足之處而提供了一種富馬酸沃諾拉贊的制備方法，本發(fā)明還提供了采用該方法制備的富馬酸沃諾拉贊。使用較為溫和的硼化物還原劑如：氰基硼氫化鈉、三乙酰氧硼氫化鈉，就可以很好的避免反應體系中暫未轉換成席夫堿的醛基物被還原成醇，隨著席夫堿不斷被硼化物還原消耗，使反應不斷朝席夫堿生成方向進行，最終醛基物完全轉化成沃諾拉贊，從而提高制備沃諾拉贊的收率和純度。為實現上述目的，所采取的技術方案：一種富馬酸沃諾拉贊的制備方法，所述方法包括以下步驟：
(1)5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺?；?-1-h-吡咯-3-甲醛與甲胺反應生成席夫堿。
(b)將步驟(1)中得到的席夫堿，用一種溫和的硼化物還原劑還原席夫堿制備沃諾拉贊。
上述技術方案內容解釋如下：
上述步驟(1)中5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1-h-吡咯-3-甲醛與甲胺的摩爾用量比為1∶2～1∶10，優(yōu)選1∶3～1∶6。
上述步驟(1)中有機溶劑為四氫呋喃、乙腈、二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇和甲苯中的至少一種。
上述步驟(1)中反應溫度為-20℃～150℃，優(yōu)選反應-10℃～50℃，反應時間為2h～24h，優(yōu)選2h～8h。
上述步驟(2)中硼化物為硼氫化鈉(鉀)、氰基硼氫化鈉(鉀)、三乙酰氧硼氫化鈉(鉀)中的至少一種。
上述步驟(2)中硼化物的摩爾用量為5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺?；?-1-h-吡咯-3-甲醛0.4-3倍，優(yōu)選0.6～1.5倍。
上述步驟(2)中反應溫度為-20℃～150℃，優(yōu)選-10℃～40℃反應，應時間為2h～24h，優(yōu)選2h～8h。
本發(fā)明的有益效果在于：本發(fā)明提供了一種富馬酸沃諾拉贊的制備方法，該方法具有方法具有反應處理條件溫和、收率高、產品純度高。采用本發(fā)明方法制備的富馬酸沃諾拉贊收率能提高到95％，hplc含量大于99％，較硼氫化鈉還原法收率70％、hplc含量96％有很大提高。
具體實施方式
為更好的說明本發(fā)明的目的、技術方案和優(yōu)點，下面將結合具體實施例對本發(fā)明作進一步說明。
實施例1：
將5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺?；?-1-h-吡咯-3-甲醛(3.3kg10mol)，加入到15.5升的甲醇中，10℃下加入33％甲胺甲醇溶液(4.70kg50mol)，維持10℃左右反應6h。10℃下加入氰基硼氫化鈉(502克8mol)，反應4h，tlc至5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺?；?-1-h-吡咯-3-甲醛基本反應完全，加入4mol/l鹽酸調節(jié)ph＝7～8，45℃下濃縮干甲醇，加入3升*2二氯甲烷萃取，合并有機相，干燥，過濾，濾液加入富馬酸(1160克10mol)，加熱至回流反應2h，降至室溫下析出固體，過濾，固體烘干重3.91kg，收率：85％，hplc：98.3％。
實施例2：
將5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺?；?-1-h-吡咯-3-甲醛(3.3kg10mol)，加入到15.5升的甲醇中，10℃下加入33％甲胺甲醇溶液(4.70kg50mol)，維持10℃左右反應6h。0℃下加入三乙酰氧基硼氫化鈉(2.54kg12mol)，反應6h，tlc至原料基本反應完全，加入4mol/l氫氧化鈉調節(jié)ph＝7～8，45℃下濃縮干甲醇，加入3升*2二氯甲烷萃取，合并有機相，干燥，過濾，濾液加入富馬酸(1160克10mol)，加熱至回流反應2h，降至室溫下析出固體，過濾，固體烘干重4.38kg，收率：95％，hplc：99.2％。
最后所應當說明的是，以上實施例僅用以說明本發(fā)明的技術方案而非對本發(fā)明保護范圍的限制，盡管參照較佳實施例對本發(fā)明作了詳細說明，本領域的普通技術人員應當理解，可以對本發(fā)明的技術方案進行修改或者等同替換，而不脫離本發(fā)明技術方案的實質和范圍。