一種阿法替尼中間體6-硝基-7-氯-4-喹唑啉酮的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及化學(xué)合成領(lǐng)域，特別設(shè)及阿法替尼中間體6-硝基-7-氯-4-哇挫嘟酬的 合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 阿法替尼是一種新型的抗肺癌祀向藥物，最初由德國勃林格殷格翰公司研發(fā)，并 于2013年7月12日獲美國食品及藥物管理局(抑A)核準(zhǔn)上市。目前，阿法替尼已在美國、歐洲 多國家和中國臺(tái)灣地區(qū)獲批用作為一線治療藥物。
[000引阿法替尼是一種口服給藥的酪氨酸激酶（TK)抑制藥，其W共價(jià)鍵結(jié)合EGFR 化rbB 1)、皿R2化rbB2)和肥R4化rbB4)的激酶結(jié)構(gòu)域，不可逆抑制運(yùn)些激酶自憐酸化，下調(diào) 化bB信號(hào)，從而抑制腫瘤生長。同時(shí)，阿法替尼能不可逆的與EGFR-肥R2酪氨酸激酶結(jié)合，抑 制酪氨酸激酶活性，從而阻斷EGFR-HER2介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)，抑制腫瘤細(xì)胞的增值與 轉(zhuǎn)移，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的調(diào)亡。
[0004] 6-硝基-7-氯-4-哇挫嘟酬是合成阿法替尼的重要中間體，有關(guān)6-硝基-7-氯-4-哇 挫嘟酬的合成方法，如專利EP1997812 A1W及W02012/88712 A1所披露的6-硝基-7-氯-4- 哇挫嘟酬的制備方法，主要是W2-氨基-4-氯苯甲酸為起始原料，先成環(huán)再硝化得到的。此 路線中的環(huán)化反應(yīng)主要有兩種方法，一種使用的原料是甲酯胺和2-氨基-4-氯苯甲酸，但收 率較低;另一種采用的原料是醋酸甲脈和2-氨基-4-氯苯甲酸，但醋酸甲脈相對(duì)來說成本較 高。同時(shí)，在下一步硝化反應(yīng)中，由于氯原子的鄰對(duì)位效應(yīng)，導(dǎo)致生成的硝化產(chǎn)物為混合物， 目標(biāo)產(chǎn)物的比例較低(大約70%)，而重結(jié)晶時(shí)使用乙酸的量較大且需要重結(jié)晶多次才能得 到較為純凈的產(chǎn)品，在工業(yè)化生產(chǎn)上有一定難度，若廢液得不到妥善處理還將對(duì)環(huán)境造成 污染。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，本發(fā)明的目的在于提供了一種阿法替尼中間體6-硝基-7- 氯-4-哇挫嘟酬的制備方法，由2-氨基-4-氯苯甲酸為起始原料，經(jīng)乙酷化，硝化水解，W及 環(huán)化合成了目標(biāo)產(chǎn)物6-硝基-7-氯-4-哇挫嘟酬。該方法簡單易操作，產(chǎn)率較高，較易實(shí)現(xiàn)工 業(yè)化。
[0006] 實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的采用如下技術(shù)方案：
[0007] -種阿法替尼中間體6-硝基-7-氯-4-哇挫嘟酬的制備方法，其特征在于，W2-氨 基-4-氯苯甲酸為原料經(jīng)酷胺化保護(hù)氨基，制得2-乙酷氨基-4-氯苯甲酸;然后硝化、水解制 得2-氨基-4-氯-5-硝基苯甲酸;將2-氨基-4-氯-5-硝基苯甲酸與乙酸錠W及原甲酸Ξ甲醋 反應(yīng)環(huán)化制6-硝基-7-氯-4-哇挫嘟酬。
[000引所述方法的反應(yīng)過程如下式表示：
[0009]

[0010] 本發(fā)明的合成方法具體包括如下步驟：
[0011] (1)將2-氨基-4-氯苯甲酸加入乙酸酢中，加熱至回流反應(yīng)，制得2-乙酷氨基-4氯 苯甲酸；
[0012] (2)將步驟（1)得到的2-乙酷氨基-4-氯苯甲酸加到硝化劑混酸中，升溫進(jìn)行硝化 反應(yīng)，水解后得到2-氨基-4-氯-5-硝基苯甲酸；
[0013] (3)有機(jī)溶劑中，加入2-氨基-4-氯-5-硝基苯甲酸、原甲酸Ξ甲醋和乙酸錠，加熱 至回流反應(yīng)，得到6-硝基-7-氯-4-哇挫嘟酬。
[0014] 所述步驟(1)中2-氨基-4-氯苯甲酸與乙酸酢的摩爾比為1:3.0~9.0。
[0015] 所述步驟（2)中混酸為質(zhì)量濃度為65%的濃硝酸與選自質(zhì)量濃度為98%的濃硫 酸、乙酸酢或醋酸的另一組分的混合物;優(yōu)選為濃硝酸與濃硫酸的混合物。所述的混酸中， 濃硝酸與另一組分的摩爾比為1:5.9~9.8。
[0016] 所述步驟(2)中2-乙酷氨基-4-氯苯甲酸與混酸中硝酸的摩爾比為1:1.0~1.5,優(yōu) 選為1:1. 1。
[0017] 所述步驟(2)中，硝化反應(yīng)溫度為20-100°C，優(yōu)選地反應(yīng)溫度為70°C。
[0018] 所述步驟(3)中有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇或者異丙醇，優(yōu)選地溶劑為甲醇。
[0019] 所述步驟(3)中2-氨基-4-氯-5-硝基苯甲酸、原甲酸Ξ甲醋和乙酸錠的摩爾比為 1:3.0~9.0:3.0~9.0〇
[0020] 本發(fā)明的有益效果:本發(fā)明的一種阿法替尼中間體6-硝基-7-氯-4-哇挫嘟酬的制 備方法，具有W下優(yōu)點(diǎn)：①現(xiàn)有技術(shù)中的合成方法是先成環(huán)，然后硝化，所得同分異構(gòu)體需 要使用大量的醋酸并且重結(jié)晶多次才能得到純的目標(biāo)產(chǎn)品，大大降低了產(chǎn)率，而且如果大 量的污水處理不當(dāng)，則會(huì)對(duì)環(huán)境造成危害。本發(fā)明所述制備方法先(對(duì)氨基進(jìn)行保護(hù)后)進(jìn) 行硝化、水解(運(yùn)兩步同時(shí)進(jìn)行），再進(jìn)行成環(huán)反應(yīng)，盡管有同分異構(gòu)體生成，但是目標(biāo)中間 體組分含量較高，且重結(jié)晶使用乙醇，較為簡便、環(huán)保。②在成環(huán)步驟中，避免使用價(jià)格較為 昂貴的醋酸甲脈而采用了較為低廉的原甲酸Ξ甲醋，所得產(chǎn)品較純不需要提純可進(jìn)行下一 步反應(yīng)，且后處理簡單，反應(yīng)完成后直接倒入冷水中，攬拌，抽濾即可。盡管本發(fā)明所述技 術(shù)方案比文獻(xiàn)報(bào)道的步驟多一步，但是本發(fā)明總收率要比現(xiàn)有技術(shù)高出7%左右，并且操作 簡單，成本低廉，便于實(shí)施，較易實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
[0021] 下面通過實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)描述，所述的實(shí)施例有助于對(duì)本發(fā)明的理解和 實(shí)施，并非構(gòu)成對(duì)本發(fā)明的限制;本發(fā)明的保護(hù)范圍由權(quán)利要求加 W限定。
【具體實(shí)施方式】
[0022] 下面結(jié)合實(shí)例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明。
[0023] 實(shí)施例1
[0024] 一種阿法替尼中間體6-硝基-7-氯-4-哇挫嘟酬的制備方法，包括W下步驟：
[00巧]步驟（1):室溫下，將2-氨基-4-氯苯甲酸（lOOg，ο. 583mol)加入到500ml圓底四頸 反應(yīng)瓶中，加入300ml乙酸酢，大力攬拌，回流反應(yīng)，薄層色譜(TLC)監(jiān)控，反應(yīng)5小時(shí);反應(yīng)結(jié) 束后，將反應(yīng)液倒入冰水中，析出大量白色固體，水洗，抽濾，得到2-乙酷氨基-4-氯苯甲酸 (化合物2)117g，產(chǎn)率94.0%。產(chǎn)物不需純化直接用于下一步反應(yīng)。
[0026] 該步驟中制備得到的2-乙酷氨基-4-氯苯甲酸的結(jié)構(gòu)檢測數(shù)據(jù)如下：
[0027] m. P.為208.2-208.9°C (文獻(xiàn)值：213-214°C);
[002引 1 歷 MR((CD3)2S0,400MHz)，Sppm:13.85(br，lH)，11.17(s，lH)，8.59(d，lH)，7.97 (d，lH)，7.20(qJ = 8.4Hz，lH)，2.16(s，3H)。
[0029] 步驟(2): 20°C條件下，向濃硝酸（5.2g，0.0536mo 1)中加入濃硫酸30ml，室溫?cái)埌?1.5h，制得混酸體系；8-10°C條件下，向混酸體系中加入2-乙酷氨基-4-氯苯甲酸（10.4g， 0.0487mo 1)，升至70°C反應(yīng)，薄層色譜(TLC)監(jiān)控，待反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液倒入冰水中，析 出大量固體；乙醇重結(jié)晶得7.2g黃色固體，即為產(chǎn)品2-氨基-4-氯-5-硝基苯甲酸（化合物 3)，收率為68.6%。該步驟中制備得到的2-氨基-4-氯-5-硝基苯甲酸的結(jié)構(gòu)檢測數(shù)據(jù)如下：
[0030] 111.口.為235。(：（文獻(xiàn)值：235。(：）；
[0031] iHNMR((CD3)2S0,400MHz)，Swm:8.54(s，lH)，7.81(br，2H)，6.96(s，lH)。
[0032] 步驟(3):干燥條件下，分別將2-氨基-4-氯-5-硝基苯甲酸（2g，9.234mmol)，原甲 酸Ξ 甲醋（4.3邑，40.445111111〇1)，乙酸錠（3.0邑，39.0111111〇1)加到501111^頸燒瓶中，再加入151111 甲醇，加熱至回流反應(yīng)，薄層色譜(TLC)監(jiān)控，待反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液倒入冰水中，100ml水 洗，抽濾，干燥，得到暗黃色固體6-硝基-7-氯-4-哇挫嘟酬(化合物4) 1.8g，收率為82.5%。 產(chǎn)物不需純化直接用于下一步反應(yīng)。該步驟中制備得到的6-硝基-7-氯-4-哇挫嘟酬的結(jié)構(gòu) W及純度檢測數(shù)據(jù)如下：
[0033] m. P. >300Γ ;(文獻(xiàn)值>300Γ);HPLC測得純度為97.43%。
[0034] iHNMR((CD3)2S0,400MHz)，Swm:12.79(br，lH)，8.69(s，lH)，8.32(s，lH)，8.03(s， 1H)。
[0035] 實(shí)施例2
[0036] 步驟(1)、步驟(3)同實(shí)施例1。
[0037] 步驟(2): 20°C條件下，向濃硝酸(5.2g，0.0536mol)中加入濃硫酸30ml，室溫?cái)埌?1.5h，制得混酸體系；8-10°C條件下，向混酸體系中加入2-乙酷氨基-4-氯苯甲酸（10.4g， 0.0487mo 1 )，室溫反應(yīng)，薄層色譜(TLC)監(jiān)控，待反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液倒入冰水中，析出大 量固體;乙醇重結(jié)晶得0.5：3g黃色固體，即為產(chǎn)品2-氨基-4-氯-5-硝基苯甲酸(化合物3)，收 率為5.0%。制得的2-氨基-4-氯-5-硝基苯甲酸的核磁數(shù)據(jù)W及烙點(diǎn)數(shù)據(jù)與實(shí)施例1相同。 [003引實(shí)施例3
[0039] 步驟(1)、步驟(2)同實(shí)施例1。
[0040] 步驟(3):干燥條件下，分別將2-氨基-4-氯-5-硝基苯甲酸（3g，13.85mmol)，原甲 酸Ξ甲醋（6.4g，60.67mmol)，乙酸錠(4.5g，58.45mmol)加到50mlΞ頸燒瓶中，再加入20ml 異丙醇，加熱至回流反應(yīng)，薄層色譜(TLC)監(jiān)控，待反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液倒入冰水中，100ml 水洗，抽濾，干燥，得到暗黃色固體6-硝基-7-氯-4-哇挫嘟酬（化合物4) 1.9g，收率為 61.0%。制得的6-硝基-7-氯-4-哇挫嘟酬的核磁數(shù)據(jù)W及烙點(diǎn)數(shù)據(jù)與實(shí)施例1相同。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種阿法替尼中間體6-硝基-7-氯-4-喹唑啉酮的制備方法，其特征在于，以2-氨基-4_氯苯甲酸為原料經(jīng)酰胺化保護(hù)氨基，制得2-乙酰氨基-4-氯苯甲酸;然后硝化、水解制得 2-氨基-4-氯-5-硝基苯甲酸;將2-氨基-4-氯-5-硝基苯甲酸與乙酸銨以及原甲酸三甲酯反 應(yīng)環(huán)化制得6-硝基-7-氯-4-喹唑啉酮。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的6-硝基-7-氯-4-喹唑啉酮的制備方法，其特征在于，所述方法 包括以下步驟： (1) 將2-氨基-4-氯苯甲酸加入乙酸酐中，加熱至回流反應(yīng)，制得2-乙酰氨基-4-氯苯甲 酸； (2) 將步驟（1)得到的2-乙酰氨基-4-氯苯甲酸加到硝化劑混酸中，升溫進(jìn)行硝化反應(yīng)， 水解后得到2_氨基-4-氯-5-硝基苯甲酸； (3) 有機(jī)溶劑中，加入步驟（2)制備的2-氨基-4-氯-5-硝基苯甲酸、原甲酸三甲酯和乙 酸銨，加熱至回流反應(yīng)，得到6-硝基-7-氯-4-喹唑啉酮。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的6-硝基-7-氯-4-喹唑啉酮的制備方法，其特征在于，所述步驟 (1) 中2-氨基-4-氯苯甲酸與乙酸酐的摩爾比為1:3.0~9.0。4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的6-硝基-7-氯-4-喹唑啉酮的制備方法，其特征在于，所述步驟 (2) 中混酸為質(zhì)量濃度為65%的濃硝酸與選自質(zhì)量濃度為98%的濃硫酸、乙酸酐或醋酸的 另一組分的混合物;濃硝酸與另一組分的摩爾比為1:5.9~9.8。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的6-硝基-7-氯-4-喹唑啉酮的制備方法，其特征在于，所述步驟 (2)中混酸為濃硝酸與濃硫酸的混合物。6. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的6-硝基-7-氯-4-喹唑啉酮的制備方法，其特征在于，所述步驟 (2)中2-乙酰氨基-4-氯苯甲酸與混酸中硝酸的摩爾比為1:1.0~1.5。7. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的6-硝基-7-氯-4-喹唑啉酮的制備方法，其特征在于，所述步驟 (2) 中硝化反應(yīng)溫度為20~100°C。8. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的6-硝基-7-氯-4-喹唑啉酮的制備方法，其特征在于，所述步驟 (3) 中溶劑為甲醇、乙醇或者異丙醇。9. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的6-硝基-7-氯-4-喹唑啉酮的制備方法，其特征在于，所述步驟 (3)中2-氨基-4-氯-5-硝基苯甲酸、原甲酸三甲酯、乙酸銨摩爾比為1:3.0~9.0:3.0~9.0。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種阿法替尼中間體6-硝基-7-氯-4-喹唑啉酮的制備方法，以2-氨基-4-氯苯甲酸為原料經(jīng)酰胺化保護(hù)氨基，得到2-乙酰氨基-4-氯苯甲酸；然后硝化水解制得2-氨基-4-氯-5-硝基苯甲酸；將2-氨基-4-氯-5-硝基苯甲酸與乙酸銨以及原甲酸三甲酯反應(yīng)制得6-硝基-7-氯-4-喹唑啉酮。本發(fā)明的操作方法簡單，實(shí)驗(yàn)條件溫和，產(chǎn)物純化簡便，收率較高。
【IPC分類】C07D239/88
【公開號(hào)】CN105712940
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201610105089
【發(fā)明人】汪麗茜, 俞星辰, 汪衛(wèi)敏, 肖亞平
【申請(qǐng)人】南京師范大學(xué)