一種治療轉(zhuǎn)移性腫瘤的化合物及其用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ]本發(fā)明設(shè)及一種治療轉(zhuǎn)移性腫瘤的化合物及其用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 聚腺巧酸二憐酸核糖轉(zhuǎn)移酶(PARP)是近幾年治療癌癥的新型祀點。PARP抑制劑通 過抑制腫瘤細(xì)胞DNA損傷修復(fù)、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞發(fā)生調(diào)亡，從而可增強放療W及燒化劑和銷類 藥物化療的療效。運種藥物利用遺傳性乳腺癌的"致命弱點"展開攻擊。運一弱點由被稱之 為"BRCA1"的基因缺陷所致，限制了癌細(xì)胞修復(fù)受損DNA的能力。除了可提高化療藥的療效 夕h PARP抑制劑作為單藥對BRCA突變的患者也有效。BRCA突變的患者基因重組功能已經(jīng)缺 失，再通過PARP抑制劑抑制DNA的修復(fù)，則可W通過雙重作用殺死腫瘤細(xì)胞，初步臨床研究 中已證實運一理論假設(shè)。PARP抑制劑不僅與BRCA1或BRCA2突變可產(chǎn)生協(xié)同作用，也可能與 許多還未發(fā)現(xiàn)的基因突變也存在協(xié)同殺傷作用。
[0003] ve 1 i par化是一種新型高選擇抑制PARP的苯并咪挫類化合物，體內(nèi)外實驗表明本 品具有顯著的抑制PARP活性的作用。在治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌、結(jié)腸癌、轉(zhuǎn)移性黑色素瘤和腦腫 瘤方面已取得顯著的效果，其與替莫挫胺聯(lián)用治療乳腺癌的研究即將進(jìn)入III期臨床。許 多新型的ve 1 i par ;? b被研究與應(yīng)用(例如，徐秀春，石玉等，新型PARP抑制劑ve 1 i par i b，現(xiàn)代 藥物與臨床，2013，28(1) :69-73。
[0004] 但是，對于veliparib類藥物的研究還處于探索階段，因此在veliparib的結(jié)構(gòu)基 礎(chǔ)上研發(fā)一種能有效治療腫瘤的新藥，尤為重要。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的是提供一種治療轉(zhuǎn)移性腫瘤的化合物及其用途。
[0006] 本發(fā)明提供式I所示的化合物：

式I 其中，R1-R8分別獨立選自H、D、C1-C3的烷基或部分気代烷基。
[0007] 進(jìn)一步地，所述R1-R8分別獨立選自H、D、C1-C3的烷基或部分気代烷基。
[000引進(jìn)一步地，所述R1-R8中至少一個是気。
[0009] 本發(fā)明還提供了式I所示化合物在制備治療轉(zhuǎn)移性腫瘤藥物中的用途。
[0010] 進(jìn)一步地，所述藥物是PARP抑制劑類藥物。
[0011] 進(jìn)一步地，所述藥物是治療子宮癌、肺癌、胃癌、黑色素瘤或乳腺癌的藥物。
[0012] 進(jìn)一步地，所述藥物是治療前列腺癌、結(jié)腸癌或煩內(nèi)腫瘤的藥物。
【具體實施方式】
[0013] 下面通過具體實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步闡述，但本發(fā)明并不局限于此。
[0014] 下述實施例中所述實驗方法，如無特殊說明，均為常規(guī)方法;所述試劑和材料，如 無特殊說明，均可從商業(yè)途徑獲得。
[0015] 本發(fā)明治療轉(zhuǎn)移性腫瘤的化合物選自W下任一化合物：


向500mLS口瓶中加入N，N-二甲基甲酯胺（DMF)80ml，2,3-二氨基苯甲酸（9.1g， eOmmol)，攬拌，恒壓滴液漏斗滴加二氯亞諷lOg，滴加完畢后加熱到30°C過夜，然后升溫至 50°C，滴加氨水水溶液75g，反應(yīng)化，加入水100ml，攬拌化，冷卻至室溫過夜，過濾產(chǎn)品并用 500ml水洗涂5次，50ml異丙醇洗涂1次，室溫真空干燥得粗品5.6g。質(zhì)譜：152.2(M+H+)。
[0016] 實施例2:2，3-二氨基-5，6-二気代苯甲酯胺的合成

向50ml Schlenk管中加入重水20血，2，3-二氨基苯甲酯胺2g，碳酸氨鐘3g，再加入鈕碳 50mg，氨氣置換氣體Ξ次。100°C水浴加熱72h，堿性反向柱柱層析純化得目標(biāo)產(chǎn)物1.3g，收 率 65%。質(zhì)譜：154.2(M+H+)。
[0017] 實施例3:化合物Cl的合成

向100ml的Ξ口瓶中加入2，3-二氨基-5，6-二気代苯甲酯胺（1.6g，lOmmol)，加2-甲基 咪挫(0.95g，1 Immol)，硫粉(3.2g，lOOmmol)，170°C下攬拌化，冷卻后加入二氯甲燒60ml溶 解，硅膠拌樣濃縮，硅膠色譜柱，柱層析分離得到目標(biāo)產(chǎn)物0.21g，收率9%。質(zhì)譜:234.1 (M+H + )〇1h NMR (CD30D, 400 MHz, TMS): 7.82 (s，lH, 曲-H)，5.43 (s, IH,化-H)，2.60 (m, 2H，-CH2-)， 2.52 (m, 2H，-CH2-)。： 實施例4:化合物C2的合成

向100ml的Ξ 口瓶中加入2，3-二氨基-5，6-二気代苯甲酯胺（1.6g，lOmmol)，加2-甲基- 4，4-二気代咪挫（0.95g，1 Immol)，硫粉(3.2g，lOOmmol)，170°C下攬拌化，冷卻后加入二氯 甲燒60ml溶解，硅膠拌樣濃縮，硅膠色譜柱，柱層析分離得到目標(biāo)產(chǎn)物0.18g，收率7.6%。質(zhì) 譜：236.2(M+H+)〇1h NMR (CD30D, 400 MHz, TMS): 7.82 (s，lH, Ph-H) ， 5.52 (S, 1H, 化-H)，2.58 (m, 2H，-CH2-)。
[0018] 實施例5:化合物C3的合成

向100ml的Ξ口瓶中加入2，3-二氨基-5，6-二気代苯甲酯胺（1.6g，lOmmol)，加入2-甲 基-4,4,5,5-四気代咪挫(0.95旨，11111111〇1)，硫粉(3.2旨，100111111〇1)，170°(：下攬拌化，冷卻后加 入二氯甲燒60ml溶解，硅膠拌樣濃縮，硅膠色譜柱，柱層析分離得到目標(biāo)產(chǎn)物0.12g，收率 5〇/〇。質(zhì)譜：238.2(M+H+)</H NMR (CD30D, 400 MHz, TMS): 7.82 (s，lH, 化-H)，5.45 (S, IH,化-H)。
[0019] 實施例6:化合物C4的合成

向100ml的立口瓶中加入2，3-二氨基苯甲酯(3.2g，20mmol)，加入2-甲基-4，4，5，5-四 気代咪挫（0.95g，llmmol)，硫粉（3.2g，100mmol)，17(rC下攬拌6h，冷卻后加入二氯甲燒 60ml溶解，硅膠拌樣濃縮，硅膠色譜柱，柱層析分離得到目標(biāo)產(chǎn)物0.12g，收率5%。質(zhì)譜： 236.2(Μ+Η+)</Η NMR (CD30D, 400 MHz, TMS): 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H,陸-H), 7.82 (t, J = 8.4 Hz，IH,曲-H)，7.63 (d, J = 8.8 Hz, IH, =CH-)，5.72 (s, IH,化- H)〇
[0020] W下通過實驗例具體說明本發(fā)明的化合物在治療轉(zhuǎn)移性腫瘤中的用途及其有益 效果。
[0021] 實驗例a:本發(fā)明化合物的藥代動力學(xué) 兔子10只，體重化g-1.化g。實驗前禁食24h，自由飲水。分別灌胃5mg/mg各受試化合物， 化合物均W 5%DMS0、5%吐溫-80、90%的0.5%CMC-Na配制，給藥體積為10血/kg。給藥后化統(tǒng)一 進(jìn)食。于給藥后0.25，0.5,1.0,2.0,4.0,6.0,12,和2地，每個時間點隨機選取3只兔子，在W 上設(shè)定的時間點于耳緣靜脈取靜脈血0.5mL，置于抓TA試管中，12000巧m離屯、lOmin，分離血 漿，密封保存于-20°C冰柜中。用移液槍去100化血清到干凈的離屯、管中，加入乙臘(C曲CN) 稀釋，并離屯、。取離心液用LC-MS檢測藥物濃度，結(jié)果見表1。

[0022] 表1結(jié)果表明，本發(fā)明化合物的藥峰濃度高、藥物吸收度較好，消除半衰期優(yōu)于 ve 1 ipar ib，可W提高臨床使用的藥效，降低給藥頻次。
[0023] 實驗例b:體外活性實驗 在含有50mM Tris(抑為8.0)，lmM DTT和4 ml MgCh緩沖溶液中進(jìn)行酶活性測定。PARP 反應(yīng)包含1.5 ym[3M]-NAD+( 1.6yCi/mmol)，200nM生物素組蛋白H1，200nM slDNA，及InM PARP或4nM PARP-2酶。在加有10化L反應(yīng)液的96孔板上進(jìn)行SPA檢測。在50uL含有PARP和DNA 的2X酶液混合物中加入50化2XNAD+基底混合物，反應(yīng)開始。加入15化L 1.5mM本甲酯胺 反應(yīng)停止。170化反應(yīng)終止液轉(zhuǎn)移到鏈霉親和素包被的閃烙鍛層上，溫育1小時，用微型板塊 閃爍計數(shù)器計數(shù)。Ki數(shù)據(jù)由在不同濃度下受試化合物抑制率曲線確定。
[0024] 本發(fā)明化合物的體外活性

從表中可W得出結(jié)論本發(fā)明的化合物對PARP酶具有良好的抑制能力，其中化合物C2優(yōu) 于對照藥品Ve 1 i par i b。
[0025]綜合實驗數(shù)據(jù)表明，本發(fā)明制備的化合物藥峰濃度高、藥物吸收度較好，可W作為 PARP抑制劑，具抗腫瘤活性，尤其對轉(zhuǎn)移性胃癌、肺癌、列腺癌、結(jié)腸癌或煩內(nèi)腫瘤等具有良 好的治療活性，為臨床用藥提供了新選擇。
【主權(quán)項】
1. 式I所示的化合物：式I 其中，R1-R8分別獨立選自H、D、C1-C3的烷基或部分氘代烷基。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于:所述R1-R8分別獨立選自Η、D、C1-C3的烷 基或部分氘代烷基。3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其特征在于:所述R1-R8中至少一個是氘。4. 權(quán)利要求1~3任意一項所述的化合物在制備治療轉(zhuǎn)移性腫瘤藥物中的用途。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的用途，其特征在于:所述藥物是PARP抑制劑類藥物。6. 根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的用途，其特征在于:所述藥物是治療子宮癌、肺癌、胃癌、黑 色素瘤或乳腺癌的藥物。7. 根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的用途，其特征在于:所述藥物是治療前列腺癌、結(jié)腸癌或顱 內(nèi)腫瘤的藥物。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種治療轉(zhuǎn)移性腫瘤的化合物及其用途，如式I所示的化合物，其中，R1?R8分別獨立選自H、D、C1?C3的烷基或部分氘代烷基。該化合物是在veliparib結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上研發(fā)出的一種治療轉(zhuǎn)移性腫瘤的新藥，可有效抑制PARP的活性。該化合物可作為治療子宮癌、肺癌、胃癌、黑色素瘤、乳腺癌、前列腺癌、結(jié)腸癌或顱內(nèi)腫瘤的藥物。式I。
【IPC分類】A61P35/00, A61K31/4184, C07D235/04
【公開號】CN105712937
【申請?zhí)枴緾N201610106954
【發(fā)明人】李健
【申請人】李健