本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥中間體的新型制備方法，特別涉及一種咪唑類衍生物6-氯-3-甲基-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲醛的制備方法。
技術(shù)背景
化合物6-氯-3-甲基-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲醛，結(jié)構(gòu)式為：
本化合物6-氯-3-甲基-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲醛及相關(guān)的衍生物在藥物化學(xué)及有機合成中具有廣泛應(yīng)用。目前6-氯-3-甲基-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲醛的合成較為困難。因此，需要開發(fā)一個原料易得，操作方便，反應(yīng)易于控制，總體收率合適的合成方法。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明公開了一種咪唑類衍生物6-氯-3-甲基-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲醛的制備方法，以2，5-二氯-3-硝基吡啶為起始原料，經(jīng)過親核、還原、關(guān)環(huán)、水解反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物5，合成步驟如下：
(1)以2，5-二氯-3-硝基吡啶為起始原料，經(jīng)過親核反應(yīng)得到2；
(2)把2進行還原反應(yīng)，得到3；
(3)把3進行關(guān)環(huán)反應(yīng)得到4；
(4)把4進行水解反應(yīng)得到5；
在一優(yōu)選的實施方式中，所述的親核反應(yīng)制備化合物2所用的堿選自碳酸鉀；所述的還原反應(yīng)制備化合物3所用的試劑選自氫氣；所述的關(guān)環(huán)反應(yīng)制備化合物4所用的試劑選自2,2-二乙氧基乙酸乙酯；所述的水解反應(yīng)制備化合物5所用的試劑選自鹽酸。
在一優(yōu)選的實施方式中，所述的親核反應(yīng)制備化合物2所用的溶劑選自乙腈；所述的還原反應(yīng)制備化合物3所用的溶劑選自甲醇；所述的關(guān)環(huán)反應(yīng)制備化合物4所用的溶劑選自乙醇；所述的水解反應(yīng)制備化合物5所用的溶劑選自鹽酸。
在一優(yōu)選的實施方式中，所述的親核反應(yīng)制備化合物2所用的反應(yīng)溫度是溶劑的回流溫度；所述的還原反應(yīng)制備化合物3所用的溫度是室溫；所述的關(guān)環(huán)反應(yīng)制備化合物4所用的溫度是溶劑的回流溫度；所述的水解反應(yīng)制備化合物5所用的溫度是溶劑的回流溫度。
本發(fā)明涉及一種咪唑并吡啶衍生物6-氯-3-甲基-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲醛的制備方法，目前沒有其他相關(guān)專利文獻報道。
下面通過實施例對本發(fā)明作進一步的描述，這些描述并不是對本發(fā)明內(nèi)容作進一步的限定。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)理解，對本發(fā)明的技術(shù)特征所作的等同替換，或相應(yīng)的改進，仍屬于本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。
具體實施例方式
實施例1
(1)5-氯-3-基-n-甲基嘧啶-2-胺硝基吡啶的合成
把30g2，5-二氯-3-硝基吡啶加入到260ml乙腈中，加入21g碳酸鉀和25g甲胺鹽酸鹽,加熱回流攪拌過夜,加入水和乙酸乙酯萃取分液,收集濾液，濃縮，得到23g5-氯-3-基-n-甲基嘧啶-2-胺硝基吡啶。
(2)5-氯-n2-甲基吡啶-2,3-二胺的合成
把22g5-氯-3-基-n-甲基嘧啶-2-胺硝基吡啶加入到250ml甲醇中，加入1.1g10％鈀碳，通入氫氣，室溫攪拌4小時，過濾，收集濾液，濃縮，得到16g5-氯-n2-甲基吡啶-2,3-二胺。
(3)2-(二乙氧基甲基)-6-氯-3-甲基-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶的合成
把15g5-氯-n2-甲基吡啶-2,3-二胺加入到150ml無水乙醇中，再加入22g乙醇鈉，加熱回流攪拌12小時，把反應(yīng)液緩慢倒入冰水中，加入乙酸乙酯，萃取分液，收集有機相，干燥，濃縮，剩余物上硅膠柱分離得10g2-(二乙氧基甲基)-6-氯-3-甲基-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶。
(4)6-氯-3-甲基-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲醛的合成
把10g2-(二乙氧基甲基)-6-氯-3-甲基-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶加入到130ml鹽酸中，加熱回流攪拌過夜，用碳酸氫鈉調(diào)成堿性，加入水和乙酸乙酯萃取，分液，收集有機相，濃縮，剩余物上硅膠柱分離得到7g6-氯-3-甲基-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲醛。