本發(fā)明屬于藥物制備技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種鹽酸美金剛的制備方法。
背景技術(shù)：
鹽酸美金剛(memantine hydrocloride，1)，化學(xué)名為3,5-二甲基三環(huán)[3.3.1.1]癸-1-胺鹽酸鹽，由德國Merz公司研發(fā)，1982年首次在德國上市，臨床主要用于治療帕金森病。本品是一種電壓依賴性、中等程度親和力的非競爭性N-甲基-D-門冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑，可以阻斷谷氨酸濃度病理性升高導(dǎo)致的神經(jīng)元損傷。鹽酸美金剛不僅對輕度阿爾茲海默病(AD)有效，且能改善重度AD的臨床癥狀，與乙酰膽堿酯酶抑制劑合用可顯著增加療效，是可用于治療癡呆癥(尤其是AD)的神經(jīng)保護(hù)類藥物，2003年被美國FDA批準(zhǔn)用于治療中、重度AD。
鹽酸美金剛的合成路線主要有以下3種：①1,3-二甲基金剛烷經(jīng)溴化、尿素取代、乙二醇水解后與氯化氫成鹽得到，總收率31％[von Ragué Schleyer P,Nicholas RD.Further example of theadamantine rearrangement[J].Tetrahydron Lett,1961,(9):305-309]。但是，在1-溴-3,5-二甲基金剛烷與尿素酰胺化反應(yīng)過程中，由于空間位阻較大，所以，當(dāng)溴取代尿素中的氫時，反應(yīng)難度較大，從而導(dǎo)致反應(yīng)時間較長，反應(yīng)收率較低，產(chǎn)業(yè)生產(chǎn)成本較高。同時，在醇解過程中，脲類化合物酰胺基團(tuán)中的碳原子形成C+的活性較差，導(dǎo)致醇解效率降低，因而所需的反應(yīng)溫度較高，反應(yīng)條件苛刻，最終使反應(yīng)的總收率僅達(dá)31％，不適合規(guī)?；a(chǎn)。②1,3-二甲基金剛烷經(jīng)溴化、乙腈/濃硫酸條件下進(jìn)行乙酰胺基化、氫氧化鈉作用下水解后再與氯化氫成鹽得到，總收率67.8％(鄒永，熊曉云，梅其炳.鹽酸美金剛的合成[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2003,34(5):213-214)。后有文獻(xiàn)(任會學(xué)，林吉茂，孫友敏等.鹽酸美金剛胺的合成及表征[J].化工中間體,2007,(4):1-4)報道，在水解時改用乙二醇在120℃下進(jìn)行，總收率提高到81.5％，此法收率較高，但乙酰胺基化反應(yīng)時有強熱及紅棕色煙霧放出，反應(yīng)劇烈，危險性較高。③1,3-二甲基金剛烷經(jīng)叔丁基氯氯化，與乙酰胺反應(yīng)后在氫氧化鈉作用下水解，最后成鹽得到，總收率76.1％(周杏琴,曹國憲,項景德,等.鹽酸美金剛胺的合成[J].化工時刊,2005,19(3):11-15)。但叔丁基氯本身易發(fā)生消除反應(yīng)，需現(xiàn)場制備，操作不便。水解時需在150℃反應(yīng)6h，能耗較高。
此外，有文獻(xiàn)(黃彬，敖桂珍，于健.鹽酸美金剛的合成工藝改進(jìn)[J].中國藥業(yè),2009,18(22):17-18)報道，以N-羥基鄰苯二甲酰亞胺(NHPI)為催化劑，1,3-二甲基金剛烷經(jīng)硝化得到1-硝基-3,5-二甲基金剛烷；然后，經(jīng)Pd/C催化氫化還原為美金剛胺；最后，經(jīng)鹽酸酸化成鹽，得到鹽酸美金剛。但是，此法在催化氫化時存在較大的危險性，且還原時間較長(24～72h)。
因此，開發(fā)一種工藝操作簡單、安全的方法，并且能得到高收率和高純度的鹽酸美金剛的制備方法是所屬領(lǐng)域的技術(shù)難題。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種鹽酸美金剛的制備方法。該方法簡單高效，并且拓寬了1-硝基-3,5-二甲基金剛烷中硝基還原的選擇范圍。
為達(dá)此目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：
一方面，本發(fā)明提供一種鹽酸美金剛的制備方法，所述方法包括以下步驟：
(1)以鐵粉作為還原劑，在弱酸存在下，將1-硝基-3,5-二甲基金剛烷還原為美金剛胺；
(2)將步驟(1)得到的美金剛胺酸化成鹽，得到鹽酸美金剛。
本發(fā)明利用鐵粉作為還原劑在弱酸性環(huán)境下還原1-硝基-3,5-二甲基金剛烷，避免了Pd/C催化氫化還原的危險性，本發(fā)明方法簡單高效。
優(yōu)選地，步驟(1)所述1-硝基-3,5-二甲基金剛烷與鐵粉的摩爾比為1:(4～10)，例如1:4、1:4.5、1:5、1:5.5、1:6、1:6.5、1:7、1:7.5、1:8、1:8.5、1:9、1:9.5或1:10，優(yōu)選為1:(5～8)。
優(yōu)選地，步驟(1)所述弱酸為醋酸。
優(yōu)選地，步驟(1)所述弱酸與1-硝基-3,5-二甲基金剛烷的體積質(zhì)量比為8～20mL/g(即相對于1g 1-硝基-3,5-二甲基金剛烷，所述弱酸的用量為8～20mL)，例如8mL/g、9mL/g、10mL/g、11mL/g、12mL/g、13mL/g、14mL/g、15mL/g、16mL/g、17mL/g、18mL/g、19mL/g或20mL/g，優(yōu)選為10～15mL/g。
優(yōu)選地，步驟(1)所述還原的反應(yīng)溫度為20～35℃，例如20℃、22℃、24℃、25℃、27℃、29℃、30℃、31℃、32℃、33℃、34℃或35℃，優(yōu)選為25～30℃。
優(yōu)選地，步驟(1)所述還原的反應(yīng)時間為3～8h，例如3h、3.5h、4h、4.5h、5h、5.5h、6h、6.5h、7h、7.5h或8h，優(yōu)選為4～6h。
優(yōu)選地，步驟(2)所述將步驟(1)得到的美金剛胺酸化成鹽的方法為：在步驟(1)所述還原反應(yīng)結(jié)束之后，抽濾，濾液減壓濃縮至干，殘留物用乙酸乙酯溶解，得到美金剛胺的乙酸乙酯溶液，向其中通入干燥氯化氫氣體進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)液抽濾，濾餅干燥即得鹽酸美金剛。
優(yōu)選地，所述乙酸乙酯與1-硝基-3,5-二甲基金剛烷的體積質(zhì)量之比為4～10mL/g，例如4mL/g、4.5mL/g、5mL/g、5.5mL/g、6mL/g、6.5mL/g、7mL/g、7.5mL/g、8mL/g、8.5mL/g、9mL/g、9.5mL/g或10mL/g，優(yōu)選為5～7mL/g。
優(yōu)選地，所述通入氯化氫氣體進(jìn)行反應(yīng)的時間為10～40min，例如10min、12min、15min、18min、20min、23min、25min、28min、30min、32min、35min、38min或40min，優(yōu)選為20～30min。
作為本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案，所述鹽酸美金剛的制備方法具體包括以下步驟：
(1)以鐵粉作為還原劑，在弱酸存在下，于20～35℃使1-硝基-3,5-二甲基金剛烷進(jìn)行還原反應(yīng)3～8h，得到美金剛胺；
(2)在步驟(1)所述還原反應(yīng)結(jié)束之后，抽濾，濾液減壓濃縮至干，殘留物用乙酸乙酯溶解，得到美金剛胺的乙酸乙酯溶液，向其中通入干燥氯化氫氣體反應(yīng)10～40min，反應(yīng)液抽濾，濾餅干燥即得鹽酸美金剛。
相對于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明具有以下有益效果：
本發(fā)明的制備方法簡單，適于以工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)鹽酸美金剛，本發(fā)明利用鐵粉作為還原劑，避免了Pd/C催化氫化還原硝基帶來的爆炸風(fēng)險，同時簡化了工藝操作步驟并改善生產(chǎn)能力，使得鹽酸美金剛收率高達(dá)83％以上，產(chǎn)物純度在99.8％以上。
具體實施方式
下面通過具體實施方式來進(jìn)一步說明本發(fā)明的技術(shù)方案。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該明了，所述實施例僅僅是幫助理解本發(fā)明，不應(yīng)視為對本發(fā)明的具體限制。
實施例1
在本實施例中，通過以下方法制備鹽酸美金剛，具體包括以下步驟：
將50g 1-硝基-3,5-二甲基金剛烷溶于500mL冰醋酸中，25℃攪拌下加入66.7g鐵粉，反應(yīng)5h結(jié)束后抽濾，濾液減壓濃縮至干，殘留物用300mL乙酸乙酯溶解，通入干燥氯化氫氣體反應(yīng)20min，反應(yīng)液抽濾，濾餅干燥即得43.8g鹽酸美金剛，摩爾收率是84.9％，GC(峰面積歸一化法)：99.90％。
產(chǎn)物的核磁表征數(shù)據(jù)如下：
1HNMR(CDCl3-d6)δ8.32(s,3H)，2.20(s,1H),1.89(s,2H),1.70(m,4H),1.40(d,2H),1.30(d,2H),1.18(m,2H),0.86(s,6H)。
實施例2
在本實施例中，通過以下方法制備鹽酸美金剛，具體包括以下步驟：
將80g 1-硝基-3,5-二甲基金剛烷溶于900mL冰醋酸中，30℃攪拌下加入170.8g鐵粉，反應(yīng)5.5h結(jié)束后抽濾，濾液減壓濃縮至干，殘留物用550mL乙酸乙酯溶解，通入干燥氯化氫氣體25min，反應(yīng)液抽濾，濾餅干燥即得70.9g鹽酸美金剛，摩爾收率是86.0％，GC(峰面積歸一化法)：99.87％。
產(chǎn)物的核磁表征數(shù)據(jù)如下：
1HNMR(CDCl3-d6)δ8.32(s,3H)，2.20(s,1H),1.89(s,2H),1.70(m,4H),1.40(d,2H),1.30(d,2H),1.18(m,2H),0.86(s,6H)。
實施例3
在本實施例中，通過以下方法制備鹽酸美金剛，具體包括以下步驟：
將500g 1-硝基-3,5-二甲基金剛烷溶于5.5L冰醋酸中，20℃攪拌下加入867.3g鐵粉，反應(yīng)4.5h結(jié)束后抽濾，濾液減壓濃縮至干，殘留物用3.0L乙酸乙酯溶解，通入干燥氯化氫氣體30min，反應(yīng)液抽濾，濾餅干燥即得449.2g鹽酸美金剛，摩爾收率是87.1％，GC(峰面積歸一化法)：99.93％。
產(chǎn)物的核磁表征數(shù)據(jù)如下：
1HNMR(CDCl3-d6)δ8.32(s,3H)，2.20(s,1H),1.89(s,2H),1.70(m,4H),1.40(d,2H),1.30(d,2H),1.18(m,2H),0.86(s,6H)。
實施例4
在本實施例中，通過以下方法制備鹽酸美金剛，具體包括以下步驟：
將50g 1-硝基-3,5-二甲基金剛烷溶于400mL冰醋酸中，35℃攪拌下加入53.5g鐵粉，反應(yīng)3h結(jié)束后抽濾，濾液減壓濃縮至干，殘留物用500mL乙酸乙酯溶，通入干燥氯化氫氣體反應(yīng)10min，反應(yīng)液抽濾，濾餅干燥即得43.4g鹽酸美金剛，摩爾收率是84％，GC(峰面積歸一化法)：99.86％。
產(chǎn)物的核磁表征數(shù)據(jù)如下：
1HNMR(CDCl3-d6)δ8.32(s,3H)，2.20(s,1H),1.89(s,2H),1.70(m,4H),1.40(d,2H),1.30(d,2H),1.18(m,2H),0.86(s,6H)。
實施例5
在本實施例中，通過以下方法制備鹽酸美金剛，具體包括以下步驟：
將50g 1-硝基-3,5-二甲基金剛烷溶于1L冰醋酸中，25℃攪拌下加入133.8g鐵粉，反應(yīng)8h結(jié)束后抽濾，濾液減壓濃縮至干，殘留物用200mL乙酸乙酯溶解，通入干燥氯化氫氣體40min，反應(yīng)液抽濾，濾餅干燥即得43.3g鹽酸美金剛，摩爾收率是83.8％，GC(峰面積歸一化法)：99.90％。
產(chǎn)物的核磁表征數(shù)據(jù)如下：
1HNMR(CDCl3-d6)δ8.32(s,3H)，2.20(s,1H),1.89(s,2H),1.70(m,4H),1.40(d,2H),1.30(d,2H),1.18(m,2H),0.86(s,6H)。
由以上實施例可知，本發(fā)明所述方法一方面拓展了1-硝基-3,5-二甲基金剛烷中硝基還原的可選范圍，另一方面簡化了鹽酸美金剛的制備方法，同時制備得到高質(zhì)量、高收率的鹽酸美金剛。
申請人聲明，本發(fā)明通過上述實施例來說明本發(fā)明的詳細(xì)方法，但本發(fā)明并不局限于上述詳細(xì)方法，即不意味著本發(fā)明必須依賴上述詳細(xì)方法才能實施。所屬技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)該明了，對本發(fā)明的任何改進(jìn)，對本發(fā)明產(chǎn)品各原料的等效替換及輔助成分的添加、具體方式的選擇等，均落在本發(fā)明的保護(hù)范圍和公開范圍之內(nèi)。