技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)結(jié)晶
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體而言，涉及新型的阿法替尼酸加成鹽及其晶型、其制備方法，以及其藥物組合物和用途。
背景技術(shù)：
：阿法替尼的化學(xué)名稱為N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[[(3S)-四氫-3-呋喃基]氧基]-6-喹唑啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺，英文名稱為AFATINIB，又稱為BIBW2992，分子式C24H25ClFN5O3，其結(jié)構(gòu)式如下所示：阿法替尼由德國勃林格殷格翰公司研發(fā)，適用于晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)及HER2陽性的晚期乳腺癌患者，口服片劑，標(biāo)準(zhǔn)劑量為每日一次40mg?，F(xiàn)勃林格殷格翰公司正向歐洲藥品管理局提交上市許可申請(qǐng)，有望以Tovok上市。阿法替尼為表皮生長因子受體(EGFR亦稱ErbBl)和人表皮生長因子受體-2(HER2/neu亦稱ErbB2)酪氨酸激酶的強(qiáng)效且選擇性雙重抑制劑。不同于第一代酪氨酸激酶抑制劑的是，阿法替尼設(shè)計(jì)為與EGFR及HER2共價(jià)結(jié)合，從而使其結(jié)合的受體分子不可逆失活。專利文獻(xiàn)WO2002/50043A1公開了阿法替尼化合物，WO2007/054550A1及WO2007/054551A1公開了阿法替尼的適應(yīng)癥。專利文獻(xiàn)WO2005/037824A2(同族專利文獻(xiàn)CN1867564B)公開了晶態(tài)的阿法替尼二馬來酸鹽的制備方法。WO2012121764A1公開了阿法替尼二馬來酸鹽晶型B，DSC圖顯示其在125.9℃即有放熱峰，說明該晶型對(duì)熱不穩(wěn)定，會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)晶甚至分解。WO2013052157A1公開了阿法替尼二馬來酸鹽晶型C、D、E，該文獻(xiàn)稱晶型C、D可能是無水物，但無直接證據(jù)；晶型C的DSC圖顯示在40℃-95℃有吸熱峰，很可能為溶劑化物；晶型E為水合物，含水5.9％-8.1％，較高的水含量對(duì)濕度敏感。經(jīng)本發(fā)明人研究顯示，上述阿法替尼二馬來酸鹽晶型B、C、D、E均有較為嚴(yán)重的吸濕性，不適于儲(chǔ)存和制劑應(yīng)用。專利文獻(xiàn)WO2009/147238A1公開了WO2005/037824A2中所述的阿法替尼二馬來酸鹽是細(xì)針狀形態(tài)，這樣會(huì)使其流動(dòng)性較差，不同批次間的差異較大，可加工性也較差，且容易粘沖，不可直壓。故專利文獻(xiàn)WO2009/147238A1采用輥壓法來改善由于原料的針狀形貌而帶來的難以加工的問題，但采用輥壓法會(huì)增加輥壓粉碎的單元操作，從而增加生產(chǎn)成本。為了方便，在本申請(qǐng)中將WO2005/037824A2中所述的阿法替尼二馬來酸鹽稱為“阿法替尼二馬來酸鹽現(xiàn)有技術(shù)晶型”。專利文獻(xiàn)WO2012121764A1公開了固態(tài)形式的阿法替尼酸加成鹽的制備方法，包括阿法替尼的二馬來酸鹽、二苯磺酸鹽、富馬酸鹽、二硫酸鹽、二鹽酸鹽、二草酸鹽、甲磺酸鹽、二磷酸鹽、二L-蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、二丁二酸鹽、L-天冬氨酸鹽和二反丁烯二酸鹽。該文獻(xiàn)只是泛泛提及上述阿法替尼酸加成鹽具有適合片劑應(yīng)用的一些有益性質(zhì)，但沒有提供具體數(shù)據(jù)。專利文獻(xiàn)CN1867564B公開了阿法替尼二馬來酸鹽現(xiàn)有技術(shù)晶型有一定的吸濕性，但沒有具體數(shù)據(jù)，經(jīng)本發(fā)明人的研究顯示，阿法替尼二馬來酸鹽現(xiàn)有技術(shù)晶型晶型在10％-80％相對(duì)濕度范圍內(nèi)重量變化為2.6％。較佳地，醫(yī)藥活性物質(zhì)應(yīng)該僅具有有限的吸濕性，較高的吸濕性往往帶來不利的影響。例如，在制造期間，水分的吸收降低了藥物活性物質(zhì)的含量，影響制劑工藝，影響制劑的均一性；在儲(chǔ)藏時(shí)必須采取防潮措施，例如加入干燥劑或者儲(chǔ)存在防潮環(huán)境中，增加了成本，還有長期儲(chǔ)存穩(wěn)定性變差的風(fēng)險(xiǎn)。因此，需開發(fā)具有更多優(yōu)越性能的，尤其是可采用粉末直壓法和不易吸濕的阿法替尼酸加成鹽及其晶型。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供了新型的可藥用的阿法替尼酸加成鹽及其晶型，包括其乙二磺酸鹽、1,5-萘二磺酸鹽、丙二酸鹽、二丙二酸鹽、二2-萘磺酸鹽、二氨基磺酸鹽、二D-葡萄糖酸鹽、甘醇酸鹽、二環(huán)己烷氨基磺酸鹽、二4-氨基苯磺酸鹽、以及上述新型的鹽的晶型，還包括了阿法替尼二馬來酸鹽的一種新晶型。與現(xiàn)有技術(shù)的阿法替尼酸加成鹽或其晶型相比，本發(fā)明的阿法替尼酸加成鹽及其晶型具有一種或多種的改進(jìn)性能。本發(fā)明進(jìn)一步提供了本發(fā)明的阿法替尼酸加成鹽及其晶型的制備方法、其藥物組合物和用途。本發(fā)明的內(nèi)容之一是提供阿法替尼乙二磺酸鹽及其晶型、以及它們的制備方法。經(jīng)HPLC檢測，所述阿法替尼乙二磺酸鹽中阿法替尼游離堿的實(shí)際含量為71.4％(不計(jì)溶劑的量)，阿法替尼和乙二磺酸以1:1摩爾比形成的化合物中阿法替尼的理論含量71.9％，因此本發(fā)明所述阿法替尼乙二磺酸鹽中阿法替尼和乙二磺酸以1:1摩爾比成鹽，其結(jié)構(gòu)式如下：所述阿法替尼乙二磺酸鹽的制備方法，包括以下步驟：分別形成阿法替尼和乙二磺酸在可溶溶劑中的溶液體系，阿法替尼和乙二磺酸的摩爾比1:1-1:2，混合兩個(gè)體系形成漿液，然后除去可溶溶劑。優(yōu)選所述可溶溶劑為腈類、醇類、酮類、酯類、烷烴類、醚類或其混合物；所述可溶溶劑進(jìn)一步優(yōu)選為乙腈、甲醇、丙酮、乙酸乙酯、正庚烷或甲基叔丁基醚。優(yōu)選采用旋干法除去可溶溶劑。優(yōu)選地，所述阿法替尼乙二磺酸鹽為E1晶型阿法替尼乙二磺酸鹽，使用Cu-Kα輻射，其X射線粉末衍射圖譜在衍射角2θ為6.3±0.2°、7.0±0.2°、17.6±0.2°、17.8±0.2°、21.7±0.2°、22.8±0.2°和24.6±0.2°處具有特征峰。進(jìn)一步地，所述E1晶型阿法替尼乙二磺酸鹽，其X射線粉末衍射圖譜在衍射角2θ為6.3±0.2°、7.0±0.2°、12.6±0.2°、14.5±0.2°、17.6±0.2°、17.8±0.2°、18.3±0.2°、19.0±0.2°、21.7±0.2°、22.8±0.2°、24.6±0.2°、26.3±0.2°和28.6±0.2°處具有特征峰。更進(jìn)一步地，所述E1晶型阿法替尼乙二磺酸鹽，其X射線粉末衍射圖的衍射角2θ特征峰及其相對(duì)強(qiáng)度如下：非限制性地，所述E1晶型阿法替尼乙二磺酸鹽的一個(gè)典型實(shí)例具有如圖6所示的X射線粉末衍射圖譜。所述E1晶型阿法替尼乙二磺酸鹽，其傅里葉紅外光譜在波數(shù)為1501、1454、1227、1206、1168、1023和767cm-1處具有特征峰。所述E1晶型阿法替尼乙二磺酸鹽，其拉曼光譜在波數(shù)為1661、1610、1551、1406、1379、1297和1207cm-1處具有特征峰。所述E1晶型阿法替尼乙二磺酸鹽的一種制備方法，包括以下步驟：分別形成阿法替尼和乙二磺酸在可溶溶劑中的溶液體系，阿法替尼和乙二磺酸的摩爾比1:1-1:2，混合兩個(gè)體系形成漿液并攪拌，在-10-50℃下保持1-48小時(shí)，然后除去溶劑，其中所述可溶溶劑選自C2-C4腈、C1-C4醇、C3-C5酮、C4-C5酯、C6-C9烷烴、C4-C6醚或其混合物。所述C2-C4腈包括但不限于乙腈，所述C1-C4醇包括但不限于甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇和仲丁醇，所述C3-C5酮包括但不限于丙酮和丁酮，所述C4-C5酯包括但不限于乙酸乙酯和乙酸異丙酯，所述C6-C9烷烴包括但不限于正己烷、正庚烷和甲基環(huán)己烷，所述C4-C6醚包括但不限于乙醚、甲基叔丁基醚和異丙醚；優(yōu)選所述可溶溶劑為乙腈、甲醇、丙酮、乙酸乙酯、正庚烷、甲基叔丁基醚或其混合物，更優(yōu)選為乙腈。優(yōu)選阿法替尼在可溶溶劑中的濃度為10毫克/毫升至該溶劑下阿法替尼的飽和溶液。優(yōu)選阿法替尼和乙二磺酸的摩爾為1:1-1:2。優(yōu)選所述制備方法的操作溫度為室溫。所述E1晶型阿法替尼乙二磺酸鹽的另一種制備方法，包括以下步驟：將前述方法制備得到的阿法替尼乙二磺酸鹽在有機(jī)溶劑中形成漿液并攪拌，漿液在-10-50℃下保持1～72小時(shí)，進(jìn)而除去溶劑，其中所述有機(jī)溶劑選自乙腈、甲醇、丙酮、乙酸乙酯、正庚烷、甲基叔丁基醚或其混合物。優(yōu)選所述制備方法的操作溫度為室溫。與現(xiàn)有技術(shù)比較，尤其與現(xiàn)有技術(shù)的阿法替尼二馬來酸鹽或其晶型比較，阿法替尼乙二磺酸鹽或E1晶型阿法替尼乙二磺酸鹽具有一種或多種改進(jìn)的特性，例如：更高的結(jié)晶度、較好的溶解度、溶解速度、較佳的結(jié)晶形態(tài)、較好的熱穩(wěn)定性和貯存穩(wěn)定性、較低的吸濕性、較好的可流動(dòng)性和有利的加工與處理特性。特別是E1晶型阿法替尼乙二磺酸鹽具有以下有益性質(zhì)：1)室溫下水中溶解度為55.7mg/ml，相對(duì)于阿法替尼二馬來酸鹽現(xiàn)有技術(shù)晶型在相同條件下的溶解度7.5mg/ml，具有更高的溶解性；2)室溫下10％-80％相對(duì)濕度范圍內(nèi)吸濕1.4％，相對(duì)于阿法替尼二馬來酸鹽現(xiàn)有技術(shù)晶型在相同條件下吸濕2.6％，具有更小的吸濕性；3)分解溫度為261.8℃，相對(duì)于阿法替尼二馬來酸鹽現(xiàn)有技術(shù)晶型的分解溫度164.1℃，具有更高的熱穩(wěn)定性；4)為顆粒狀晶體，相對(duì)于阿法替尼二馬來酸鹽現(xiàn)有技術(shù)晶型為針狀晶體，具有更好的流動(dòng)性、可壓性和可加工性。上述有益性質(zhì)表明，與現(xiàn)有技術(shù)的阿法替尼二馬來酸鹽或其晶型相比，本發(fā)明的阿法替尼乙二磺酸鹽或E1晶型阿法替尼乙二磺酸鹽具有多種優(yōu)勢性能，應(yīng)用效果可更好，適合作為藥物制劑的活性成分?；钚猿煞指叩娜芙庑杂欣谔岣咚幬锏纳锢枚?，進(jìn)而對(duì)藥效產(chǎn)生積極影響；活性成分的結(jié)晶形貌佳，具有更好的流動(dòng)性、可壓性和可加工性，對(duì)制劑工藝的適宜性好；活性成分具有更低的吸濕性和更高的熱穩(wěn)定性，能夠更好地對(duì)抗藥物制造和/或存儲(chǔ)等過程中由環(huán)境溫度、濕度等因素引起的活性成分含量不均勻、純度降低和雜質(zhì)增加等問題，降低由此帶來的療效下降風(fēng)險(xiǎn)和安全風(fēng)險(xiǎn)，并有利于藥物制造中的準(zhǔn)確定量、提高制劑均一性以及后期的儲(chǔ)存和運(yùn)輸。本發(fā)明的內(nèi)容之二是提供阿法替尼一丙二酸鹽及其晶型、以及它們的制備方法。經(jīng)HPLC檢測，所述阿法替尼一丙二酸鹽中阿法替尼游離堿的實(shí)際含量為83.0％(不計(jì)溶劑的量)，阿法替尼和丙二酸以1:1摩爾比形成的化合物中阿法替尼的理論含量為82.4％，因此本發(fā)明所述阿法替尼一丙二酸鹽中阿法替尼和丙二酸是以1:1摩爾比成鹽，其結(jié)構(gòu)式如下：所述阿法替尼一丙二酸鹽的制備方法，包括以下步驟：分別形成阿法替尼和丙二酸在可溶溶劑中的溶液體系，阿法替尼和丙二酸的摩爾比1:1-1:1.5，混合兩個(gè)體系形成漿液，然后除去溶劑。優(yōu)選所述可溶溶劑為醚類溶劑；更優(yōu)選為C4-C5醚，所述C4-C5醚包括但不限于乙醚、甲基叔丁基醚和異丙醚；最優(yōu)選為甲基叔丁基醚。優(yōu)選采用旋干法除去溶劑。優(yōu)選地，所述阿法替尼一丙二酸鹽為M1晶型阿法替尼一丙二酸鹽，使用Cu-Kα輻射，其X射線粉末衍射圖譜在衍射角2θ為6.6±0.2°、7.2±0.2°、13.2±0.2°、13.4±0.2°、17.3±0.2°、20.8±0.2°和25.1±0.2°處具有特征峰。進(jìn)一步地，所述M1晶型阿法替尼一丙二酸鹽，其X射線粉末衍射圖譜在衍射角2θ為6.6±0.2°、7.2±0.2°、8.7±0.2°、13.2±0.2°、13.4±0.2°、14.3±0.2°、17.3±0.2°、18.0±0.2°、19.7±0.2°、20.8±0.2°、21.4±0.2°、25.1±0.2°和26.1±0.2°處具有特征峰。更進(jìn)一步地，所述M1晶型阿法替尼一丙二酸鹽，其X射線粉末衍射圖的衍射角2θ特征峰及其相對(duì)強(qiáng)度如下：非限制性地，所述M1晶型阿法替尼一丙二酸鹽的一個(gè)典型實(shí)例具有如圖13所示的X射線粉末衍射圖譜。所述M1晶型阿法替尼一丙二酸鹽，其傅里葉紅外光譜在波數(shù)為1693、1628、1499、1454、1363、1213、1155、1063和749cm-1處具有特征峰。所述M1晶型阿法替尼一丙二酸鹽，其拉曼光譜在波數(shù)為1657、1609、1544、1397、1369、1343、1301、1204和780cm-1處具有特征峰。所述M1晶型阿法替尼一丙二酸鹽的一種制備方法，包括以下步驟：分別形成阿法替尼和丙二酸在C4-C5醚中的溶液體系，阿法替尼和丙二酸的摩爾比1:1-1:1.5，混合兩個(gè)體系形成漿液并攪拌，在-10-50℃下保持1-48小時(shí)，然后除去溶劑。所述C4-C5醚包括但不限于乙醚、甲基叔丁基醚和異丙醚，優(yōu)選為甲基叔丁基醚。優(yōu)選阿法替尼在C4-C5醚中的濃度為10毫克/毫升至該溶劑下阿法替尼的飽和溶液。優(yōu)選所述制備方法的操作溫度為室溫，所述M1晶型阿法替尼一丙二酸鹽的另一種制備方法，包括以下步驟：將前述方法制成的阿法替尼一丙二酸鹽在有機(jī)溶劑中形成漿液并攪拌，該漿液在-10-50℃下保持1～72小時(shí)，進(jìn)而除去該溶劑，其中所述有機(jī)溶劑選自甲醇、丙酮、乙腈、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、正庚烷或其混合物。優(yōu)選所述制備方法的操作溫度為室溫。與現(xiàn)有技術(shù)比較，尤其是與已知的阿法替尼二馬來酸鹽或其晶型比較，阿法替尼一丙二酸鹽或M1晶型阿法替尼一丙二酸鹽具有一種或多種改進(jìn)的特性，例如：更高的結(jié)晶度、較好的溶解度、溶解速度、較佳的結(jié)晶形態(tài)、較好的熱穩(wěn)定性和貯存穩(wěn)定性、較低的吸濕性、較好的可流動(dòng)性和有利的加工與處理特性。特別是M1晶型阿法替尼一丙二酸鹽具有以下有益性質(zhì)：1)室溫下水中的溶解度為40.8mg/ml，相對(duì)于阿法替尼二馬來酸鹽現(xiàn)有技術(shù)晶型在相同條件下的溶解度7.5mg/ml，具有更高的溶解性；2)為較為規(guī)則的顆粒狀，相對(duì)于阿法替尼二馬來酸鹽現(xiàn)有技術(shù)晶型的針狀晶體，具有更好的流動(dòng)性、可壓性和可加工性。上述有益性質(zhì)表明，與現(xiàn)有技術(shù)的阿法替尼二馬來酸鹽或其晶型相比，本發(fā)明的阿法替尼一丙二酸鹽或M1晶型阿法替尼一丙二酸鹽具有多種優(yōu)勢性能，應(yīng)用效果可更好，適合作為藥物制劑的活性成分?；钚猿煞指叩娜芙庑杂欣谔岣咚幬锏纳锢枚?，進(jìn)而對(duì)藥效產(chǎn)生積極影響；活性成分的結(jié)晶形貌佳，具有更好的流動(dòng)性、可壓性和可加工性，對(duì)制劑工藝的適宜性好。本發(fā)明上述任何制備方法中，可選地，所述阿法替尼的溶液體系與酸的溶液體系或懸浮液體系的混合方式為：i)將阿法替尼的溶液體系向酸的溶液體系或懸浮液體系中添加；或ii)向阿法替尼的溶液體系中添加酸的溶液體系或懸浮液體系；或iii)將阿法替尼的溶液體系與酸的溶液體系或懸浮液體系同時(shí)向反應(yīng)容器中添加。本發(fā)明上述任何制備方法中描述的“攪拌”可用常規(guī)技術(shù)完成，例如磁力攪拌和機(jī)械攪拌。攪拌速度為50～1800轉(zhuǎn)/分，優(yōu)選300～900轉(zhuǎn)/分。本發(fā)明上述任何制備方法中描述的“去除溶劑”步驟可以用常規(guī)技術(shù)完成，例如過濾、離心、干燥或蒸發(fā)。旋蒸的具體操作為：將裝有溶液的容器置于旋蒸儀中，在室溫至溶劑沸點(diǎn)的水浴溫度下(優(yōu)選30～50℃)，小于大氣壓的壓力下(優(yōu)選壓力小于0.08MPa)，以10～180轉(zhuǎn)/分的旋轉(zhuǎn)速度(優(yōu)選50～100轉(zhuǎn)/分)，將溶劑除盡。本發(fā)明上述任何制備方法得到的阿法替尼酸加成鹽及其晶型，可以采用常規(guī)技術(shù)進(jìn)一步干燥。干燥在減壓或不減壓下進(jìn)行，優(yōu)選壓力小于0.09MPa，干燥溫度約30-50℃，干燥時(shí)間10-72小時(shí)，優(yōu)選10-48小時(shí)，更優(yōu)選10-24小時(shí)。干燥可以在通風(fēng)櫥、鼓風(fēng)烘箱或真空烘箱里進(jìn)行。本發(fā)明中，起始原料阿法替尼可按照文獻(xiàn)CN1867564B中實(shí)施例1公開的方法制備得到，該文獻(xiàn)通過引用其全文的方式并入到本申請(qǐng)中。本發(fā)明中，“室溫”指10-25℃。根據(jù)本發(fā)明的目的，本發(fā)明提供一種藥物組合物，所述藥物組合物包含治療和/或預(yù)防有效量的一種或多種本發(fā)明所述的阿法替尼酸加成鹽或其晶型或者由本發(fā)明方法制備得到的阿法替尼酸加成鹽或其晶型，以及至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。其中，本發(fā)明所述的阿法替尼酸加成鹽或其晶型選自阿法替尼的乙二磺酸鹽、E1晶型乙二磺酸鹽、1,5-萘二磺酸鹽、N1晶型1,5-萘二磺酸鹽、N2晶型1,5-萘二磺酸鹽水合物、丙二酸鹽、M1晶型丙二酸鹽、二丙二酸鹽、M2晶型二丙二酸鹽、二2-萘磺酸鹽、Ns1晶型二2-萘磺酸鹽、二氨基磺酸鹽、S1晶型二氨基磺酸鹽、二D-葡萄糖酸鹽、G1晶型二D-葡萄糖酸鹽、二環(huán)己烷氨基磺酸鹽、C1晶型二環(huán)己烷氨基磺酸鹽、二4-氨基苯磺酸鹽、A1晶型二4-氨基苯磺酸鹽、甘醇酸鹽、Gl-1晶型甘醇酸鹽或二馬來酸鹽晶型N，此外，所述藥物組合物還可以包含阿法替尼或其可藥用的其它鹽、以及它們的晶型或無定形物。所述藥物組合物中的賦形劑包括糖類，纖維素及其衍生物，淀粉或改性淀粉，固體無機(jī)物如磷酸鈣、磷酸氫二鈣、羥基磷灰石、硫酸鈣、碳酸鈣，半固體如脂質(zhì)或石蠟，粘合劑如微晶纖維素、乙基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素，助流劑如膠態(tài)二氧化硅、輕質(zhì)無水硅酸、結(jié)晶纖維素、滑石粉或硬脂酸鎂，崩解劑如乙醇酸淀粉鈉、交聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、干玉米淀粉，潤滑劑如硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酰富馬酸鈉、聚乙二醇。所述藥物組合物可為固態(tài)或液態(tài)，給藥途徑包括口服、靜脈注射、皮下注射、組織內(nèi)給藥、透皮給藥、直腸給藥、鼻內(nèi)給藥等。例如，固體口服劑型，包括片劑、顆粒劑、膠囊劑、散劑、丸劑和錠劑，可以是常規(guī)的、可分散的、可咀嚼的、口腔溶解的或快速熔化的制劑；液體口服劑型，包括溶液劑、糖漿劑、混懸劑、分散劑和乳劑；可注射制劑，包括溶液劑、分散劑和凍干劑；適于吸入用的氣溶膠制劑；適于直腸給藥的栓劑。配方可適于活性成分的速釋、緩釋或調(diào)節(jié)釋放。所述藥物組合物可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法來制備。制備藥物組合物時(shí)，本發(fā)明的阿法替尼酸加成鹽或其晶型與一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑相混合，任選地與可藥用的阿法替尼其它鹽的晶型、或無定形物相混合，任選地與一種或多種其他的藥物活性成分相混合。固體制劑可通過直接混合、制粒等工藝來制備。本發(fā)明的阿法替尼酸加成鹽或其晶型適用于治療良性或惡性腫瘤，用于預(yù)防和治療呼吸道和肺部疾病，以及用于治療胃腸道、膽管以及膽囊疾病。進(jìn)一步地，本發(fā)明提供了本發(fā)明前述的阿法替尼酸加成鹽或其晶型用于制備治療和/或預(yù)防晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)及HER2陽性的晚期乳腺癌疾病的藥物中的用途。進(jìn)一步地，本發(fā)明提供一種治療和/或預(yù)防晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)及HER2陽性的晚期乳腺癌的方法，所述方法包括給予需要的患者治療和/或預(yù)防有效量的本發(fā)明前述的阿法替尼酸加成鹽或其晶型或包含本發(fā)明前述的阿法替尼酸加成鹽或其晶型的藥物組合物。所述患者一般是溫血脊椎動(dòng)物，特別是人。作為醫(yī)藥使用的劑量為0.01～100毫克/公斤體重，優(yōu)選為0.1～15毫克/公斤體重。附圖說明圖1是CN1867564B公開的阿法替尼二馬來酸鹽現(xiàn)有技術(shù)晶型的XRPD圖圖2是制備例1制備的阿法替尼二馬來酸鹽現(xiàn)有技術(shù)晶型的XRPD圖圖3是制備例1制備的阿法替尼二馬來酸鹽現(xiàn)有技術(shù)晶型的TGA圖圖4是制備例1制備的阿法替尼二馬來酸鹽現(xiàn)有技術(shù)晶型的DSC圖圖5是制備例1制備的阿法替尼二馬來酸鹽現(xiàn)有技術(shù)晶型的DVS圖圖6是實(shí)施例3制備的E1晶型阿法替尼乙二磺酸鹽的XRPD圖圖7是實(shí)施例3制備的E1晶型阿法替尼乙二磺酸鹽的PLM圖圖8是實(shí)施例3制備的E1晶型阿法替尼乙二磺酸鹽的TGA圖圖9是實(shí)施例3制備的E1晶型阿法替尼乙二磺酸鹽的DVS圖圖10是實(shí)施例3制備的E1晶型阿法替尼乙二磺酸鹽的IR圖圖11是實(shí)施例3制備的E1晶型阿法替尼乙二磺酸鹽的Raman圖圖12是實(shí)施例3制備的E1晶型阿法替尼乙二磺酸鹽的NMR圖圖13是實(shí)施例12制備的M1晶型阿法替尼一丙二酸鹽的XRPD圖圖14是實(shí)施例12制備的M1晶型阿法替尼一丙二酸鹽的PLM圖圖15是實(shí)施例12制備的M1晶型阿法替尼一丙二酸鹽的TGA圖圖16是實(shí)施例12制備的M1晶型阿法替尼一丙二酸鹽的IR圖圖17是實(shí)施例12制備的M1晶型阿法替尼一丙二酸鹽的Raman圖圖18是實(shí)施例12制備的M1晶型阿法替尼一丙二酸鹽的NMR圖具體實(shí)施方式本發(fā)明進(jìn)一步參考以下實(shí)施例，所述實(shí)施例詳細(xì)描述本發(fā)明的鹽及晶型的制備和應(yīng)用。對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是，對(duì)于材料和方法兩者其中的許多改變可在不脫離本發(fā)明范圍的情況下實(shí)施。檢測儀器及方法：X射線粉末衍射(XPRD)所用的儀器為BrukerD8Advancediffractometer，采用銅靶波長為1.54nm的KαX-射線，在40kV和40mA的操作條件下、θ-2θ測角儀、Mo單色儀、Lynxeye探測器。儀器在使用前用儀器自帶的標(biāo)準(zhǔn)樣品校正峰位。采集軟件是DiffracPlusXRDCommander。樣品在室溫下測試，把樣品放在有機(jī)玻片上。檢測條件：角度范圍：3～4°2θ；步長：0.02°2θ；速度：0.2s/步。偏正光顯微鏡(PLM)圖譜采自于XP-500E偏振光顯微鏡(上海長方光學(xué)儀器有限公司)。取少量粉末樣品置于載玻片上，滴加少量礦物油以更好地分散粉末樣品，蓋上蓋玻片，然后將樣品放置在XP-500E偏振光顯微鏡的載物臺(tái)上，選擇合適的放大倍數(shù)觀測樣品的形貌并拍照。熱重分析(TGA)數(shù)據(jù)采自于TAInstrumentsQ500TGA，儀器控制軟件ThermalAdvantage，分析軟件UniversalAnalysis。通常取5～15mg樣品置于白金坩堝內(nèi)，采用分段高分辨檢測方式，以10℃/min升溫速度在50mL/min干燥N2的保護(hù)下將樣品從室溫升至300℃，同時(shí)TA軟件記錄樣品升溫過程中的重量變化。動(dòng)態(tài)水份吸附分析(DVS)數(shù)據(jù)采自于TAInstrumentsQ5000TGA，儀器控制軟件是ThermalAdvantage，分析軟件是UniversalAnalysis。通常取1～10mg樣品放置于白金坩堝內(nèi)，TA軟件記錄樣品在相對(duì)濕度從0％到80％到0％變化過程中的重量變化。根據(jù)樣品的具體情況，也會(huì)對(duì)樣品采用不同的吸附和脫吸附步驟。紅外光譜分析(IR)數(shù)據(jù)采自于BrukerTensor27，儀器控制軟件和數(shù)據(jù)分析軟件都是OPUS。通常采用ATR設(shè)備，在600-4000cm-1范圍內(nèi)，采集紅外吸收光譜，樣品和空白背景的掃描時(shí)間均為16秒，儀器分辨率4cm-1。拉曼光譜分析(Raman)數(shù)據(jù)采自于尼高力DXR780，儀器控制軟件和數(shù)據(jù)分析軟件都是onmic8.2。通常在10倍鏡下，在波數(shù)50-3400cm-1范圍內(nèi)，曝光次數(shù)8次，曝光時(shí)間1秒，對(duì)樣品進(jìn)行拉曼光譜采集。核磁分析(NMR)數(shù)據(jù)采自于BrukerAscendTm500。通常使用全頻激發(fā)，譜寬30PPM，單脈沖，30°角激發(fā)，掃描16次，數(shù)字化正交檢測，控溫298K。高效液相分析(HPLC)數(shù)據(jù)采自于Agilent1260，儀器控制軟件是Agilent化學(xué)工作站B.04版online，分析軟件是Agilent化學(xué)工作站B.04版offline。采用C18色譜柱，150mm×4.6mm，柱溫40℃，波長254nm，流速0.3ml/min，進(jìn)樣量50μl，運(yùn)行時(shí)間30min。流動(dòng)相A為含0.01％三氟乙酸的水，流動(dòng)相B為含0.01％三氟乙酸的乙腈，梯度見表1：表1HPLC中流動(dòng)相梯度表時(shí)間(min)流動(dòng)相A(％)流動(dòng)相B(％)09553955105951559530595片劑硬度檢測數(shù)據(jù)采自于天津市新天光分析儀器技術(shù)有限公司的YD-1片劑硬度測試儀。將片劑放入測試臺(tái)中，順時(shí)針旋轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)動(dòng)圓盤，至藥片被擠壓破碎時(shí)的數(shù)值即為其硬度。制備例1阿法替尼二馬來酸鹽現(xiàn)有技術(shù)晶型的制備取100mg阿法替尼游離堿加入1.5mL乙醇攪拌溶解，加熱至70℃，取50mg馬來酸加入0.4mL乙醇攪拌溶解，將馬來酸的乙醇溶液緩慢滴加至阿法替尼游離堿的乙醇溶液中，攪拌，析出固體后將反應(yīng)液降溫至室溫，室溫?cái)嚢?-3h，過濾，40℃真空干燥過夜得阿法替尼二馬來酸鹽。XRPD分析如圖2所示，顯示與CN1867564B公開的阿法替尼二馬來酸鹽現(xiàn)有技術(shù)晶型一致。TGA圖譜如圖3所示，顯示該鹽的分解溫度為164.1℃。DSC圖譜如圖4所示，顯示該鹽的熔點(diǎn)為166.2℃。DVS等溫吸附曲線如圖5所示，顯示該鹽在10％-80％相對(duì)濕度范圍內(nèi)重量變化為2.6％。實(shí)施例1阿法替尼乙二磺酸鹽的制備取50mg阿法替尼游離堿加入1mL乙酸乙酯攪拌溶解，取19.6mg乙二磺酸加入2mL乙酸乙酯攪拌溶解，將乙二磺酸的乙酸乙酯溶液緩慢滴加至阿法替尼游離堿的乙酸乙酯溶液中形成漿液，攪拌，室溫反應(yīng)過夜后有固體析出，40℃真空旋干，得68mg阿法替尼乙二磺酸鹽，產(chǎn)率97.7％。實(shí)施例2E1晶型阿法替尼乙二磺酸鹽的制備取50mg阿法替尼游離堿加入1mL乙腈攪拌溶解，取19.6mg乙二磺酸加入2mL乙腈攪拌溶解，將乙二磺酸的乙腈溶液緩慢滴加至阿法替尼游離堿的乙腈溶液中形成漿液，攪拌，室溫下反應(yīng)過夜有固體析出，過濾，40℃真空干燥過夜得62mgE1晶型阿法替尼乙二磺酸鹽，產(chǎn)率89％。實(shí)施例3E1晶型阿法替尼乙二磺酸鹽的制備將實(shí)施例2中的“將乙二磺酸的乙腈溶液緩慢滴加至阿法替尼游離堿的乙腈溶液中”替換為“將阿法替尼游離堿的乙腈溶液緩慢滴加至乙二磺酸的乙腈溶液中”，其他操作與實(shí)施例2相同，得63.6mgE1晶型阿法替尼乙二磺酸鹽，產(chǎn)率91.5％。XRPD分析如圖6所示，PLM圖譜如圖7所示。顯示：該鹽為顆粒狀晶體，和阿法替尼二馬來酸鹽現(xiàn)有技術(shù)晶型的針狀晶體相比有著更好的流動(dòng)性和可加工性。TGA圖譜如圖8所示。顯示：該鹽在150℃前有3.4％的失重，為水合物，含1.5摩爾水，分解溫度為261.1℃，高于阿法替尼二馬來酸鹽現(xiàn)有技術(shù)晶型的分解溫度164.1℃，顯示出更好的熱穩(wěn)定性。DVS等溫吸附曲線如圖9所示。顯示：該鹽在10％-80％相對(duì)濕度范圍內(nèi)重量變化為1.4％，和阿法替尼二馬來酸鹽現(xiàn)有技術(shù)晶型在相同條件下2.6％的重量變化相比，有更低的吸濕性。紅外光譜分析如圖10所示。拉曼光譜分析如圖11所示。NMR圖譜如圖12所示。顯示：阿法替尼和乙二磺酸已經(jīng)成鹽。HPLC檢測顯示該鹽中阿法替尼的含量為71.4％，與阿法替尼和乙二磺酸1:1摩爾比成鹽的理論含量71.9％接近，說明阿法替尼和乙二磺酸以1:1摩爾比成鹽。實(shí)施例4E1晶型阿法替尼乙二磺酸鹽的制備取30mg阿法替尼游離堿加入0.5mL乙腈攪拌溶解，取19.6mg乙二磺酸加入0.5mL乙腈攪拌溶解，將乙二磺酸的乙腈溶液緩慢滴加至阿法替尼游離堿的乙腈溶液中形成漿液，攪拌，室溫下反應(yīng)過夜有固體析出，過濾，40℃真空干燥過夜得白色固體阿法替尼乙二磺酸鹽。實(shí)施例5E1晶型阿法替尼乙二磺酸鹽的制備取實(shí)施例1制備的阿法替尼乙二磺酸鹽30mg，置于50ml燒瓶中，加入2ml甲醇形成漿液，室溫?cái)嚢?2小時(shí)，過濾，40℃真空干燥過夜，得E1晶型阿法替尼乙二磺酸鹽。實(shí)施例6E1晶型阿法替尼乙二磺酸鹽的制備將實(shí)施例5中的“甲醇”替換為“甲基叔丁基醚”，其他操作同實(shí)施例5，得到晶E1型阿法替尼乙二磺酸鹽。實(shí)施例7E1晶型阿法替尼乙二磺酸鹽的制備將實(shí)施例5中的“甲醇”替換為“丙酮”，其他操作同實(shí)施例5，得到E1晶型阿法替尼乙二磺酸鹽。實(shí)施例8E1晶型阿法替尼乙二磺酸鹽的制備將實(shí)施例5中的“甲醇”替換為“正庚烷”，其他操作同實(shí)施例5，得到E1晶型阿法替尼乙二磺酸鹽。實(shí)施例9E1晶型阿法替尼乙二磺酸鹽的制備將實(shí)施例5中的“甲醇”替換為“乙酸乙酯”，其他操作同實(shí)施例5，得到E1晶型阿法替尼乙二磺酸鹽。實(shí)施例10E1晶型阿法替尼乙二磺酸鹽的制備將實(shí)施例2中的“19.6mg乙二磺酸”替換為“39.1mg乙二磺酸”，其他操作同實(shí)施例2，得到E1晶型阿法替尼乙二磺酸鹽。實(shí)施例11阿法替尼一丙二酸鹽的制備取50mg阿法替尼游離堿加入4mL乙醇攪拌溶解，取15.9mg丙二酸加入4mL乙醇攪拌溶解，將丙二酸的乙醇液緩慢滴加至阿法替尼游離堿的乙醇溶液中形成漿液并攪拌，室溫下攪拌過夜有固體析出，40℃真空旋干，得阿法替尼一丙二酸鹽59.1mg，產(chǎn)率97.3％。實(shí)施例12M1晶型阿法替尼一丙二酸鹽的制備取50mg阿法替尼游離堿加入4mL甲基叔丁基醚攪拌溶解，取15.9mg丙二酸加入4mL甲基叔丁基醚攪拌溶解，將丙二酸的甲基叔丁基醚溶液緩慢滴加至阿法替尼游離堿的甲基叔丁基醚溶液中形成漿液并攪拌，室溫下攪拌過夜有固體析出，過濾，40℃真空干燥過夜，得M1晶型阿法替尼一丙二酸鹽55mg，產(chǎn)率90.6％。XRPD分析如圖13所示。PLM圖譜如圖14所示。顯示：該鹽為顆粒狀晶體，較為規(guī)則，和阿法替尼二馬來酸鹽現(xiàn)有技術(shù)晶型的針狀晶體相比有著更好的流動(dòng)性和可加工性。TGA圖譜如圖15所示。顯示：該鹽的分解溫度為108.3℃。紅外光譜分析如圖16所示。拉曼光譜分析如圖17所示。NMR圖譜如圖18所示。顯示：阿法替尼和丙二酸已經(jīng)成鹽。HPLC檢測顯示該鹽中阿法替尼含量為83.0％，與阿法替尼和丙二酸以1:1摩爾比成鹽的理論含量82.4％接近，說明阿法替尼和丙二酸以1:1摩爾比成鹽。實(shí)施例13M1晶型阿法替尼一丙二酸鹽的制備取實(shí)施例11制備的阿法替尼一丙二酸鹽30mg，置于50ml燒瓶中，加入2ml甲醇形成漿液，室溫下攪拌72小時(shí)，過濾，40℃真空干燥得M1晶型阿法替尼一丙二酸鹽。實(shí)施例14M1晶型阿法替尼一丙二酸鹽的制備將實(shí)施例13中的“甲醇”替換為“乙酸乙酯”，其他操作同實(shí)施例13，得到M1晶型阿法替尼一丙二酸鹽。實(shí)施例15M1晶型阿法替尼一丙二酸鹽的制備將實(shí)施例13中的“甲醇”替換為“丙酮”，其他操作同實(shí)施例13，得到M1晶型阿法替尼一丙二酸鹽。實(shí)施例16M1晶型阿法替尼一丙二酸鹽的制備將實(shí)施例13中的“甲醇”替換為“正庚烷”，其他操作同實(shí)施例13，得到M1晶型阿法替尼一丙二酸鹽。實(shí)施例17按照表2處方制備包含不同劑量的本發(fā)明阿法替尼二馬來酸鹽現(xiàn)有技術(shù)晶型(制備例1)的A、B、C、D和E五種片劑。表2A、B、C、D、E五種片劑處方片劑的制備方法是：使微晶纖維素、交聚維酮、未研磨的制備例1制得的阿法替尼二馬來酸鹽現(xiàn)有技術(shù)晶型通過#30目篩(約430μ到約655μ)。將過篩后的交聚維酮裝入3立方英尺雙殼翻滾攪拌機(jī)中，加入過篩后的微晶纖維素和乳糖一水合物，混合約5分鐘；加入過篩后的阿法替尼二馬來酸鹽現(xiàn)有技術(shù)晶型，再混合25分鐘。該預(yù)混物通過排放處附有錘式粉碎機(jī)的滾筒壓實(shí)機(jī)，并移回翻滾攪拌機(jī)中。硬脂酸鎂和無水膠體二氧化硅加入到翻滾攪拌機(jī)中，混合約3分鐘。最終混合物在旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)上壓制，生產(chǎn)批量200,000片。實(shí)施例18按照表2處方及實(shí)施例17的制備方法，將實(shí)施例17中的阿法替尼二馬來酸鹽現(xiàn)有技術(shù)晶型(制備例1)替換為阿法替尼的M1晶型一丙二酸鹽(實(shí)施例12)，分別得到實(shí)施例18的片劑。實(shí)施例19制備包含本發(fā)明阿法替尼二馬來酸鹽現(xiàn)有技術(shù)晶型(制備例1)的膠囊，表3列出了其單一劑量配方和批量配方。表3包含阿法替尼二馬來酸鹽現(xiàn)有技術(shù)晶型的膠囊配方膠囊的制備方法是：使乳糖一水合物、微晶纖維素和制備例1制得的阿法替尼二馬來酸鹽現(xiàn)有技術(shù)晶型通過710μm篩，然后裝入帶擋板插入的擴(kuò)散混合器中，混合15分鐘。使硬脂酸鎂通過210μm篩，添加到擴(kuò)散混合器中。然后使用Dosator型膠囊充填機(jī)將混合物裝入0#號(hào)膠囊中，500mg/膠囊，生產(chǎn)批量84000粒膠囊。實(shí)施例20按照表3配方及實(shí)施例19的制備方法，將實(shí)施例19中的阿法替尼二馬來酸鹽現(xiàn)有技術(shù)晶型(制備例1)替換為阿法替尼的M1晶型一丙二酸鹽(實(shí)施例12)，得到實(shí)施例20的膠囊。對(duì)比例1將制備例1、實(shí)施例12的阿法替尼的酸加成鹽各取5mg，25℃下逐步向每份樣品中添加純水直至樣品全部溶清，根據(jù)樣品的實(shí)際重量和水的量計(jì)算得樣品的溶解度。結(jié)果見表4，平行試驗(yàn)表明樣品在該檢測過程中未發(fā)生轉(zhuǎn)晶。表4阿法替尼酸加成鹽的溶解度測試結(jié)果阿法替尼的鹽溶解度(mg/ml)二馬來酸鹽晶型(現(xiàn)有技術(shù))(制備例1)7.5M1晶型一丙二酸鹽(實(shí)施例12)40.8對(duì)比例2按照實(shí)施例17-18中的片劑配方和制備方法，制備阿法替尼二馬來酸鹽現(xiàn)有技術(shù)晶型的片劑以及本發(fā)明的M1晶型阿法替尼一丙二酸鹽的片劑各100片，觀察壓片過程及片型。結(jié)果顯示：現(xiàn)有技術(shù)阿法替尼二馬來酸鹽晶型的片劑23％有粘沖現(xiàn)象，而其余片劑則沒有。說明：在片劑的可加工性方面，上述本發(fā)明阿法替尼酸加成鹽晶型的顆粒狀晶體優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)阿法替尼二馬來酸鹽晶型的針狀晶體。對(duì)比例3取對(duì)比例2制備的阿法替尼二馬來酸鹽現(xiàn)有技術(shù)晶型的完好片劑以及M1晶型阿法替尼一丙二酸鹽的完好片劑各20片，進(jìn)行硬度測試。結(jié)果顯示：M1晶型阿法替尼一丙二酸鹽片劑的硬度平均值(8.71Kg)高于現(xiàn)有技術(shù)阿法替尼二馬來酸鹽晶型片劑的硬度平均值(7.10Kg)。說明：在片劑的可壓性方面，上述本發(fā)明阿法替尼酸加成鹽晶型的顆粒狀晶體優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)阿法替尼二馬來酸鹽晶型的針狀晶體。以上所述，僅為本發(fā)明的具體實(shí)施方式，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不局限于此，任何熟悉本領(lǐng)域的技術(shù)人員在本發(fā)明所揭露的技術(shù)范圍內(nèi)，可不經(jīng)過創(chuàng)造性勞動(dòng)想到的變化或替換，都應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。當(dāng)前第1頁1 2 3