技術領域：
本發(fā)明屬于藥物化學結晶
技術領域：
，具體而言，涉及新型的阿法替尼酸加成鹽及其晶型、其制備方法，以及其藥物組合物和用途。
背景技術：
：阿法替尼的化學名稱為N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[[(3S)-四氫-3-呋喃基]氧基]-6-喹唑啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺，英文名稱為AFATINIB，又稱為BIBW2992，分子式C24H25ClFN5O3，其結構式如下所示：阿法替尼由德國勃林格殷格翰公司研發(fā)，適用于晚期非小細胞肺癌(NSCLC)及HER2陽性的晚期乳腺癌患者，口服片劑，標準劑量為每日一次40mg?，F勃林格殷格翰公司正向歐洲藥品管理局提交上市許可申請，有望以Tovok上市。阿法替尼為表皮生長因子受體(EGFR亦稱ErbBl)和人表皮生長因子受體-2(HER2/neu亦稱ErbB2)酪氨酸激酶的強效且選擇性雙重抑制劑。不同于第一代酪氨酸激酶抑制劑的是，阿法替尼設計為與EGFR及HER2共價結合，從而使其結合的受體分子不可逆失活。專利文獻WO2002/50043A1公開了阿法替尼化合物，WO2007/054550A1及WO2007/054551A1公開了阿法替尼的適應癥。專利文獻WO2005/037824A2(同族專利文獻CN1867564B)公開了晶態(tài)的阿法替尼二馬來酸鹽的制備方法。WO2012121764A1公開了阿法替尼二馬來酸鹽晶型B，DSC圖顯示其在125.9℃即有放熱峰，說明該晶型對熱不穩(wěn)定，會發(fā)生轉晶甚至分解。WO2013052157A1公開了阿法替尼二馬來酸鹽晶型C、D、E，該文獻稱晶型C、D可能是無水物，但無直接證據；晶型C的DSC圖顯示在40℃-95℃有吸熱峰，很可能為溶劑化物；晶型E為水合物，含水5.9％-8.1％，較高的水含量對濕度敏感。經本發(fā)明人研究顯示，上述阿法替尼二馬來酸鹽晶型B、C、D、E均有較為嚴重的吸濕性，不適于儲存和制劑應用。專利文獻WO2009/147238A1公開了WO2005/037824A2中所述的阿法替尼二馬來酸鹽是細針狀形態(tài)，這樣會使其流動性較差，不同批次間的差異較大，可加工性也較差，且容易粘沖，不可直壓。故專利文獻WO2009/147238A1采用輥壓法來改善由于原料的針狀形貌而帶來的難以加工的問題，但采用輥壓法會增加輥壓粉碎的單元操作，從而增加生產成本。為了方便，在本申請中將WO2005/037824A2中所述的阿法替尼二馬來酸鹽稱為“阿法替尼二馬來酸鹽現有技術晶型”。專利文獻WO2012121764A1公開了固態(tài)形式的阿法替尼酸加成鹽的制備方法，包括阿法替尼的二馬來酸鹽、二苯磺酸鹽、富馬酸鹽、二硫酸鹽、二鹽酸鹽、二草酸鹽、甲磺酸鹽、二磷酸鹽、二L-蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、二丁二酸鹽、L-天冬氨酸鹽和二反丁烯二酸鹽。該文獻只是泛泛提及上述阿法替尼酸加成鹽具有適合片劑應用的一些有益性質，但沒有提供具體數據。專利文獻CN1867564B公開了阿法替尼二馬來酸鹽現有技術晶型有一定的吸濕性，但沒有具體數據，經本發(fā)明人的研究顯示，阿法替尼二馬來酸鹽現有技術晶型晶型在10％-80％相對濕度范圍內重量變化為2.6％。較佳地，醫(yī)藥活性物質應該僅具有有限的吸濕性，較高的吸濕性往往帶來不利的影響。例如，在制造期間，水分的吸收降低了藥物活性物質的含量，影響制劑工藝，影響制劑的均一性；在儲藏時必須采取防潮措施，例如加入干燥劑或者儲存在防潮環(huán)境中，增加了成本，還有長期儲存穩(wěn)定性變差的風險。因此，需開發(fā)具有更多優(yōu)越性能的，尤其是可采用粉末直壓法和不易吸濕的阿法替尼酸加成鹽及其晶型。技術實現要素：針對現有技術的不足，本發(fā)明提供了新型的可藥用的阿法替尼酸加成鹽及其晶型，包括其乙二磺酸鹽、1,5-萘二磺酸鹽、丙二酸鹽、二丙二酸鹽、二2-萘磺酸鹽、二氨基磺酸鹽、二D-葡萄糖酸鹽、甘醇酸鹽、二環(huán)己烷氨基磺酸鹽、二4-氨基苯磺酸鹽、以及上述新型的鹽的晶型，還包括了阿法替尼二馬來酸鹽的一種新晶型。與現有技術的阿法替尼酸加成鹽或其晶型相比，本發(fā)明的阿法替尼酸加成鹽及其晶型具有一種或多種的改進性能。本發(fā)明進一步提供了本發(fā)明的阿法替尼酸加成鹽及其晶型的制備方法、其藥物組合物和用途。本發(fā)明的內容之一是提供阿法替尼乙二磺酸鹽及其晶型、以及它們的制備方法。經HPLC檢測，所述阿法替尼乙二磺酸鹽中阿法替尼游離堿的實際含量為71.4％(不計溶劑的量)，阿法替尼和乙二磺酸以1:1摩爾比形成的化合物中阿法替尼的理論含量71.9％，因此本發(fā)明所述阿法替尼乙二磺酸鹽中阿法替尼和乙二磺酸以1:1摩爾比成鹽，其結構式如下：所述阿法替尼乙二磺酸鹽的制備方法，包括以下步驟：分別形成阿法替尼和乙二磺酸在可溶溶劑中的溶液體系，阿法替尼和乙二磺酸的摩爾比1:1-1:2，混合兩個體系形成漿液，然后除去可溶溶劑。優(yōu)選所述可溶溶劑為腈類、醇類、酮類、酯類、烷烴類、醚類或其混合物；所述可溶溶劑進一步優(yōu)選為乙腈、甲醇、丙酮、乙酸乙酯、正庚烷或甲基叔丁基醚。優(yōu)選采用旋干法除去可溶溶劑。優(yōu)選地，所述阿法替尼乙二磺酸鹽為E1晶型阿法替尼乙二磺酸鹽，使用Cu-Kα輻射，其X射線粉末衍射圖譜在衍射角2θ為6.3±0.2°、7.0±0.2°、17.6±0.2°、17.8±0.2°、21.7±0.2°、22.8±0.2°和24.6±0.2°處具有特征峰。進一步地，所述E1晶型阿法替尼乙二磺酸鹽，其X射線粉末衍射圖譜在衍射角2θ為6.3±0.2°、7.0±0.2°、12.6±0.2°、14.5±0.2°、17.6±0.2°、17.8±0.2°、18.3±0.2°、19.0±0.2°、21.7±0.2°、22.8±0.2°、24.6±0.2°、26.3±0.2°和28.6±0.2°處具有特征峰。更進一步地，所述E1晶型阿法替尼乙二磺酸鹽，其X射線粉末衍射圖的衍射角2θ特征峰及其相對強度如下：非限制性地，所述E1晶型阿法替尼乙二磺酸鹽的一個典型實例具有如圖6所示的X射線粉末衍射圖譜。所述E1晶型阿法替尼乙二磺酸鹽，其傅里葉紅外光譜在波數為1501、1454、1227、1206、1168、1023和767cm-1處具有特征峰。所述E1晶型阿法替尼乙二磺酸鹽，其拉曼光譜在波數為1661、1610、1551、1406、1379、1297和1207cm-1處具有特征峰。所述E1晶型阿法替尼乙二磺酸鹽的一種制備方法，包括以下步驟：分別形成阿法替尼和乙二磺酸在可溶溶劑中的溶液體系，阿法替尼和乙二磺酸的摩爾比1:1-1:2，混合兩個體系形成漿液并攪拌，在-10-50℃下保持1-48小時，然后除去溶劑，其中所述可溶溶劑選自C2-C4腈、C1-C4醇、C3-C5酮、C4-C5酯、C6-C9烷烴、C4-C6醚或其混合物。所述C2-C4腈包括但不限于乙腈，所述C1-C4醇包括但不限于甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇和仲丁醇，所述C3-C5酮包括但不限于丙酮和丁酮，所述C4-C5酯包括但不限于乙酸乙酯和乙酸異丙酯，所述C6-C9烷烴包括但不限于正己烷、正庚烷和甲基環(huán)己烷，所述C4-C6醚包括但不限于乙醚、甲基叔丁基醚和異丙醚；優(yōu)選所述可溶溶劑為乙腈、甲醇、丙酮、乙酸乙酯、正庚烷、甲基叔丁基醚或其混合物，更優(yōu)選為乙腈。優(yōu)選阿法替尼在可溶溶劑中的濃度為10毫克/毫升至該溶劑下阿法替尼的飽和溶液。優(yōu)選阿法替尼和乙二磺酸的摩爾為1:1-1:2。優(yōu)選所述制備方法的操作溫度為室溫。所述E1晶型阿法替尼乙二磺酸鹽的另一種制備方法，包括以下步驟：將前述方法制備得到的阿法替尼乙二磺酸鹽在有機溶劑中形成漿液并攪拌，漿液在-10-50℃下保持1～72小時，進而除去溶劑，其中所述有機溶劑選自乙腈、甲醇、丙酮、乙酸乙酯、正庚烷、甲基叔丁基醚或其混合物。優(yōu)選所述制備方法的操作溫度為室溫。與現有技術比較，尤其與現有技術的阿法替尼二馬來酸鹽或其晶型比較，阿法替尼乙二磺酸鹽或E1晶型阿法替尼乙二磺酸鹽具有一種或多種改進的特性，例如：更高的結晶度、較好的溶解度、溶解速度、較佳的結晶形態(tài)、較好的熱穩(wěn)定性和貯存穩(wěn)定性、較低的吸濕性、較好的可流動性和有利的加工與處理特性。特別是E1晶型阿法替尼乙二磺酸鹽具有以下有益性質：1)室溫下水中溶解度為55.7mg/ml，相對于阿法替尼二馬來酸鹽現有技術晶型在相同條件下的溶解度7.5mg/ml，具有更高的溶解性；2)室溫下10％-80％相對濕度范圍內吸濕1.4％，相對于阿法替尼二馬來酸鹽現有技術晶型在相同條件下吸濕2.6％，具有更小的吸濕性；3)分解溫度為261.8℃，相對于阿法替尼二馬來酸鹽現有技術晶型的分解溫度164.1℃，具有更高的熱穩(wěn)定性；4)為顆粒狀晶體，相對于阿法替尼二馬來酸鹽現有技術晶型為針狀晶體，具有更好的流動性、可壓性和可加工性。上述有益性質表明，與現有技術的阿法替尼二馬來酸鹽或其晶型相比，本發(fā)明的阿法替尼乙二磺酸鹽或E1晶型阿法替尼乙二磺酸鹽具有多種優(yōu)勢性能，應用效果可更好，適合作為藥物制劑的活性成分。活性成分更高的溶解性有利于提高藥物的生物利用度，進而對藥效產生積極影響；活性成分的結晶形貌佳，具有更好的流動性、可壓性和可加工性，對制劑工藝的適宜性好；活性成分具有更低的吸濕性和更高的熱穩(wěn)定性，能夠更好地對抗藥物制造和/或存儲等過程中由環(huán)境溫度、濕度等因素引起的活性成分含量不均勻、純度降低和雜質增加等問題，降低由此帶來的療效下降風險和安全風險，并有利于藥物制造中的準確定量、提高制劑均一性以及后期的儲存和運輸。本發(fā)明的內容之二是提供阿法替尼1,5-萘二磺酸鹽及其晶型、以及它們的制備方法。經HPLC檢測，所述阿法替尼1,5-萘二磺酸鹽中阿法替尼游離堿的實際含量為63.3％(不計溶劑的量)，阿法替尼和1,5-萘二磺酸以1:1摩爾比形成的化合物中阿法替尼的理論含量為62.8％，因此本發(fā)明所述阿法替尼1,5-萘二磺酸鹽中阿法替尼和1,5-萘二磺酸以1:1摩爾比成鹽，其結構式如下：所述阿法替尼1,5-萘二磺酸鹽的制備方法，包括以下步驟：分別形成阿法替尼和1,5-萘二磺酸在可溶溶劑中的溶液體系，阿法替尼和1,5-萘二磺酸的摩爾比為1:1-1:2，混合兩個體系形成漿液，然后除去可溶溶劑。優(yōu)選所述可溶溶劑為腈類、醇類、酮類、酯類、烷烴類、醚類或其混合物；所述可溶溶劑進一步優(yōu)選為乙腈、甲醇、丙酮、乙酸乙酯、正庚烷或甲基叔丁基醚。優(yōu)選采用旋干法除去可溶溶劑。優(yōu)選地，所述阿法替尼1,5-萘二磺酸鹽為N1晶型阿法替尼1,5-萘二磺酸鹽，使用Cu-Kα輻射，其X射線粉末衍射圖譜在衍射角2θ為6.6±0.2°、13.4±0.2°、16.6±0.2°、17.5±0.2°、20.8±0.2°和24.2±0.2°處具有特征峰。進一步地，所述N1晶型阿法替尼1,5-萘二磺酸鹽，其X射線粉末衍射圖譜在衍射角2θ為6.6±0.2°、8.1±0.2°、13.4±0.2°、14.8±0.2°、16.3±0.2°、16.6±0.2°、17.5±0.2°、18.3±0.2°、20.8±0.2°、22.0±0.2°、22.7±0.2°和24.2±0.2°處具有特征峰。更進一步地，所述N1晶型阿法替尼1,5-萘二磺酸鹽，其X射線粉末衍射圖的衍射角2θ特征峰及其相對強度如下：非限制性地，所述N1晶型阿法替尼1,5-萘二磺酸鹽的一個典型實例具有如圖13所示的X射線粉末衍射圖譜。所述N1晶型阿法替尼1,5-萘二磺酸鹽，其傅里葉紅外光譜在波數為1639、1577、1524、1500、1452、1216、1155、1028和765cm-1處具有特征峰。所述N1晶型阿法替尼1,5-萘二磺酸鹽，其拉曼光譜在波數為1704、1661、1613、1543、1403、1365、1205、1068、999和780cm-1處具有特征峰。所述N1晶型阿法替尼1,5-萘二磺酸鹽的一種制備方法，包括以下步驟：分別形成阿法替尼和1,5-萘二磺酸在可溶溶劑中的溶液體系，阿法替尼和1,5-萘二磺酸的摩爾比為1:1-1:2，混合兩個體系形成漿液并攪拌，在-10-50℃下保持1-48小時，然后除去溶劑，其中所述可溶溶劑選自C2-C4腈、C1-C4醇、C3-C5酮、C4-C5酯、C6-C9烷烴、C4-C6醚或其混合物。所述C2-C4腈包括但不限于乙腈，所述C1-C4醇包括但不限于甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇和仲丁醇，所述C3-C5酮包括但不限于丙酮和丁酮，所述C4-C5酯包括但不限于乙酸乙酯和乙酸異丙酯，所述C6-C9烷烴包括但不限于正己烷、正庚烷和甲基環(huán)己烷，所述C4-C6醚包括但不限于乙醚、甲基叔丁基醚和異丙醚；優(yōu)選所述可溶溶劑為乙腈、甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、正庚烷、甲基叔丁基醚或其混合物；更優(yōu)選分別形成阿法替尼的乙腈溶液和1,5-萘二磺酸的乙醇溶液。優(yōu)選阿法替尼在可溶溶劑中的濃度為10毫克/毫升至該溶劑下阿法替尼的飽和溶液。優(yōu)選阿法替尼和1,5-萘二磺酸的摩爾比為1:1-1:1.5。優(yōu)選所述制備方法的操作溫度為室溫。所述N1晶型阿法替尼1,5-萘二磺酸鹽的另一種制備方法，包括以下步驟：將按照前述制備方法制得的阿法替尼1,5-萘二磺酸鹽在有機溶劑中形成漿液并攪拌，該漿液在-10-50℃下保持1～72小時，進而除去溶劑，其中所述有機溶劑選自甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、正庚烷、甲基叔丁基醚或其混合物。優(yōu)選所述制備方法的操作溫度為室溫。優(yōu)選地，所述阿法替尼1,5-萘二磺酸鹽為N2晶型阿法替尼1,5-萘二磺酸鹽水合物。使用Cu-Kα輻射，所述N2晶型阿法替尼1,5-萘二磺酸鹽水合物的X射線粉末衍射圖譜在衍射角2θ為6.7±0.2°、8.1±0.2°、9.3±0.2°、14.9±0.2°、20.9±0.2°和23.0±0.2°處具有特征峰。進一步地，所述N2晶型阿法替尼1,5-萘二磺酸鹽水合物，其X射線粉末衍射圖譜在衍射角2θ為6.7±0.2°、8.1±0.2°、9.3±0.2°、13.9±0.2°、14.9±0.2°、15.8±0.2°、16.7±0.2°、17.5±0.2°、20.5±0.2°、20.9±0.2°、21.7±0.2°、23.0±0.2°、24.1±0.2°和24.3±0.2°處具有特征峰。更進一步地，所述N2晶型阿法替尼1,5-萘二磺酸鹽水合物，其X射線粉末衍射圖的衍射角2θ特征峰及其相對強度如下：非限制性地，所述N2晶型阿法替尼1,5-萘二磺酸鹽水合物的一個典型實例具有如圖20所示的X射線粉末衍射圖譜。所述N2晶型阿法替尼1,5-萘二磺酸鹽水合物，其熱重分析(TGA)圖譜顯示100℃之前有5.97％的失重，約合為三水合物。所述N2晶型阿法替尼1,5-萘二磺酸鹽水合物，其傅里葉紅外光譜在波數為1641、1578、1500、1451、1219、1155、1028和764cm-1處具有特征峰。所述N2晶型阿法替尼1,5-萘二磺酸鹽水合物，其拉曼光譜在波數為1654、1610、1549、1400、1371、1297、1216、997和781cm-1處具有特征峰。所述N2晶型阿法替尼1,5-萘二磺酸鹽水合物的制備方法，包括以下步驟：將N1型阿法替尼1,5-萘二磺酸鹽放置在75％-100％相對濕度的室溫環(huán)境中，放置時間1～7天。優(yōu)選放置在75％-85％相對濕度的室溫環(huán)境中，放置時間1～3天。與現有技術比較，尤其是與現有技術的阿法替尼二馬來酸鹽或其晶型比較，阿法替尼1,5-萘二磺酸鹽或N1晶型阿法替尼1,5-萘二磺酸鹽或N2晶型阿法替尼1,5-萘二磺酸鹽水合物具有一種或多種改進的特性，例如：更高的結晶度、較好的溶解度、溶解速度、較佳的結晶形態(tài)、較好的熱穩(wěn)定性和貯存穩(wěn)定性、較低的吸濕性、較好的可流動性和有利的加工與處理特性。特別是N1晶型阿法替尼1,5-萘二磺酸鹽具有以下有益性質：1)分解溫度為276.3℃，相對于阿法替尼二馬來酸鹽現有技術晶型的分解溫度164.1℃，具有更高的熱穩(wěn)定性；2)為較為規(guī)則的顆粒狀晶體，相對于阿法替尼二馬來酸鹽現有技術晶型的針狀晶體，具有更好的流動性、可壓性和可加工性；特別是N2晶型阿法替尼1,5-萘二磺酸鹽水合物具有以下有益性質：1)室溫下在30-80％相對濕度下吸濕1.80％，相對于阿法替尼二馬來酸鹽現有技術晶型在相同條件下吸濕2.2％，具有更低的吸濕性；2)分解溫度為275.4℃，相對于阿法替尼二馬來酸鹽現有技術晶型的分解溫度164.1℃，具有更高的熱穩(wěn)定性；3)為較為規(guī)則的顆粒狀晶體，相對于阿法替尼二馬來酸鹽現有技術晶型的針狀晶體，具有更好的流動性、可壓性和可加工性。上述有益性質表明，與現有技術的阿法替尼二馬來酸鹽或其晶型相比，本發(fā)明的阿法替尼1,5-萘二磺酸鹽或N1晶型阿法替尼1,5-萘二磺酸鹽或N2晶型阿法替尼1,5-萘二磺酸鹽水合物具有多種優(yōu)勢性能，應用效果可更好，適合作為藥物制劑的活性成分?；钚猿煞值慕Y晶形貌佳，具有更好的流動性、可壓性和可加工性，對制劑工藝的適宜性好；活性成分具有更低的吸濕性和更高的熱穩(wěn)定性，能夠更好地對抗藥物制造和/或存儲等過程中由環(huán)境溫度、濕度等因素引起的活性成分含量不均勻、純度降低和雜質增加等問題，降低由此帶來的療效下降風險和安全風險，并有利于藥物制造中的準確定量、提高制劑均一性以及后期的儲存和運輸。本發(fā)明上述任何制備方法中，可選地，所述阿法替尼的溶液體系與酸的溶液體系或懸浮液體系的混合方式為：i)將阿法替尼的溶液體系向酸的溶液體系或懸浮液體系中添加；或ii)向阿法替尼的溶液體系中添加酸的溶液體系或懸浮液體系；或iii)將阿法替尼的溶液體系與酸的溶液體系或懸浮液體系同時向反應容器中添加。本發(fā)明上述任何制備方法中描述的“攪拌”可用常規(guī)技術完成，例如磁力攪拌和機械攪拌。攪拌速度為50～1800轉/分，優(yōu)選300～900轉/分。本發(fā)明上述任何制備方法中描述的“去除溶劑”步驟可以用常規(guī)技術完成，例如過濾、離心、干燥或蒸發(fā)。旋蒸的具體操作為：將裝有溶液的容器置于旋蒸儀中，在室溫至溶劑沸點的水浴溫度下(優(yōu)選30～50℃)，小于大氣壓的壓力下(優(yōu)選壓力小于0.08MPa)，以10～180轉/分的旋轉速度(優(yōu)選50～100轉/分)，將溶劑除盡。本發(fā)明上述任何制備方法得到的阿法替尼酸加成鹽及其晶型，可以采用常規(guī)技術進一步干燥。干燥在減壓或不減壓下進行，優(yōu)選壓力小于0.09MPa，干燥溫度約30-50℃，干燥時間10-72小時，優(yōu)選10-48小時，更優(yōu)選10-24小時。干燥可以在通風櫥、鼓風烘箱或真空烘箱里進行。本發(fā)明中，起始原料阿法替尼可按照文獻CN1867564B中實施例1公開的方法制備得到，該文獻通過引用其全文的方式并入到本申請中。本發(fā)明中，“室溫”指10-25℃。根據本發(fā)明的目的，本發(fā)明提供一種藥物組合物，所述藥物組合物包含治療和/或預防有效量的一種或多種本發(fā)明所述的阿法替尼酸加成鹽或其晶型或者由本發(fā)明方法制備得到的阿法替尼酸加成鹽或其晶型，以及至少一種藥學上可接受的賦形劑。其中，本發(fā)明所述的阿法替尼酸加成鹽或其晶型選自阿法替尼的乙二磺酸鹽、E1晶型乙二磺酸鹽、1,5-萘二磺酸鹽、N1晶型1,5-萘二磺酸鹽、N2晶型1,5-萘二磺酸鹽水合物、丙二酸鹽、M1晶型丙二酸鹽、二丙二酸鹽、M2晶型二丙二酸鹽、二2-萘磺酸鹽、Ns1晶型二2-萘磺酸鹽、二氨基磺酸鹽、S1晶型二氨基磺酸鹽、二D-葡萄糖酸鹽、G1晶型二D-葡萄糖酸鹽、二環(huán)己烷氨基磺酸鹽、C1晶型二環(huán)己烷氨基磺酸鹽、二4-氨基苯磺酸鹽、A1晶型二4-氨基苯磺酸鹽、甘醇酸鹽、Gl-1晶型甘醇酸鹽或二馬來酸鹽晶型N，此外，所述藥物組合物還可以包含阿法替尼或其可藥用的其它鹽、以及它們的晶型或無定形物。所述藥物組合物中的賦形劑包括糖類，纖維素及其衍生物，淀粉或改性淀粉，固體無機物如磷酸鈣、磷酸氫二鈣、羥基磷灰石、硫酸鈣、碳酸鈣，半固體如脂質或石蠟，粘合劑如微晶纖維素、乙基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素，助流劑如膠態(tài)二氧化硅、輕質無水硅酸、結晶纖維素、滑石粉或硬脂酸鎂，崩解劑如乙醇酸淀粉鈉、交聚維酮、交聯羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、干玉米淀粉，潤滑劑如硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酰富馬酸鈉、聚乙二醇。所述藥物組合物可為固態(tài)或液態(tài)，給藥途徑包括口服、靜脈注射、皮下注射、組織內給藥、透皮給藥、直腸給藥、鼻內給藥等。例如，固體口服劑型，包括片劑、顆粒劑、膠囊劑、散劑、丸劑和錠劑，可以是常規(guī)的、可分散的、可咀嚼的、口腔溶解的或快速熔化的制劑；液體口服劑型，包括溶液劑、糖漿劑、混懸劑、分散劑和乳劑；可注射制劑，包括溶液劑、分散劑和凍干劑；適于吸入用的氣溶膠制劑；適于直腸給藥的栓劑。配方可適于活性成分的速釋、緩釋或調節(jié)釋放。所述藥物組合物可以使用本領域技術人員公知的方法來制備。制備藥物組合物時，本發(fā)明的阿法替尼酸加成鹽或其晶型與一種或多種藥學上可接受的賦形劑相混合，任選地與可藥用的阿法替尼其它鹽的晶型、或無定形物相混合，任選地與一種或多種其他的藥物活性成分相混合。固體制劑可通過直接混合、制粒等工藝來制備。本發(fā)明的阿法替尼酸加成鹽或其晶型適用于治療良性或惡性腫瘤，用于預防和治療呼吸道和肺部疾病，以及用于治療胃腸道、膽管以及膽囊疾病。進一步地，本發(fā)明提供了本發(fā)明前述的阿法替尼酸加成鹽或其晶型用于制備治療和/或預防晚期非小細胞肺癌(NSCLC)及HER2陽性的晚期乳腺癌疾病的藥物中的用途。進一步地，本發(fā)明提供一種治療和/或預防晚期非小細胞肺癌(NSCLC)及HER2陽性的晚期乳腺癌的方法，所述方法包括給予需要的患者治療和/或預防有效量的本發(fā)明前述的阿法替尼酸加成鹽或其晶型或包含本發(fā)明前述的阿法替尼酸加成鹽或其晶型的藥物組合物。所述患者一般是溫血脊椎動物，特別是人。作為醫(yī)藥使用的劑量為0.01～100毫克/公斤體重，優(yōu)選為0.1～15毫克/公斤體重。附圖說明圖1是CN1867564B公開的阿法替尼二馬來酸鹽現有技術晶型的XRPD圖圖2是制備例1制備的阿法替尼二馬來酸鹽現有技術晶型的XRPD圖圖3是制備例1制備的阿法替尼二馬來酸鹽現有技術晶型的TGA圖圖4是制備例1制備的阿法替尼二馬來酸鹽現有技術晶型的DSC圖圖5是制備例1制備的阿法替尼二馬來酸鹽現有技術晶型的DVS圖圖6是實施例3制備的E1晶型阿法替尼乙二磺酸鹽的XRPD圖圖7是實施例3制備的E1晶型阿法替尼乙二磺酸鹽的PLM圖圖8是實施例3制備的E1晶型阿法替尼乙二磺酸鹽的TGA圖圖9是實施例3制備的E1晶型阿法替尼乙二磺酸鹽的DVS圖圖10是實施例3制備的E1晶型阿法替尼乙二磺酸鹽的IR圖圖11是實施例3制備的E1晶型阿法替尼乙二磺酸鹽的Raman圖圖12是實施例3制備的E1晶型阿法替尼乙二磺酸鹽的NMR圖圖13是實施例12制備的N1晶型阿法替尼1,5-萘二磺酸鹽的XRPD圖圖14是實施例12制備的N1晶型阿法替尼1,5-萘二磺酸鹽的PLM圖圖15是實施例12制備的N1晶型阿法替尼1,5-萘二磺酸鹽的TGA圖圖16是實施例12制備的N1晶型阿法替尼1,5-萘二磺酸鹽的DVS圖圖17是實施例12制備的N1晶型阿法替尼1,5-萘二磺酸鹽的IR圖圖18是實施例12制備的N1晶型阿法替尼1,5-萘二磺酸鹽的Raman圖圖19是實施例12制備的N1晶型阿法替尼1,5-萘二磺酸鹽的NMR圖圖20是實施例20制備的N2晶型阿法替尼1,5-萘二磺酸鹽水合物的XRPD圖圖21是實施例20制備的N2晶型阿法替尼1,5-萘二磺酸鹽水合物的PLM圖圖22是實施例20制備的N2晶型阿法替尼1,5-萘二磺酸鹽水合物的TGA圖圖23是實施例20制備的N2晶型阿法替尼1,5-萘二磺酸鹽水合物的IR圖圖24是實施例20制備的N2晶型阿法替尼1,5-萘二磺酸鹽水合物的Raman圖具體實施方式本發(fā)明進一步參考以下實施例，所述實施例詳細描述本發(fā)明的鹽及晶型的制備和應用。對本領域技術人員顯而易見的是，對于材料和方法兩者其中的許多改變可在不脫離本發(fā)明范圍的情況下實施。檢測儀器及方法：X射線粉末衍射(XPRD)所用的儀器為BrukerD8Advancediffractometer，采用銅靶波長為1.54nm的KαX-射線，在40kV和40mA的操作條件下、θ-2θ測角儀、Mo單色儀、Lynxeye探測器。儀器在使用前用儀器自帶的標準樣品校正峰位。采集軟件是DiffracPlusXRDCommander。樣品在室溫下測試，把樣品放在有機玻片上。檢測條件：角度范圍：3～4°2θ；步長：0.02°2θ；速度：0.2s/步。偏正光顯微鏡(PLM)圖譜采自于XP-500E偏振光顯微鏡(上海長方光學儀器有限公司)。取少量粉末樣品置于載玻片上，滴加少量礦物油以更好地分散粉末樣品，蓋上蓋玻片，然后將樣品放置在XP-500E偏振光顯微鏡的載物臺上，選擇合適的放大倍數觀測樣品的形貌并拍照。熱重分析(TGA)數據采自于TAInstrumentsQ500TGA，儀器控制軟件ThermalAdvantage，分析軟件UniversalAnalysis。通常取5～15mg樣品置于白金坩堝內，采用分段高分辨檢測方式，以10℃/min升溫速度在50mL/min干燥N2的保護下將樣品從室溫升至300℃，同時TA軟件記錄樣品升溫過程中的重量變化。動態(tài)水份吸附分析(DVS)數據采自于TAInstrumentsQ5000TGA，儀器控制軟件是ThermalAdvantage，分析軟件是UniversalAnalysis。通常取1～10mg樣品放置于白金坩堝內，TA軟件記錄樣品在相對濕度從0％到80％到0％變化過程中的重量變化。根據樣品的具體情況，也會對樣品采用不同的吸附和脫吸附步驟。紅外光譜分析(IR)數據采自于BrukerTensor27，儀器控制軟件和數據分析軟件都是OPUS。通常采用ATR設備，在600-4000cm-1范圍內，采集紅外吸收光譜，樣品和空白背景的掃描時間均為16秒，儀器分辨率4cm-1。拉曼光譜分析(Raman)數據采自于尼高力DXR780，儀器控制軟件和數據分析軟件都是onmic8.2。通常在10倍鏡下，在波數50-3400cm-1范圍內，曝光次數8次，曝光時間1秒，對樣品進行拉曼光譜采集。核磁分析(NMR)數據采自于BrukerAscendTm500。通常使用全頻激發(fā)，譜寬30PPM，單脈沖，30°角激發(fā)，掃描16次，數字化正交檢測，控溫298K。高效液相分析(HPLC)數據采自于Agilent1260，儀器控制軟件是Agilent化學工作站B.04版online，分析軟件是Agilent化學工作站B.04版offline。采用C18色譜柱，150mm×4.6mm，柱溫40℃，波長254nm，流速0.3ml/min，進樣量50μl，運行時間30min。流動相A為含0.01％三氟乙酸的水，流動相B為含0.01％三氟乙酸的乙腈，梯度見表1：表1HPLC中流動相梯度表時間(min)流動相A(％)流動相B(％)09553955105951559530595片劑硬度檢測數據采自于天津市新天光分析儀器技術有限公司的YD-1片劑硬度測試儀。將片劑放入測試臺中，順時針旋轉轉動圓盤，至藥片被擠壓破碎時的數值即為其硬度。制備例1阿法替尼二馬來酸鹽現有技術晶型的制備取100mg阿法替尼游離堿加入1.5mL乙醇攪拌溶解，加熱至70℃，取50mg馬來酸加入0.4mL乙醇攪拌溶解，將馬來酸的乙醇溶液緩慢滴加至阿法替尼游離堿的乙醇溶液中，攪拌，析出固體后將反應液降溫至室溫，室溫攪拌2-3h，過濾，40℃真空干燥過夜得阿法替尼二馬來酸鹽。XRPD分析如圖2所示，顯示與CN1867564B公開的阿法替尼二馬來酸鹽現有技術晶型一致。TGA圖譜如圖3所示，顯示該鹽的分解溫度為164.1℃。DSC圖譜如圖4所示，顯示該鹽的熔點為166.2℃。DVS等溫吸附曲線如圖5所示，顯示該鹽在10％-80％相對濕度范圍內重量變化為2.6％。實施例1阿法替尼乙二磺酸鹽的制備取50mg阿法替尼游離堿加入1mL乙酸乙酯攪拌溶解，取19.6mg乙二磺酸加入2mL乙酸乙酯攪拌溶解，將乙二磺酸的乙酸乙酯溶液緩慢滴加至阿法替尼游離堿的乙酸乙酯溶液中形成漿液，攪拌，室溫反應過夜后有固體析出，40℃真空旋干，得68mg阿法替尼乙二磺酸鹽，產率97.7％。實施例2E1晶型阿法替尼乙二磺酸鹽的制備取50mg阿法替尼游離堿加入1mL乙腈攪拌溶解，取19.6mg乙二磺酸加入2mL乙腈攪拌溶解，將乙二磺酸的乙腈溶液緩慢滴加至阿法替尼游離堿的乙腈溶液中形成漿液，攪拌，室溫下反應過夜有固體析出，過濾，40℃真空干燥過夜得62mgE1晶型阿法替尼乙二磺酸鹽，產率89％。實施例3E1晶型阿法替尼乙二磺酸鹽的制備將實施例2中的“將乙二磺酸的乙腈溶液緩慢滴加至阿法替尼游離堿的乙腈溶液中”替換為“將阿法替尼游離堿的乙腈溶液緩慢滴加至乙二磺酸的乙腈溶液中”，其他操作與實施例2相同，得63.6mgE1晶型阿法替尼乙二磺酸鹽，產率91.5％。XRPD分析如圖6所示，PLM圖譜如圖7所示。顯示：該鹽為顆粒狀晶體，和阿法替尼二馬來酸鹽現有技術晶型的針狀晶體相比有著更好的流動性和可加工性。TGA圖譜如圖8所示。顯示：該鹽在150℃前有3.4％的失重，為水合物，含1.5摩爾水，分解溫度為261.1℃，高于阿法替尼二馬來酸鹽現有技術晶型的分解溫度164.1℃，顯示出更好的熱穩(wěn)定性。DVS等溫吸附曲線如圖9所示。顯示：該鹽在10％-80％相對濕度范圍內重量變化為1.4％，和阿法替尼二馬來酸鹽現有技術晶型在相同條件下2.6％的重量變化相比，有更低的吸濕性。紅外光譜分析如圖10所示。拉曼光譜分析如圖11所示。NMR圖譜如圖12所示。顯示：阿法替尼和乙二磺酸已經成鹽。HPLC檢測顯示該鹽中阿法替尼的含量為71.4％，與阿法替尼和乙二磺酸1:1摩爾比成鹽的理論含量71.9％接近，說明阿法替尼和乙二磺酸以1:1摩爾比成鹽。實施例4E1晶型阿法替尼乙二磺酸鹽的制備取30mg阿法替尼游離堿加入0.5mL乙腈攪拌溶解，取19.6mg乙二磺酸加入0.5mL乙腈攪拌溶解，將乙二磺酸的乙腈溶液緩慢滴加至阿法替尼游離堿的乙腈溶液中形成漿液，攪拌，室溫下反應過夜有固體析出，過濾，40℃真空干燥過夜得白色固體阿法替尼乙二磺酸鹽。實施例5E1晶型阿法替尼乙二磺酸鹽的制備取實施例1制備的阿法替尼乙二磺酸鹽30mg，置于50ml燒瓶中，加入2ml甲醇形成漿液，室溫攪拌72小時，過濾，40℃真空干燥過夜，得E1晶型阿法替尼乙二磺酸鹽。實施例6E1晶型阿法替尼乙二磺酸鹽的制備將實施例5中的“甲醇”替換為“甲基叔丁基醚”，其他操作同實施例5，得到晶E1型阿法替尼乙二磺酸鹽。實施例7E1晶型阿法替尼乙二磺酸鹽的制備將實施例5中的“甲醇”替換為“丙酮”，其他操作同實施例5，得到E1晶型阿法替尼乙二磺酸鹽。實施例8E1晶型阿法替尼乙二磺酸鹽的制備將實施例5中的“甲醇”替換為“正庚烷”，其他操作同實施例5，得到E1晶型阿法替尼乙二磺酸鹽。實施例9E1晶型阿法替尼乙二磺酸鹽的制備將實施例5中的“甲醇”替換為“乙酸乙酯”，其他操作同實施例5，得到E1晶型阿法替尼乙二磺酸鹽。實施例10E1晶型阿法替尼乙二磺酸鹽的制備將實施例2中的“19.6mg乙二磺酸”替換為“39.1mg乙二磺酸”，其他操作同實施例2，得到E1晶型阿法替尼乙二磺酸鹽。實施例11阿法替尼1,5-萘二磺酸鹽的制備取50mg阿法替尼游離堿加入1mL丙酮攪拌溶解，取37.1mg1,5-萘二磺酸四水合物加入2mL丙酮攪拌溶解，將1,5-萘二磺酸的丙酮溶液緩慢滴加至阿法替尼游離堿的丙酮溶液中形成漿液，攪拌，室溫下固體析出后攪拌過夜，40℃真空旋干，得78mg阿法替尼1,5-萘二磺酸鹽，產率98％。實施例12N1晶型阿法替尼1,5-萘二磺酸鹽的制備取50mg阿法替尼游離堿加入1mL乙腈攪拌溶解，取37.1mg1,5-萘二磺酸四水合物加入2mL乙醇攪拌溶解，將1,5-萘二磺酸的乙醇溶液緩慢滴加至阿法替尼游離堿的乙腈溶液中形成漿液，攪拌，室溫下固體析出后攪拌過夜，過濾，40℃真空干燥過夜，得71mgN1晶型阿法替尼1,5-萘二磺酸鹽，產率89.2％。XRPD分析如圖13所示。PLM圖譜如圖14所示。顯示：該鹽為顆粒狀晶體，較為規(guī)則，和阿法替尼二馬來酸鹽現有技術晶型的針狀晶體相比，有著更好的流動性和可加工性。TGA圖譜如圖15所示。顯示：樣品為無水物，分解溫度為276.3℃，和阿法替尼二馬來酸鹽現有技術晶型的164.1℃分解溫度相比有著更好的熱穩(wěn)定性。DVS等溫吸附曲線如圖16所示。顯示：N1晶型阿法替尼1,5-萘二磺酸鹽在50％相對濕度以下穩(wěn)定，在50％相對濕度以上開始形成N2晶型阿法替尼1,5-萘二磺酸鹽水合物，形成N2晶型阿法替尼1,5-萘二磺酸鹽水合物后至80％相對濕度，吸水的重量變化為1.8％；N2晶型阿法替尼1,5-萘二磺酸鹽水合物在30％相對濕度以上穩(wěn)定，在30％相對濕度以下開始脫去結晶水。和阿法替尼二馬來酸鹽現有技術晶型在相同條件下(30％-80％相對濕度下)吸水重量變化為2.2％相比，N2晶型阿法替尼1,5-萘二磺酸鹽水合物有更低的吸濕性。紅外光譜分析如圖17所示。拉曼光譜分析如圖18所示。NMR圖譜如圖19所示。顯示：阿法替尼和1,5-萘二磺酸已經成鹽。HPLC檢測顯示該鹽中阿法替尼含量為63.3％，與阿法替尼和1,5-萘二磺酸以1:1摩爾比成鹽的理論含量62.8％接近，說明阿法替尼和1,5-萘二磺酸以1:1摩爾比成鹽。實施例13N1晶型阿法替尼1,5-萘二磺酸鹽的制備取15mg阿法替尼游離堿加入0.5mL乙腈攪拌溶解，取14.8mg1,5-萘二磺酸四水合物加入0.5mL乙醇攪拌溶解，將1,5萘二磺酸的乙醇溶液緩慢滴加至阿法替尼游離堿的乙腈溶液中，攪拌，固體析出后攪拌過夜，過濾，40℃真空干燥過夜得白色固體阿法替尼1,5-萘二磺酸鹽。實施例14N1晶型阿法替尼1,5-萘二磺酸鹽的制備取實施例11制備的阿法替尼1,5萘二磺酸鹽30mg，置于50ml燒瓶中，加入2ml甲醇形成漿液，室溫下攪拌72小時，過濾，40℃真空干燥得N1晶型阿法替尼1,5萘二磺酸鹽。實施例15N1晶型阿法替尼1,5-萘二磺酸鹽的制備將實施例14中的“甲醇”替換為“甲基叔丁基醚”，其他操作同實施例14，得到N1晶型阿法替尼1,5-萘二磺酸鹽。實施例16N1晶型阿法替尼1,5-萘二磺酸鹽的制備將實施例14中的“甲醇”替換為“丙酮”，其他操作同實施例14，得到N1晶型阿法替尼1,5-萘二磺酸鹽。實施例17N1晶型阿法替尼1,5-萘二磺酸鹽的制備將實施例14中的“甲醇”替換為“正庚烷”，其他操作同實施例14，得到N1晶型阿法替尼1,5-萘二磺酸鹽。實施例18N1晶型阿法替尼1,5-萘二磺酸鹽的制備將實施例14中的“甲醇”替換為“乙酸乙酯”，其他操作同實施例14，得到N1晶型阿法替尼1,5-萘二磺酸鹽。實施例19N1晶型阿法替尼1,5-萘二磺酸鹽的制備將實施例12中的“37.1mg1,5-萘二磺酸四水合物”替換為“74.2mg1,5-萘二磺酸四水合物”，其它操作同實施例12，得到N1晶型阿法替尼1,5-萘二磺酸鹽。實施例20N2晶型阿法替尼1,5-萘二磺酸鹽水合物的制備取50mg實施例12制備的N1晶型阿法替尼1,5-萘二磺酸鹽，室溫下放置于相對濕度75％的濕度器中24小時，得N2晶型阿法替尼1,5-萘二磺酸鹽水合物。XRPD分析如圖20所示。PLM圖譜如圖21所示。顯示：該鹽為顆粒狀晶體，較為規(guī)則，和阿法替尼二馬來酸鹽現有技術晶型的針狀晶體相比有著更好的流動性和可加工性。TGA圖譜如圖22所示。顯示：該樣品100℃之前有5.97％的失重，為三水合物，分解溫度為275.4℃，和阿法替尼二馬來酸鹽現有技術晶型的164.1℃分解溫度相比有著更好的熱穩(wěn)定性。DVS等溫吸附曲線如圖16所示。顯示：N1晶型阿法替尼1,5-萘二磺酸鹽在50％相對濕度以上開始形成N2晶型阿法替尼1,5-萘二磺酸鹽水合物，形成N2晶型阿法替尼1,5-萘二磺酸鹽水合物后至80％相對濕度，吸水的重量變化為1.8％，N2晶型阿法替尼1,5-萘二磺酸鹽水合物在30％相對濕度以上穩(wěn)定，在30％相對濕度以下開始脫去結晶水。和阿法替尼二馬來酸鹽現有技術晶型在相同條件下(30％-80％相對濕度下)吸水重量變化為2.2％相比，N2晶型阿法替尼1,5-萘二磺酸鹽水合物有著更低的吸濕性。紅外光譜分析如圖23所示。拉曼光譜分析如圖24所示。實施例21N2晶型阿法替尼1,5-萘二磺酸鹽水合物的制備將實施例20中的“相對濕度75％的濕度器”替換為“相對濕度85％的濕度器”，其它操作同實施例20，得到N2晶型阿法替尼1,5-萘二磺酸鹽水合物。實施例22N2晶型阿法替尼1,5-萘二磺酸鹽水合物的制備將實施例20中的“24小時”替換為“3天”，其它操作同實施例20，得到N2晶型阿法替尼1,5-萘二磺酸鹽水合物。實施例23按照表2處方制備包含不同劑量的本發(fā)明阿法替尼二馬來酸鹽現有技術晶型(制備例1)的A、B、C、D和E五種片劑。表2A、B、C、D、E五種片劑處方片劑的制備方法是：使微晶纖維素、交聚維酮、未研磨的制備例1制得的阿法替尼二馬來酸鹽現有技術晶型通過#30目篩(約430μ到約655μ)。將過篩后的交聚維酮裝入3立方英尺雙殼翻滾攪拌機中，加入過篩后的微晶纖維素和乳糖一水合物，混合約5分鐘；加入過篩后的阿法替尼二馬來酸鹽現有技術晶型，再混合25分鐘。該預混物通過排放處附有錘式粉碎機的滾筒壓實機，并移回翻滾攪拌機中。硬脂酸鎂和無水膠體二氧化硅加入到翻滾攪拌機中，混合約3分鐘。最終混合物在旋轉式壓片機上壓制，生產批量200,000片。實施例24-25按照表2處方及實施例23制備方法，將實施例23中的阿法替尼二馬來酸鹽現有技術晶型(制備例1)分別替換為阿法替尼的N1晶型1,5-萘二磺酸鹽(實施例12)和N2晶型1,5-萘二磺酸鹽水合物(實施例20)，分別得到實施例24-25的片劑。實施例26制備包含本發(fā)明阿法替尼二馬來酸鹽現有技術晶型(制備例1)的膠囊，表3列出了其單一劑量配方和批量配方。表3包含阿法替尼二馬來酸鹽現有技術晶型的膠囊配方膠囊的制備方法是：使乳糖一水合物、微晶纖維素和制備例1制得的阿法替尼二馬來酸鹽現有技術晶型通過710μm篩，然后裝入帶擋板插入的擴散混合器中，混合15分鐘。使硬脂酸鎂通過210μm篩，添加到擴散混合器中。然后使用Dosator型膠囊充填機將混合物裝入0#號膠囊中，500mg/膠囊，生產批量84000粒膠囊。實施例27-28按照表3配方及實施例26的制備方法，將實施例26中的阿法替尼二馬來酸鹽現有技術晶型(制備例1)分別替換為阿法替尼的N1晶型1,5-萘二磺酸鹽(實施例12)、N2晶型1,5萘二磺酸鹽水合物(實施例20)，分別得到實施例27-28的膠囊。對比例1將制備例1、實施例12和20的阿法替尼的酸加成鹽各取5mg，25℃下逐步向每份樣品中添加純水直至樣品全部溶清，根據樣品的實際重量和水的量計算得樣品的溶解度。結果見表4，平行試驗表明樣品在該檢測過程中未發(fā)生轉晶。表4阿法替尼酸加成鹽的溶解度測試結果阿法替尼的鹽溶解度(mg/ml)二馬來酸鹽晶型(現有技術)(制備例1)7.5N1晶型1,5-萘二磺酸鹽(實施例12)1.4N2晶型1,5-萘二磺酸鹽水合物(實施例20)1.4對比例2按照實施例23、實施例24-25中的片劑配方和制備方法，制備阿法替尼二馬來酸鹽現有技術晶型的片劑以及本發(fā)明的N1晶型阿法替尼1,5-萘二磺酸鹽、N2晶型1,5-萘二磺酸鹽水合物的片劑各100片，觀察壓片過程及片型。結果顯示：現有技術阿法替尼二馬來酸鹽晶型的片劑23％有粘沖現象，而其余片劑則沒有。說明：在片劑的可加工性方面，上述本發(fā)明阿法替尼酸加成鹽晶型的顆粒狀晶體均優(yōu)于現有技術阿法替尼二馬來酸鹽晶型的針狀晶體。對比例3取對比例2制備的阿法替尼二馬來酸鹽現有技術晶型的完好片劑以及N1晶型阿法替尼1,5-萘二磺酸鹽、N2晶型1,5-萘二磺酸鹽水合物的完好片劑各20片，進行硬度測試。結果顯示：N1晶型阿法替尼1,5-萘二磺酸鹽片劑的硬度平均值(9.01Kg)、N2晶型阿法替尼1,5-萘二磺酸鹽水合物片劑的硬度平均值(8.55Kg)均高于現有技術阿法替尼二馬來酸鹽晶型片劑的硬度平均值(7.10Kg)。說明：在片劑的可壓性方面，上述本發(fā)明阿法替尼酸加成鹽晶型的顆粒狀晶體均優(yōu)于現有技術阿法替尼二馬來酸鹽晶型的針狀晶體。以上所述，僅為本發(fā)明的具體實施方式，但本發(fā)明的保護范圍并不局限于此，任何熟悉本領域的技術人員在本發(fā)明所揭露的技術范圍內，可不經過創(chuàng)造性勞動想到的變化或替換，都應涵蓋在本發(fā)明的保護范圍之內。當前第1頁1 2 3