本發(fā)明提供了一種1-(喹啉-2-基)-9H-β-咔啉-3-甲酸酯類衍生物的合成方法，具體是涉及一鍋法合成1-(喹啉-2-基)-9H-β-咔啉-3-甲酸酯類衍生物的方法，屬于有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

β-咔啉是一個(gè)吡啶并吲哚的平面三環(huán)結(jié)構(gòu)，是一類具有重要生物學(xué)意義的平面三環(huán)生物堿家族。β-咔啉生物堿是一大類天然來源且具有廣譜生物化學(xué)和藥理學(xué)活性的生物堿，具有抗焦慮、抗抑郁、抗痙攣、抗驚厥、鎮(zhèn)靜、止痛等神經(jīng)藥理學(xué)活性；以及抗腫瘤、抗瘧疾、抗寄生蟲、抗艾滋病等其他藥理學(xué)活性。因此，β-咔啉生物堿的合成方法一直備受化學(xué)合成工作者的關(guān)注。

目前已經(jīng)有許多合成β-咔啉生物堿方法，例如用芳基亞胺與炔烴偶聯(lián)環(huán)化一步法合成β-咔啉的方法，用苯乙炔基與氰基甲酸醋在過渡金屬催化下發(fā)生[2+2+2]環(huán)加成生成β-咔啉的方法，以及利用Pd催化的Buchwald-Hartwig偶聯(lián)和分子內(nèi)的Heck反應(yīng)的兩步合成β-咔啉的方法等。以上反應(yīng)較為新穎，但是由于原料較難以制備、需使用貴重金屬催化劑和配體等原因，并未得到人們的廣泛運(yùn)用。迄今為止，無論天然產(chǎn)物的合成還是藥物化學(xué)領(lǐng)域的合成主要采用的合成方法還是首先通過Pictet-Spengler反應(yīng)生成1,2,3,4-四氫β-咔啉，然后采用氧化或脫氫的方法得到完全芳香性β-咔啉系列化合物。將1,2,3,4-四氫β-咔啉氧化生成芳香性的異β-咔啉方法文獻(xiàn)報(bào)道很多。主要方法有：硫粉氧化、DDQ氧化、KMnO₄氧化、MnO₂氧化、高價(jià)碘氧化、SeO₂氧化、Pd/C脫氫、微波催化固相反應(yīng)等。但這些氧化或者脫氫合成方法存在反應(yīng)條件苛刻、使用過量的氧化劑、后處理困難、不利于環(huán)境保護(hù)以及難以放大規(guī)模等不足。

因此，我們發(fā)明了一種“一鍋法”制備1-(喹啉-2-基)-9H-β-咔啉-3-甲酸酯類衍生物的方法，在醇作溶劑下，一鍋法回流可直接得到芳香性的β-咔啉。該一鍋法避免了多步反應(yīng)，不直接使用催化劑，也不需要加氧化劑或者脫氫劑芳構(gòu)化的過程，可直接析出固體產(chǎn)物，安全性高、操作簡單、條件溫和、成本低，在醫(yī)藥、化工有較好的應(yīng)用前景，易于工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是：提供一種一鍋法合成1-(喹啉-2-基)-9H-β-咔啉-3-甲酸酯類衍生物方法，避免了現(xiàn)有新穎方法的原料較難以制備、需使用貴重金屬催化劑和配體等，以及避免傳統(tǒng)方法中的多步反應(yīng)，且需要使用催化劑、氧化劑或脫氫劑。提高了反應(yīng)收率、降低了成本、安全性更高、操作簡單。

本發(fā)明的目的在于提供一鍋法合成1-(喹啉-2-基)-9H-β-咔啉-3-甲酸酯類衍生物，其具有如下式一結(jié)構(gòu)：

R₁為H、CH₃、OCH₃中的任意一種，R₂～R₈為H、CH₃、OCH₃、OH、F、Cl、Br中的任意一種，R₉為CH₃、C₂H₅、Bn中的任意一種。

本發(fā)明的另一目的在于提供一種一鍋法合成1-(喹啉-2-基)-9H-β-咔啉-3-甲酸酯類衍生物的制備方法，包括如下步驟：

在二口圓底燒瓶中，先加入色氨酸酯鹽衍生物和醇溶劑；加熱攪拌溶解；逐滴加入2-醛基喹啉衍生物的醇溶液，回流；減壓濃縮部分溶劑；冷卻靜置，大量固體析出；抽濾，濾餅用冰的醇溶劑洗滌；干燥，得淡黃或白色固體1-(喹啉-2-基)-9H-β-咔啉-3-甲酸酯類衍生物，具體反應(yīng)方程式如下：

其中，所述反應(yīng)醇溶劑可以為甲醇、乙醇、丙醇(包括正丙醇和異丙醇)、丁醇(包括正丁醇、異丁醇、仲丁醇、叔丁醇)中的任一種或者幾種的任意混合溶劑。所述的R₁為H、CH₃、OCH₃中的任意一種，R₂～R₈為H、CH₃、OCH₃、OH、F、Cl、Br中的任意一種，R₉為CH₃、C₂H₅、Bn中的任意一種。

本合成方法中，加入色氨酸酯鹽衍生物和醇溶劑，加熱攪拌溫度為40～100℃，攪拌時(shí)間為10～60min，攪拌至全部溶解或部分溶解。

本合成方法中，反應(yīng)溫度為回流溫度，最好控制在60～120℃，反應(yīng)時(shí)間為3～10h，可通過TLC檢測反應(yīng)進(jìn)程，體系由黃色-墨綠-黑色-紅褐色。

本合成方法中，色氨酸酯鹽衍生物、2-醛基喹啉衍生物的摩爾比為1：(0.5～2.0)，最優(yōu)選擇1：(1.1～1.5)。

本合成方法中，純化方法為：減壓濃縮蒸除部分溶劑，在-10～10℃下冷卻靜置1～4h，有大量固體析出，抽濾，濾餅用冰的醇溶劑洗滌2～6次，得(淡黃)白色固體，干燥。

本發(fā)明一種一鍋法合成1-(喹啉-2-基)-9H-β-咔啉-3-甲酸酯類衍生物的方法的優(yōu)點(diǎn)在于：“一鍋法”操作，將縮合、成環(huán)、芳構(gòu)化反應(yīng)合為一步反應(yīng)，減少了單元操作；醇作溶劑，反應(yīng)條件溫和；合成時(shí)間短，直接析出固體，易于純化；合成工藝操作簡單，易于放大，特別適合工業(yè)化生產(chǎn)；適用范圍廣泛，成本低。

附圖說明

圖1為實(shí)施例1所制備3-甲酸甲酯-1-(喹啉-2-基)-9H-β-咔啉的核磁氫譜圖。

圖2為實(shí)施例1所制備3-甲酸甲酯-1-(喹啉-2-基)-9H-β-咔啉的電噴霧質(zhì)譜圖。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1

向50mL二口瓶中，加入L-色氨酸甲酯鹽酸鹽(1.02g，4mmol)和20mL無水甲醇，升溫至50℃攪拌10min，逐滴加入15mL無水甲醇溶解的2-喹啉甲醛(0.94g，6mmol)溶液，升溫，體系由黃色-墨綠-黑色-紅褐色，65℃下反應(yīng)4h。減壓濃縮約至原體積的1/3，冷卻至4℃，靜置1h，有大量固體析出，抽濾，濾餅用冰的無水甲醇洗滌3次，真空干燥得白色粉末狀產(chǎn)物3-甲酸甲酯-1-(喹啉-2-基)-9H-β-咔啉0.40g，收率：28.22％。

m.p.220～221℃(文獻(xiàn)值：202～204℃)。ESI-MS(m/z):354.1767[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃),δ:11.92(s,1H),9.02(d,J＝8.7Hz,1H),8.95(s,1H),8.36(d,J＝8.7Hz,1H),8.29(d,J＝8.4Hz,1H),8.24(d,J＝7.9Hz,1H),7.91(d,J＝8.1Hz,1H),7.86～7.77(m,1H),7.73(d,J＝8.2Hz,1H),7.69～7.55(m,2H),7.39(t,J＝7.5Hz,1H),4.11(s,3H).

實(shí)施例2

向50mL二口瓶中，加入L-色氨酸甲酯鹽酸鹽(1.02g，4mmol)和20mL無水乙醇，升溫至50℃攪拌10min，逐滴加入15mL無水乙醇溶解的2-喹啉甲醛(0.94g，6mmol)溶液，升溫，體系由黃色-墨綠-黑色-紅褐色，78℃下反應(yīng)4h。減壓濃縮約至原體積的1/3，冷卻至4℃，靜置1h，有大量固體析出，抽濾，濾餅用冰的無水乙醇洗滌3次，真空干燥得白色粉末狀產(chǎn)物3-甲酸甲酯-1-(喹啉-2-基)-9H-β-咔啉0.46g，收率：32.45％。

實(shí)施例3

向50mL二口瓶中，加入L-色氨酸甲酯鹽酸鹽(1.02g，4mmol)和20mL無水異丙醇，升溫至50℃攪拌20min，逐滴加入15mL無水異丙醇溶解的2-喹啉甲醛(0.94g，6mmol)溶液，升溫，體系由黃色-墨綠-黑色-紅褐色，82℃下反應(yīng)4h。減壓濃縮約至原體積的1/3，冷卻至4℃，靜置1h，有大量固體析出，抽濾，濾餅用冰的無水乙醇洗滌3次，真空干燥得白色粉末狀產(chǎn)物3-甲酸甲酯-1-(喹啉-2-基)-9H-β-咔啉0.44g，收率：31.04％。

實(shí)施例4

向50mL二口瓶中，加入L-色氨酸甲酯鹽酸鹽(1.021g，4mmol)和20mL無水正丁醇，升溫至50℃攪拌30min，逐滴加入15mL無水正丁醇溶解的2-喹啉甲醛(0.94g，6mmol)溶液，升溫，體系由黃色-墨綠-黑色-紅褐色，116℃下反應(yīng)4h。減壓濃縮約至原體積的1/3，冷卻至4℃，靜置1h，有大量固體析出，抽濾，濾餅用冰的無水乙醇洗滌3次，真空干燥得白色粉末狀產(chǎn)物3-甲酸甲酯-1-(喹啉-2-基)-9H-β-咔啉0.45g，收率：31.75％。

實(shí)施例5

向250mL二口瓶中，加入L-色氨酸甲酯鹽酸鹽(5.08g，20mmol)和50mL無水乙醇，升溫至50℃攪拌30min，逐滴加入30mL無水乙醇溶解的2-喹啉甲醛(3.77g，24mmol)溶液，升溫，體系由黃色-墨綠-黑色-紅褐色，78℃下反應(yīng)4h。減壓濃縮約至原體積的1/3，冷卻至4℃，靜置1h，有大量固體析出，抽濾，濾餅用冰的無水乙醇洗滌3次，真空干燥得白色粉末狀產(chǎn)物3-甲酸甲酯-1-(喹啉-2-基)-9H-β-咔啉2.41g，收率：34.14％。

實(shí)施例6

向250mL二口瓶中，加入L-色氨酸甲酯鹽酸鹽(25.40g，100mmol)和100mL無水乙醇，升溫至50℃攪拌30min，逐滴加入50mL無水乙醇溶解的2-喹啉甲醛(18.84g，120mmol)溶液，升溫，體系由黃色-墨綠-黑色-紅褐色，78℃下反應(yīng)5h。減壓濃縮約至原體積的1/3，冷卻至4℃，靜置2h，有大量固體析出，抽濾，濾餅用冰的無水乙醇洗滌3次，真空干燥得白色粉末狀產(chǎn)物3-甲酸甲酯-1-(喹啉-2-基)-9H-β-咔啉2.52g，收率：35.69％。

實(shí)施例7

向250mL二口瓶中，加入5-甲氧基-色氨酸甲酯鹽酸鹽(5.68g，20mmol)和50mL無水乙醇，升溫至80℃攪拌30min，逐滴加入30mL無水乙醇溶解的2-喹啉甲醛(3.77g，24mmol)溶液，升溫，體系由黃色-墨綠-黑色-紅褐色，78℃下反應(yīng)5h。減壓濃縮約至原體積的1/3，冷卻至4℃，靜置2h，有大量固體析出，抽濾，濾餅用冰的無水乙醇洗滌3次，真空干燥得白色粉末狀產(chǎn)物3-甲酸甲酯-6-甲氧基-1-(喹啉-2-基)-9H-β-咔啉2.72g，收率：35.51％。

m.p.180～182℃。