本發(fā)明涉及一種卵巢癌藥物中間體的合成工藝，具體地，涉及Rucaparib中間體8-氟-1,3,4,5-四氫-氮雜卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮的合成工藝。
背景技術：
近年來，統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，卵巢癌發(fā)病率逐年增加，已經(jīng)成為威脅女性健康的一大殺手。令人遺憾的是，目前臨床上仍然缺乏有效藥物。Rucaparib(商品名為Rubraca)是一種聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑，由克洛維斯腫瘤公司研發(fā)。其化學名為：8-氟-2-{4-[(甲氨基)甲基]苯基}-1,3,4,5-四氫-6H-氮雜卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮磷酸鹽，分子式為C19H18FN3O·H3PO4，CAS：459868-92-9，其結構式如下。
Rucaparib是作為首個用于人類癌癥療法的PARP抑制劑，臨床前研究表明，表現(xiàn)出了良好的生物活性，并且該藥物與各種PI3K/mTOR信號通路抑制劑(如pictilisib、AZD-2014和和dactolisib)聯(lián)用時顯示出良好的療效，且與dactolisib和厄洛替尼聯(lián)用具有協(xié)同作用；Rucaparib與長效拓撲異構酶1抑制劑etirinotecan單抗聯(lián)用提供抗腫瘤協(xié)同作用而不增加毒性。鑒于Rucaparib的重要性，藥物化學家對其制備已經(jīng)有了較多的研究報道。
目前Rucaparib的制備方法主要通過中間體8-氟-1,3,4,5-四氫-氮雜卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮制備，而中間體8-氟-1,3,4,5-四氫-氮雜卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮制備中主要通過小分子合成吲哚然后再合環(huán)得中間體。這些方法存在反應步驟繁多，收率不高、成本較高等缺陷，并且還存在大量使用硝酸、硫酸等情況。吲哚或取代吲哚是一種成熟的工業(yè)化合物，如果考慮從吲哚基礎上進行反應，生產(chǎn)成本必然會降低以及反應步驟也會減少，更加利于工業(yè)化生產(chǎn)。然而目前并沒有類似或者適合于中間體8-氟-1,3,4,5-四氫-氮雜卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮制備的報道。
技術實現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有的Rucaparib中間體8-氟-1,3,4,5-四氫-氮雜卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮的合成工藝存在條件苛刻、反應步驟多、反應時間過長以及收率偏低的等缺陷，提供一種反應步驟少、、收率高更加適合工業(yè)化生產(chǎn)的Rucaparib中間體的制備方法。
為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供一種治療卵巢癌藥物Rucaparib中間體的合成工藝，其中，該合成工藝包括：將式II所示的化合物在酸性條件下反應得到式I所示的Rucaparib中間體；
在本發(fā)明中，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)通過特定結構的酮肟經(jīng)過Beckmann重排直接得到目標化合物，合成方法簡便，收率高，效果優(yōu)于現(xiàn)有的普通方法。優(yōu)選情況下，所述合成工藝的條件包括：反應溫度為40～50℃，該溫度下重排速度更快，并且原料不會發(fā)生構型變化，避免出現(xiàn)副產(chǎn)物。所述酸性條件是指在酸性物質存在下進行，所述酸性物質為硫酸、多聚磷酸、五氯化磷、三氯化磷、三氯氧磷和苯磺酰氯中的一種或多種，所述酸性物質優(yōu)選為三氯化磷或三氯氧磷；反應的溶劑為乙腈或四氫呋喃。
在本發(fā)明中，由于式II所示的化合物酮肟的構型直接影響產(chǎn)物，為了使得反應向生成式II所示的化合物的方向進行，優(yōu)選通過以下步驟制備：
1)7-氟-吲哚-5-甲酸甲酯在鈀催化劑和縛酸劑存在下與1,2-二溴乙烷在乙腈中回流反應得到3-(2-溴乙基)-7-氟-吲哚-5-甲酸甲酯；
2)將步驟1)得到的3-(2-溴乙基)-7-氟-吲哚-5-甲酸甲酯以及少量碘在絕對乙醚中鎂屑攪拌至生成3-(2-乙基溴化鎂)-7-氟-吲哚-5-甲酸甲酯，將所得反應液溫度調節(jié)至35～50℃攪拌反應3～5小時，反應結束，冰浴下傾入飽和氯化銨中，二氯甲烷萃取，洗滌、濃縮干燥得8-氟-環(huán)己基并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮；
3)將8-氟-環(huán)己基并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮、鹽酸羥胺以及醋酸銅加入到乙醇中，然后攪拌下滴入氨水調節(jié)pH至8～9，回流反應20～30分鐘，趁熱過濾，冷卻，析晶，抽濾得式II所示的化合物。
在本發(fā)明中，優(yōu)選地，在步驟1)中，7-氟-吲哚-5-甲酸甲酯與縛酸劑、1,2-二溴乙烷的摩爾用量比例可以為1：3～5：1～1.2；所述鈀催化劑為四三苯基膦鈀，鈀催化劑用量為7-氟-吲哚-5-甲酸甲酯重量的的5～10％；所述縛酸劑為碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫。
在本發(fā)明中，優(yōu)選情況下，在步驟2)中，所述3-(2-溴乙基)-7-氟-吲哚-5-甲酸甲酯與鎂屑的摩爾用量比為1：1～1.1；相對于每g 3-(2-溴乙基)-7-氟-吲哚-5-甲酸甲酯)，所述絕對乙醚的用量為10～30ml。步驟2)為格氏試劑的生成步驟，對于本發(fā)明十分關鍵，該步驟要求嚴格無水操作，所述絕對乙醚是指絕對無水乙醚，制備方法可以根據(jù)本領域常規(guī)的方法，例如將無水乙醚加鈉絲干燥，然后二苯甲酮做指示劑蒸至藍色，再蒸出使用。
在本發(fā)明中，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)大量溶劑的使用可以避免副產(chǎn)物的產(chǎn)生，特別是分子間反應的產(chǎn)物的生成，進一步優(yōu)選地，相對于每g 3-(2-溴乙基)-7-氟-吲哚-5-甲酸甲酯)，所述絕對乙醚的用量為18～25ml。
在本發(fā)明中，盡管酮肟的制備可以采用常規(guī)方法進行，但是由于肟構型對于反應結果的重要性，這樣過不利于后續(xù)的產(chǎn)品的純化，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)通過使用醋酸銅可以提高式II所示結構的酮肟化合物生成，優(yōu)選地，在步驟3)中，8-氟-環(huán)己基并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮與鹽酸羥胺、醋酸銅的摩爾比為1：1.2～1.5：0.1～0.3。
優(yōu)選地，步驟1)和步驟2)分別獨立地在保護氣體存在下進行，所述保護氣體為氮氣、氬氣或氦氣。
與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明具有以下優(yōu)點：
(1)本發(fā)明提供的Rucaparib中間體的合成工藝，反應步驟少，生產(chǎn)成本低，更適合工業(yè)化生產(chǎn)；
(2)本發(fā)明提供的Rucaparib中間體的合成工藝反應時間短，生產(chǎn)效率高；
(3)本發(fā)明提供的Rucaparib中間體的合成工藝，目標化合物收率高，純度高。
具體實施方式
以下通過具體實施例進一步描述本發(fā)明，本發(fā)明不僅僅限于以下實施例。在本發(fā)明的范圍內或者在不脫離本發(fā)明的內容、精神和范圍內，對本發(fā)明進行的變更、組合或替換，對于本領域的技術人員來說是顯而易見的，且包含在本發(fā)明的范圍之內。
實施例1
3-(2-溴乙基)-7-氟-吲哚-5-甲酸甲酯的合成
氮氣保護下，將7-氟-吲哚-5-甲酸甲酯19.3g(100mmol)、四三苯基膦鈀0.97g、碳酸鉀41.4g(300mmol)與1,2-二溴乙烷20.7g(110mmol)在150ml乙腈中回流反應2小時，監(jiān)測反應結束，反應液冷卻至室溫，過濾，濾液水洗，乙酸乙酯萃取三次，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，石油醚重結晶得到3-(2-溴乙基)-7-氟-吲哚-5-甲酸甲酯27.5g，收率91.7％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ:2.40(t,2H)3.51(t,2H)3.64(s,3H)7.11～7.18(m,2H)7.44(m,1H)11.22(s,1H)。
實施例2
3-(2-溴乙基)-7-氟-吲哚-5-甲酸甲酯的合成
氮氣保護下，將7-氟-吲哚-5-甲酸甲酯38.6g(200mmol)、四三苯基膦鈀3.8g(10％)、碳酸銫130.3g(400mmol)與1,2-二溴乙烷22.6g(120mmol)在200ml乙腈中回流反應2小時，監(jiān)測反應結束，反應液冷卻至室溫，過濾，濾液水洗，乙酸乙酯萃取三次，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，石油醚重結晶得到3-(2-溴乙基)-7-氟-吲哚-5-甲酸甲酯56.2g，收率93.6％。
對比例1
氮氣保護下，將7-氟-吲哚-5-甲酸甲酯19.3g(100mmol)、碳酸鉀41g與1,2-二溴乙烷20.7g(110mmol)在150ml乙腈中回流反應6小時，監(jiān)測反應結束，反應液冷卻至室溫，過濾，濾液水洗，乙酸乙酯萃取三次，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，石油醚重結晶得到3-(2-溴乙基)-7-氟-吲哚-5-甲酸甲酯19.2g，收率64.2％。
實施例3
式II所示的化合物的合成：
氮氣保護下，將步驟1)得到的3-(2-溴乙基)-7-氟-吲哚-5-甲酸甲酯6g(20mmol)、碘0.2g以及干燥鎂屑0.5g(21mmol)加入到120ml絕對乙醚中攪拌1.5小時至引發(fā)生成3-(2-乙基溴化鎂)-7-氟-吲哚-5-甲酸甲酯，然后將所得反應液溫度調節(jié)至45℃攪拌反應3小時，監(jiān)測至反應結束，冰浴冷卻傾入飽和氯化銨中，二氯甲烷萃取，洗滌、濃縮干燥得8-氟-環(huán)己基并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮3.44g。
將8-氟-環(huán)己基并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮3.78g(20mmol)、鹽酸羥胺21.7g(24mmol)以及醋酸銅0.73g(4mmol)加入到乙醇中，然后攪拌下滴入氨水調節(jié)pH至8～9，升溫回流反應20～30分鐘，趁熱過濾，冷卻，析晶，抽濾得式II所示的化合物3.8g，收率93.1％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ:2.83～2.90(m,4H)3.64(s,3H)7.15～7.22(m,2H)7.46(m,1H)11.18(s,1H)11.34(s,1H)。
實施例4
式II所示的化合物的合成：
氮氣保護下，將步驟1)得到的3-(2-溴乙基)-7-氟-吲哚-5-甲酸甲酯6g(20mmol)、碘0.1g以及干燥鎂屑0.5g(21mmol)加入到150ml絕對乙醚中攪拌1.5小時至引發(fā)生成3-(2-乙基溴化鎂)-7-氟-吲哚-5-甲酸甲酯，然后將所得反應液溫度調節(jié)至50℃攪拌反應3小時，監(jiān)測至反應結束，冰浴冷卻傾入飽和氯化銨中，二氯甲烷萃取，洗滌、濃縮干燥得8-氟-環(huán)己基并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮3.39g。
將8-氟-環(huán)己基并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮3.78g(20mmol)、鹽酸羥胺21.7g(26mmol)以及醋酸銅1.1g(6mmol)加入到乙醇中，然后攪拌下滴入氨水調節(jié)pH至8～9，升溫回流反應20～30分鐘，趁熱過濾，冷卻，析晶，抽濾得式II所示的化合物3.74g，收率91.7％。
實施例5
式II所示的化合物的合成：
氮氣保護下，將步驟1)得到的3-(2-溴乙基)-7-氟-吲哚-5-甲酸甲酯30g(100mmol)、碘0.6g以及干燥鎂屑2.5g加入到250ml絕對乙醚中攪拌1.5小時至引發(fā)生成3-(2-乙基溴化鎂)-7-氟-吲哚-5-甲酸甲酯，然后將所得反應液溫度調節(jié)至35℃攪拌反應4小時，監(jiān)測至反應結束，冰浴冷卻傾入飽和氯化銨中，二氯甲烷萃取，洗滌、濃縮干燥得8-氟-環(huán)己基并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮17.33g。
將8-氟-環(huán)己基并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮9.38g(50mmol)、鹽酸羥胺5.25g(75mmol)以及醋酸銅0.9g(5mmol)加入到乙醇中，然后攪拌下滴入氨水調節(jié)pH至8～9，升溫回流反應20～30分鐘，趁熱過濾，冷卻，析晶，抽濾得式II所示的化合物9.43g，收率92.4％。
實施例6
8-氟-環(huán)己基并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮的合成：
氮氣保護下，將步驟1)得到的3-(2-溴乙基)-7-氟-吲哚-5-甲酸甲酯6g(20mmol)、碘0.2g以及干燥鎂屑加入到60ml絕對乙醚中攪拌1.5小時至引發(fā)生成3-(2-乙基溴化鎂)-7-氟-吲哚-5-甲酸甲酯，然后將所得反應液溫度調節(jié)至35℃攪拌反應5小時，監(jiān)測至反應結束，冰浴冷卻傾入飽和氯化銨中，二氯甲烷萃取，洗滌、濃縮干燥得8-氟-環(huán)己基并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮2.46g。
實施例7
式II所示的化合物的合成：
將8-氟-環(huán)己基并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮9.38g(50mmol)、鹽酸羥胺4.17g(60mmol)以及醋酸銅0.36g(2mmol)加入到乙醇中，然后攪拌下滴入氨水調節(jié)pH至8～9，升溫回流反應20～30分鐘，趁熱過濾，冷卻，析晶，抽濾得式II所示的化合物7.8g，收率77.3％。
對比例2
式II所示的化合物的合成：
將8-氟-環(huán)己基并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮3.78g(20mmol)和鹽酸羥胺21.7g(24mmol)加入到乙醇中，然后攪拌下滴入氨水調節(jié)pH至8～9，升溫回流反應20～30分鐘，趁熱過濾，冷卻，析晶，抽濾得式II所示的化合物2.1g，收率50.8％。
實施例8
將式II所示的化合物10.2g(50mmol)、三氯化磷1.37g(10mmol)和80ml乙腈加入到反應燒瓶中，升溫至40℃，反應2小時，監(jiān)測反應完畢，減壓濃縮，乙醇重結晶，得到式I所示的Rucaparib中間體9.46g，收率92.7％，純度99.81％。HRMS(ESI+)：calcd.For C11H10FN2O+205.0699，found 205.0697。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ:2.78～2.82(m,2H),3.41～3.45(m,2H,),7.33～7.40(m,2H),7.55(m,1H),8.24(s,1H),11.25(s,1H)。
實施例9
將式II所示的化合物10.2g(50mmol)、三氯化磷0.69g(5mmol)和100ml乙腈加入到反應燒瓶中，升溫至50℃，反應2.5小時，監(jiān)測反應完畢，減壓濃縮，乙醇重結晶，得到式I所示的Rucaparib中間體9.38g，收率91.9％，純度99.66％。
實施例10
將式II所示的化合物10.2g(50mmol)、三氯化磷2.75g(20mmol)和80ml乙腈加入到反應燒瓶中，升溫至45℃，反應2小時，監(jiān)測反應完畢，減壓濃縮，乙醇重結晶，得到式I所示的Rucaparib中間體9.27g，收率90.8％，純度99.74％。
對比例3
將式II所示的化合物10.2g(50mmol)、三氯化磷1.37g(10mmol)和80ml乙腈加入到反應燒瓶中，回流反應8小時，監(jiān)測反應完畢，減壓濃縮，乙醇重結晶，得到式I所示的Rucaparib中間體5.93g，收率58.1％，純度99.42％。