本發(fā)明涉及苯乙醇類化合物拆分，尤其涉及一種光學(xué)純五氟苯乙醇的合成方法。

背景技術(shù)：

光學(xué)純苯乙醇類衍生物，尤其是氟代苯乙醇類衍生物，作為多功能的有機(jī)合成片段廣泛應(yīng)用于制藥領(lǐng)域，農(nóng)化物，以及液晶產(chǎn)品中。比如，helen.e.blackwell等人研究了從光學(xué)純五氟苯乙醇出發(fā)，合成特殊多肽類化合物以研究生物大分子之間的相互作用；pierrevogel等人從五氟苯乙醇出發(fā)，合成了多個類似于天然產(chǎn)物的多手性化合物。

基于五氟苯乙醇化合物的廣泛應(yīng)用領(lǐng)域，很多方法已被報道。這些已經(jīng)報道的方法答題可以分成兩類：不對稱合成和酶解拆分。

比如說，osamutakahashi等人報道了從手性環(huán)氧化合物出發(fā)合成光學(xué)純五氟苯乙醇的方法，但是路線相對較長，而且使用了三甲基鋁，使得該方法在生產(chǎn)上的實用性受到限制。

而相比之下，酶解反應(yīng)的條件則溫和的多。在酶的作用下，拆分兩種對映異構(gòu)體或者動態(tài)動力學(xué)拆分以獲得單一構(gòu)型的化合物是一個研究熱點。比如：tadashiema等人報道了用脂肪酶lipaseps以及蛋白酶subtilisin以非水相拆分五氟苯乙醇，但是往往一種酶只能制備一種構(gòu)型的化合物。而且非水相酶促反應(yīng)對酶的使用量要求較高，需要使用大量的酶。如果該酶不能回收利用的話，在工業(yè)生產(chǎn)上的使用局限性還是比較明顯的；又比如，jan-e.backvall等人報道了動態(tài)動力學(xué)拆分的方法，但是使用了ru配體。該配體不易得，而且該方法只制備了r-構(gòu)型的苯乙醇。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

為了獲得一種既有溫和的反應(yīng)條件，又不局限于不常見的昂貴的合成試劑，且可以獲得兩種構(gòu)型（r和s）的產(chǎn)品，本發(fā)明提供了一種合成光學(xué)純五氟苯乙醇的新方法，主要解決五氟苯乙醇不對稱合成法合成路線長，酶解拆分法存在工業(yè)使用局限性的技術(shù)問題。

本發(fā)明的技術(shù)方案是，一種光學(xué)純五氟苯乙醇的合成方法，包括以下步驟：第一步，從常見化工原料五氟苯乙酮出發(fā)，經(jīng)過經(jīng)典反應(yīng)鈉硼氫還原后得到化合物1，第二步，化合物1和鄰苯二甲酸酐反應(yīng)生成苯甲酸衍生物化合物2，第三步，化合物2再用手性苯乙胺化學(xué)拆分這個苯甲酸衍生物得到化合物3，第四步，化合物3用稀鹽酸酸除去苯乙胺得到化合物4，第五步，化合物4用堿將鄰苯二甲酸基團(tuán)拆解下來，經(jīng)萃取、干燥、過濾濃縮即可獲得光學(xué)純的五氟苯乙醇產(chǎn)品。

第一步在溶劑甲醇中冰浴下反應(yīng)；第二步需在二氯甲烷和三乙胺混合溶劑中反應(yīng)，并加入催化量的4-二甲氨基吡啶；第三步需在溶劑二氯甲烷中冰浴下反應(yīng)；第四步所述的稀鹽酸為1n鹽酸水溶液；第五步所述的堿為氫氧化鈉固體。

其合成反應(yīng)式如下：

。

本發(fā)明的有益效果：與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明反應(yīng)條件溫和，操作簡單，使得工業(yè)生產(chǎn)的操作成本下降；整個過程使用常見的基礎(chǔ)化工原料，不涉及到稀有化學(xué)試劑盒苛刻的化學(xué)條件，而且所有中間體的分離操作只需要基本的過濾和萃?。皇褂贸Ｒ姷墓鈱W(xué)純苯乙胺可以獲得兩種構(gòu)型的五氟苯乙醇產(chǎn)品。

附圖說明

圖1為本發(fā)明化合物2（消旋）色譜圖。

圖2為本發(fā)明化合物4色譜圖。

具體實施方式

實施例：

步驟1:

向三口燒瓶中加入五氟苯乙酮（4.2g，20mmol），甲醇（50ml）,冰浴下加入硼氫化鈉（0.38g,10mmol）。反應(yīng)30分鐘后，旋干，粗品用乙酸乙酯（100ml）和水（50ml）萃取。取乙酸乙酯相，濃縮后得到化合物1（3.9g，收率93%）；

hnmr(300m,cdcl3),5.27(t,j=6.6hz,1h),1.66(d,j=6.6hz,3h)。

步驟2:

向三口燒瓶中加入化合物1（4.2g,20mmol）,鄰苯二甲酸酐（3.1g,21mmol）,二氯甲烷（100ml）,三乙胺（2.3g,23mmol）和4-二甲氨基吡啶（0.2g,催化量）。反應(yīng)液室溫攪拌過夜。加入2mhcl(30ml)后萃取，取二氯甲烷相。水相再用二氯甲烷（20ml）萃取兩次。二氯甲烷相合并后，用無水氯化鎂干燥，過濾。濾液旋干得粗品化合物2（5.8g，收率81%）；其消旋體色譜見圖1；

hnmr(300m,cdcl3),7.94(m,1h),7.66(m,3h),6.42(t,j=6.9hz,1h),1.79(d,j=6.9hz,3h)。

步驟3:

向三口燒瓶中加入化合物2（2.5g,6.9mmol）,二氯甲烷（20ml）,和r-苯乙胺（0.42g,3.5mmol），有白色固體逐漸析出。該反應(yīng)液在室溫下攪拌30分鐘，再在冰浴下攪拌（30分鐘）。過濾得化合物3（0.85g）。經(jīng)手性hplc分析，光學(xué)純度在99%以上；

hnmr(300m,cdcl3),7.72(m,2h),7.59~7.40(m,3h),7.40~7.29(m,4h),6.25(m,1h),5.26(m,1h),1.66(m,6h)。

步驟4:

向三口燒瓶中加入化合物3（0.85g）,乙酸乙酯（20ml）和1nhcl水溶液（20ml）。攪拌10分鐘后分離有機(jī)相。有機(jī)相干燥，過濾濃縮后得到化合物4（0.6g，收率24%兩步），化合物4色譜見圖2。

步驟5：

向三口燒瓶中加入化合物4（0.8g,2.2mmol）,水（30ml）和氫氧化鈉固體（0.26g），反應(yīng)液室溫攪拌過夜。向反應(yīng)液加入二氯甲烷（40ml），萃取，取有機(jī)相。有機(jī)相干燥，過濾濃縮得目標(biāo)化合物5(0.32g，收率68%).經(jīng)手性hplc分析，光學(xué)純度在99%以上。旋光：-10.2(c=1,chcl3)。

技術(shù)特征：

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明涉及苯乙醇類化合物拆分，尤其涉及一種光學(xué)純五氟苯乙醇的合成方法。主要解決五氟苯乙醇不對稱合成法合成路線長，酶解拆分法存在工業(yè)使用局限性的技術(shù)問題。本發(fā)明的技術(shù)方案是，一種光學(xué)純五氟苯乙醇的合成方法，包括以下步驟：五氟苯乙酮經(jīng)鈉硼氫還原后，通過先和鄰苯二甲酸酐反應(yīng)生成苯甲酸衍生物，再用手性苯乙胺化學(xué)拆分這個苯甲酸衍生物，用稀鹽酸除去苯乙胺，最后用堿將鄰苯二甲酸基團(tuán)拆解下來，經(jīng)萃取、干燥、過濾濃縮即可獲得光學(xué)純的五氟苯乙醇產(chǎn)品。

技術(shù)研發(fā)人員：徐紅巖;陳兵
受保護(hù)的技術(shù)使用者：康化（上海）新藥研發(fā)有限公司
技術(shù)研發(fā)日：2017.03.09
技術(shù)公布日：2017.07.18