本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種高堆密度格列吡嗪的結(jié)晶制備方法。
背景技術(shù)：
格列吡嗪，cas：29094-61-9，為白色或類白色的結(jié)晶性粉末，在乙醇中極微溶解，在水中幾乎不溶，在稀堿液中易溶。其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下所示：
格列吡嗪為磺酰脲類抗糖尿病藥，最早由pharmacia公司（2002年被輝瑞收購(gòu)）開(kāi)發(fā)，1973年首次在意大利上市，1984年通過(guò)美國(guó)fda批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床。格列吡嗪對(duì)ii型糖尿病患者有治療作用，通過(guò)刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素，增強(qiáng)胰島素對(duì)靶組織的作用；也可以抑制胰島僅細(xì)胞分泌胰高血糖素、抑制肝糖元分解，促進(jìn)肌肉利用和消耗葡萄糖，可有效降低患者空腹及餐后血糖濃度。目前，格列吡嗪常見(jiàn)的藥用劑型為片劑、膠囊、控釋片等。
格列吡嗪雖然在國(guó)內(nèi)早有生產(chǎn)，但由于對(duì)其堆密度的關(guān)注較少，導(dǎo)致市售格列吡嗪原料藥的堆密度較?。?.08g/ml～0.12g/ml）。這不僅會(huì)使格列吡嗪原料藥顆粒間產(chǎn)生較強(qiáng)的靜電吸附作用導(dǎo)致其流動(dòng)性變差，而且會(huì)造成格列吡嗪在制劑過(guò)程中因裝量差異引起的質(zhì)量不一致的問(wèn)題。已公開(kāi)報(bào)道中有關(guān)格列吡嗪的制備方法中主要關(guān)注其純度、晶型等指標(biāo)，雖然在上述方面取得了一定成效，但仍未解決格列吡嗪原料藥堆密度過(guò)小的問(wèn)題。高堆密度的格列吡嗪不僅可以保證不同劑型制備過(guò)程中的裝量均一，而且其包裝體積較小便于儲(chǔ)存運(yùn)輸。因此，尋找一種高堆密度且具有良好流動(dòng)性能的格列吡嗪晶體制備方法顯得尤為重要。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的是提供一種高堆密度格列吡嗪的結(jié)晶制備方法。
本發(fā)明的技術(shù)方案是一種高堆密度格列吡嗪的結(jié)晶制備方法，其特征在于：
將格列吡嗪加入醇類溶劑中，所用格列吡嗪與醇類溶劑的固液比為0.05g/g～0.3g/g，在60～80℃下攪拌溶解，連續(xù)攪拌30～120分鐘后，降溫至10～20℃，降溫速率為1～5℃/min，之后恒溫?cái)嚢?～3h；然后加入酯類溶劑，繼續(xù)恒溫?cái)嚢?～3h；然后進(jìn)行過(guò)濾，用洗滌溶劑洗滌濾餅，并進(jìn)行干燥，便可得到高堆密度的格列吡嗪，所述的高堆密度是指堆密度不小于0.20g/ml。
根據(jù)本發(fā)明，所述的醇類溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇中的一種。
根據(jù)本發(fā)明，所述的酯類溶劑選自乙酸乙酯、乙酸丁酯中的一種，酯類溶劑的加入量為反應(yīng)所用醇類溶劑重量的2～5倍，酯類溶劑的流加速率優(yōu)選2～6g/min。
根據(jù)本發(fā)明，所述的洗滌溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇中的一種，選擇洗滌溶劑時(shí)，與反應(yīng)所用醇類溶劑保持一致。
根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的，經(jīng)過(guò)濾洗滌后的產(chǎn)品在40～50℃，常壓下進(jìn)行干燥。
本發(fā)明的有益效果是利用本發(fā)明的制備方法獲得的格列吡嗪堆密度不小于0.20g/ml，產(chǎn)品流動(dòng)性好，純度達(dá)99.65%以上，結(jié)晶過(guò)程的單程摩爾收率在85%以上，避免了后期制劑過(guò)程中裝量不均的問(wèn)題。該方法簡(jiǎn)單易操作，過(guò)程收率高，生產(chǎn)成本低，工業(yè)放大轉(zhuǎn)化簡(jiǎn)單，適于大規(guī)模產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用。
具體實(shí)施方式：
為更好的理解本發(fā)明內(nèi)容，下面結(jié)合具體實(shí)施例作進(jìn)一步說(shuō)明，但本發(fā)明不僅局限于此。
實(shí)施例1
將5g格列吡嗪加入盛有100g正丁醇溶劑的容器中，在80℃下攪拌溶解，連續(xù)攪拌30分鐘后，降溫至10℃，降溫速率為1℃/min，之后恒溫?cái)嚢?h；向容器中加入200g的乙酸乙酯，流加速率為4g/min，加畢，恒溫?cái)嚢?h；然后進(jìn)行過(guò)濾，用正丁醇洗滌濾餅，在50℃下常壓干燥14h。最終產(chǎn)品摩爾收率為91.2%，hplc純度為99.65%，堆密度為0.23g/ml。
實(shí)施例2
將16g格列吡嗪加入盛有100g甲醇溶劑的容器中，在60℃下攪拌溶解，連續(xù)攪拌60分鐘后，降溫至10℃，降溫速率為2℃/min，之后恒溫?cái)嚢?h；向容器中加入300g的乙酸丁酯，流加速率為6g/min，加畢，恒溫?cái)嚢?h；然后進(jìn)行過(guò)濾，用甲醇洗滌濾餅，在40℃下常壓干燥7h。最終產(chǎn)品摩爾收率為93.7%，hplc純度為99.72%，堆密度為0.20g/ml。
實(shí)施例3
將30g格列吡嗪加入盛有100g乙醇溶劑的容器中，在70℃下攪拌溶解，連續(xù)攪拌120分鐘后，降溫至15℃，降溫速率為5℃/min，之后恒溫?cái)嚢?h；向容器中加入500g的乙酸乙酯，流加速率為2g/min，加畢，恒溫?cái)嚢?h；然后進(jìn)行過(guò)濾，用乙醇洗滌濾餅，在45℃下常壓干燥10h。最終產(chǎn)品摩爾收率為94.9%，hplc純度為99.85%，堆密度為0.24g/ml。
實(shí)施例4
將25g格列吡嗪加入盛有100g異丙醇溶劑的容器中，在75℃下攪拌溶解，連續(xù)攪拌90分鐘后，降溫至20℃，降溫速率為5℃/min，之后恒溫?cái)嚢?h；向容器中加入300g的乙酸丁酯，流加速率為3g/min，加畢，恒溫?cái)嚢?h；然后進(jìn)行過(guò)濾，用異丙醇洗滌濾餅，在50℃下常壓干燥12h。最終產(chǎn)品摩爾收率為93.3%，hplc純度為99.78%，堆密度為0.23g/ml。
實(shí)施例5
將15g格列吡嗪加入盛有100g異丙醇溶劑的容器中，在70℃下攪拌溶解，連續(xù)攪拌60分鐘后，降溫至15℃，降溫速率為5℃/min，之后恒溫?cái)嚢?h；向容器中加入200g的乙酸丁酯，流加速率為5g/min，加畢，恒溫?cái)嚢?h；然后進(jìn)行過(guò)濾，用異丙醇洗滌濾餅，在50℃下常壓干燥12h。最終產(chǎn)品摩爾收率為94.2%，hplc純度為99.65%，堆密度為0.22g/ml。
實(shí)施例6
將10g格列吡嗪加入盛有100g甲醇溶劑的容器中，在55℃下攪拌溶解，連續(xù)攪拌40分鐘后，降溫至10℃，降溫速率為3℃/min，之后恒溫?cái)嚢?h；向容器中加入250g的乙酸乙酯，流加速率為4g/min，加畢，恒溫?cái)嚢?h；然后進(jìn)行過(guò)濾，用乙醇洗滌濾餅，在40℃下常壓干燥10h。最終產(chǎn)品摩爾收率為91.5%，hplc純度為99.88%，堆密度為0.25g/ml。