本發(fā)明涉及化學(xué)合成領(lǐng)域，具體涉及制備吡嗪酰胺的方法。

背景技術(shù)：

吡嗪酰胺是一種重要的抗結(jié)核藥物，它主要用于慢性肺結(jié)核、發(fā)熱、咳嗽、多痰等，最小抑制濃度(mic)為20mg/l。它對(duì)細(xì)胞內(nèi)的結(jié)核桿菌有抑制作用，可進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)及透過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦組織殺滅結(jié)核桿菌；對(duì)巨噬細(xì)胞內(nèi)緩慢代謝的半休眠菌有獨(dú)特的滅菌作用，故而是結(jié)核病短程化療的主要藥物之一。

目前國(guó)內(nèi)的吡嗪酰胺的合成路線主要采用2-氰基吡嗪為原料水解制備，主要采用酸堿催化或者生物催化的方法合成，由于生物催化成本較高，國(guó)內(nèi)仍大部分使用酸堿催化的方法制備吡嗪酰胺。

2-氰基吡嗪在水解時(shí)主要副產(chǎn)物為吡嗪酸，現(xiàn)有報(bào)道的文獻(xiàn)資料中基本都是通過(guò)加熱酸堿催化的方法實(shí)現(xiàn)吡嗪酰胺的制備，但是現(xiàn)有報(bào)道的合成技術(shù)中很難控制反應(yīng)中主要雜質(zhì)吡嗪酸的產(chǎn)生，從而影響到產(chǎn)品的質(zhì)量和產(chǎn)品收率，制備過(guò)程仍需采用再精制過(guò)程才能達(dá)到符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品，這樣就會(huì)造成生產(chǎn)成本過(guò)高。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

為解決上述現(xiàn)有技術(shù)中存在的問(wèn)題，本發(fā)明提供一種新的合成吡嗪酰胺的方法。

本發(fā)明采用的技術(shù)方案為，一種制備吡嗪酰胺的方法，包括如下步驟：

控制反應(yīng)體系溫度在3～8℃，向質(zhì)量比1:10～1:20的2-甲基吡嗪的水溶液中通入氨氣，維持ph為12-12.5；反應(yīng)1～4小時(shí)后甩濾、干燥得到吡嗪酰胺。

進(jìn)一步的，反應(yīng)體系溫度優(yōu)選為3～5℃。

進(jìn)一步的，2-甲基吡嗪的水溶液質(zhì)量配比優(yōu)選為1:15。

進(jìn)一步的，反應(yīng)體系ph優(yōu)選為12.2～12.5…。

進(jìn)一步的，反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為2～3小時(shí)。

本發(fā)明所述的反應(yīng)方程式如下：

實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，用堿催化水解反應(yīng)時(shí)，反應(yīng)副產(chǎn)物相對(duì)比酸催化的少。反應(yīng)溫度高低也會(huì)對(duì)反應(yīng)中副產(chǎn)物的含量起到一定的影響，反應(yīng)溫度越高，反應(yīng)越快，反應(yīng)中的副產(chǎn)物就越多；溫度越低，但是反應(yīng)越慢，副產(chǎn)物越少。而反應(yīng)過(guò)程ph的監(jiān)控顯示，ph越高，副產(chǎn)物越多，反應(yīng)時(shí)間越短；反之ph越低，反應(yīng)時(shí)間越長(zhǎng)，副產(chǎn)物越少。反應(yīng)時(shí)間太長(zhǎng)就影響了生產(chǎn)效率，同時(shí)也增加了生產(chǎn)運(yùn)營(yíng)成本，副產(chǎn)物越多，收率越低，同時(shí)也增加了后處理的難度，增加精制次數(shù)，導(dǎo)致成本偏高。

本發(fā)明通過(guò)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的積累得到了最優(yōu)化的工業(yè)化生產(chǎn)工藝，通過(guò)控制反應(yīng)過(guò)程中的關(guān)鍵工藝參數(shù)，可以將反應(yīng)中產(chǎn)生的副產(chǎn)物控制在0.2％以下，反應(yīng)結(jié)束后直接過(guò)濾即可得到符合藥典標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。

本發(fā)明提供的生產(chǎn)吡嗪酰胺的方法，操作簡(jiǎn)便、收率高、質(zhì)量高、成本低。

附圖說(shuō)明

圖1為本發(fā)明所制備的吡嗪酰胺1h譜圖。

圖2為本發(fā)明所制備的吡嗪酰胺13c譜圖。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1：

在500l反應(yīng)釜中加入300l純化水和20kg2-甲基吡嗪，控制反應(yīng)體系溫度在3-5℃，不斷通入氨氣，直到反應(yīng)體系ph至12～12.5，反應(yīng)體系ph會(huì)隨著反應(yīng)進(jìn)行而降低，通過(guò)間斷性補(bǔ)充氨氣，控制體系ph穩(wěn)定在12-12.5之間，反應(yīng)約2小時(shí)后原料消失，吡嗪酸含量為0.15％，直接甩濾，干燥得吡嗪酰胺25.5kg，收率：98.4％，純度>99.9％。

實(shí)施例2：

在1000l反應(yīng)釜中加入800l純化水和80kg2-甲基吡嗪，控制反應(yīng)體系溫度在5-8℃，不斷通入氨氣，直到反應(yīng)體系ph至12-12.3，反應(yīng)體系ph會(huì)隨著反應(yīng)進(jìn)行而降低，通過(guò)間斷性補(bǔ)充氨氣，控制體系ph穩(wěn)定在12-12.3之間，反應(yīng)約1小時(shí)后原料消失，吡嗪酸含量為0.12％，直接甩濾，干燥得吡嗪酰胺102kg，收率：97.5％，純度>99.9％。

實(shí)施例3：

在1000l反應(yīng)釜中加入600l純化水和30kg2-甲基吡嗪，控制反應(yīng)體系溫度在3-6℃，不斷通入氨氣，直到反應(yīng)體系ph至12.2-12.5，反應(yīng)體系ph會(huì)隨著反應(yīng)進(jìn)行而降低，通過(guò)間斷性補(bǔ)充氨氣，控制體系ph穩(wěn)定在12.2-12.5之間，反應(yīng)約3小時(shí)后原料消失，吡嗪酸含量為0.1％，直接甩濾，干燥得吡嗪酰胺38.8kg，收率：98.9％，純度>99.9％。

實(shí)施例4：

在500l反應(yīng)釜中加入300l純化水和25kg2-甲基吡嗪，控制反應(yīng)體系溫度在3-8℃，不斷通入氨氣，直到反應(yīng)體系ph至12-12.3，反應(yīng)體系ph會(huì)隨著反應(yīng)進(jìn)行而降低，通過(guò)間斷性補(bǔ)充氨氣，控制體系ph穩(wěn)定在12-12.3之間，反應(yīng)約4小時(shí)后原料消失，吡嗪酸含量為0.16％，直接甩濾，干燥得吡嗪酰胺32kg，收率：97.8％，純度>99.9％。

技術(shù)特征：

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開(kāi)一種制備吡嗪酰胺的方法，其特征在于，包括如下步驟：控制反應(yīng)體系溫度在3～6℃，向質(zhì)量比1:10～1:20的2?甲基吡嗪的水溶液中通入氨氣，維持pH為12～12.5；反應(yīng)1～4小時(shí)后甩濾、干燥得到吡嗪酰胺。本發(fā)明提供的制備吡嗪酰胺的方法，操作簡(jiǎn)便、收率高、質(zhì)量高、成本低。

技術(shù)研發(fā)人員：樊超;翟金星;陸志丹
受保護(hù)的技術(shù)使用者：蘇州弘森藥業(yè)股份有限公司
技術(shù)研發(fā)日：2017.04.21
技術(shù)公布日：2017.08.04